DE2711095C2

DE2711095C2 - Bis-trimethylsilylcefamandol, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von Cefamandol

Info

Publication number: DE2711095C2
Application number: DE2711095A
Authority: DE
Inventors: William Joe Indianapolis Ind. Wheeler
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-03-17
Filing date: 1977-03-14
Publication date: 1982-03-11
Also published as: CH630640A5; DE2711095A1; CH627472A5; JPS52113993A; IL51509A0; IE44605B1; JPS5934199B2; IL51509A; BE852487A; FR2344563B1; ES456823A1; GB1544178A; US4035361A; NL7702634A; FR2344563A1; ES456689A1; CA1077926A; IE44605L

Description

Bei Cefamandol handelt es sich um ein Cephalosporinantibiotikum, mit dem sich infektiöse Erkrankungen bekämpfen lassen, wie Enterobakterinfektionen (US-PS 39 03 278). Cefamandol ist 7-(D-MandeIamido)-3-(lmethyl-l^/t-tetrazol-S-ylJthiomethyl-l-cephem^-carbonsäure und wird erstmals in US-PS 36 41 021, Beispiel 5, beschrieben.

Das Verfahren zur Herstellung von Cefamandol durch Acylieren von 7-Amino-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-S-ylJthiomethyl-S-cephem^carbonsäureiCefamandolkern) mit D-O-Carboxymandelsäureanhydrid wird in US-PS 3840 531 beschrieben. Die Silylierung eines Cephalosporinkerns geht aus der US-PS 36 71449 hervor. Aus US-PS 36 94437 ist die Acylierung eines silylierten Cephalosporinkerns bekannt In DE-OS 25 22 997 (Derwent 81950W/50) werden 7-(D-alpha-Hy-

droxyphenylacetamidoJ-S-ie-hydroxypyridazin-S-yl- oder -tetrazoloM^-bZ-pyridazin-e-yOthiomethyl-S-cephem-4-carbonsäuren beschrieben, die an alpha-Hydroxyl- und Carbon5äurefunktionen geschützt sind

Cefamandol läßt sich in Rohform nun jedoch nur äußerst schwierig durch Umkristallisieren reinigen, so daß die Herstellung eines für Pharmazeutika ausreichend reinen Produkts große Schwierigkeiten bereitet Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines neuen und einfachen Mittels und Weges zur Herstellung von reinem Cefamandol, und diese Aufgabe wird nun in der aus den Ansprüchen hervorgehenden Weise gelöst.

Ein Arbeiten mit als Schutzgruppen leicht entfernbaren Silylgruppen ist bereits bekannt. Silylierte Cephalosporine sind jedoch im allgemeinen so instabil, daß nur verhältnismäßig wenige derartige Verbindungen als solche charakterisiert worden sind

Erfindungsgemäß wird nun ein stabiles kristallines Cefamandolsilylderivat, nämlich BL· irimethylsilylcefamandol, geschaffen, das sich ohne weiteres in Cefamandolsäure hervorragender Reinheit überführen läßt

Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Reagenzien sind entweder im Handel erhältlich oder in der Literatur beschrieben. Sowohl N-Trimethylsolylacetamid als auch N,O-Bis(trimethylsiIyl)acetamid sind im Handel erhältlich. Die Herstellung der als Acylierungsmittel benötigten D-Anhydro-O-carboxymandelsäure

C₆H₅-

ι I

O O

wird in US-PS 38 40 531, Beispiel V beschrieben.

Das vorwiegende Hydrolyseprodukt von Bis-trimethylsilylcefamandot ist ein metastabiles Pentahydrat, das sich leicht in das stabilere Trihydrat überführen läßt.

Das Cefamandolhydrat kann mühelos in Natriumcefamandol hoher Reinheit überführt werden, indem man es mit Natrium-2-äthylhexanoat oder Natriumacetat umsetzt

Das erfindungsgemäße Bis-trimethylsolylcefamandol läßt sich aus dem Cefamandolkern der Formel IH herstellen, indem man den Kern zuerst silyliert und anschließend mit D-Anhydro-O-carboxymandelsäure acyliert, wozu man in praktisch wasserfreiem Äthylacetat arbeitet. Die silylierten Acetamidverbindungen werden als Siiyliermitte! bevorzugt. Besonders bevorzugt sind N-Trimethylsilylacetamid (MSA) und N,O-Bis-(trirwethylsilyl)acetamid (BSA). Unter praktisch wasserfrei wird verstanden, daß lediglich Spurenmengen Wasser zulässig sind, die die Primärreaktion nicht wesentlich beeinflussen. Für eine vollständige Silylierung des Kerns unter Bildung der Verbindung der Formel IV sind zwei Trimethylsilyläquivalente erforderlich. Die Silylierung des Kerns wird vorzugsweise unter Verwendung von zwei Moläquivalenten MSA oder

ίο einem Äquivalent BSA oder einem geringen Oberschuß hiervon durchgeführt Bei Verwendung von technischem MSA verwendet man zur Silylierung vorzugsweise vier Moläquivalente.

Die Silylierungsreaktion ist exotherm, so daß die

Temperatur des Reaktionsgemisches, wenn man die Silylierung bei Umgebungstemperatur vornimmt, auf etwa 40⁰C ansteigt Die Umsetzung kann jedoch allgemein bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 8O⁰C durchgeführt werden, wobei vorzugsweise bei Umge bungstemperatur gearbeitet wird Die Silylierung läuft bei Umgebungstemperatur rasch ab, und das silyiierte Cefamandol geht in Lösung. Nach Auflösen der Prirnärreaktanten acyliert man den silylierten Kern vorzugsweise mit einem Moläquivalent oder einem

geringen Oberschuß D-Anhydro-O-carboxymandelsäure. Die Acylierung kann durchgeführt werden, indem man den silylierten Kern zum Acyliermittel gibt oder den silylierten Kern mit dem Acyliermittel versetzt Mit Fortgang der Acylierung fällt die Verbindung der Formel I aus der Lösung aus und kann durch Filtrieren gewonnen werden.

Ein überraschendes Ergebnis des vorliegenden Verfahrens ist die Tatsache, daß das silylierte Produkt als kristallines Material anfällt, das gegenüber Feuchtig-

keit stabil ist und sich bis zu einer späteren Umwandlung im Cefamandolhydrat lagern läßt

Das nach einem der oben beschriebenen Verfahren erhaltene Bis-trimethylsilylcefamandol der Formel I läßt sich durch Hydrolyse in Cefamandol überführen.

Wahlweise kann man die Verbindung der Formel I auch zuerst durch Solvolyse in ein Isopropylsolvat überführen und dieses dann unter sehr milden Bedingungen zu Cefamandol hydrolysieren. In beiden Fällen erhält man als Primärprodukt der Hydrolyse Cefamandoipentahy drat Cefamandolpentahydrat ist jedoch ein metastabi les Material, aus dem sich durch Erhitzen oder längeres Trocknen ohne weiteres das stabilere Trihydrat herstellen läßt Zweckmäßigerweise überführt man daher das erhaltene,- Hydrolyseprodukt gleich durch

Trocknen in das Cefamandoltrihydrat

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in wäßrigen Lösungsmittelgemischen durchgeführt, da Bis-trimethylsilylcefamandol in Wasser praktisch unlöslich ist. Die Silylverbindung läßt sich mit Gemischen aus Wasser und

Äthanol oder Isopropanol umsetzen. Am besten führt man die Hydrolyse durch, indem man die Silylverbindung in diesen Lösungsmittelgemischen auf Siedetemperatur erhitzt Sobald die Silylverbindung durch Erhitzen in Lösung gegangen ist, läuft die Hydrolyse rasch ab und ist innerhalb kurzer Zeit, gewöhnlich innerhalb von Minuten, beendet. Die dabei erhaltene Pentahydratverbindung läßt sich durch Verdampfen der Lösungsmittel unter Vakuum oder Kristallisieren aus der Lösung durch Abkühlen gewinnen. Durch anschlie ßendes Trocknen wird das Pentahydrat in das stabilere Cefamandoltrihydrat überführt.

Bis-trimethylsilylcefamandol läßt sich ferner auch mit Gemischen aus Isoproanol und einem primären Alkohol

aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol umsetzen, wodurch man ein isopropylsolvat erhält Durch nachfolgende Umsetzung des dabei entstandenen Cefamandolisopropylsolvats mit Wasser läßt sich dieses ohne weiteres in Cefamandol überführen. Auch hier kann man das Hydrolyseprodukt wiederum als Cefamandolpentahydrat gewinnen und dieses Material dann bei Trocknen in das Trihydrat überführen.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert

Beispiel 1

Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamarido! über den Cefamandolkern

g g (24,4 mMol) 7-Amino-3-(l-methyI-l,23,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel III, 12,8 g (97,6 mMol) N-Trimethylsilylacetamid und 100 inl Äthylacetat werden bis zum Auflösen der Reaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur miteinander verrührt Das auf diese WEise erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man dann unter weiterem Rühren mit D-Anhydro-O-carboxymandelsäure, 4,77 c (26,8 mMol), in Form einer Lösung in Äthylacetat Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und dann mit Bis-trimethylsilylcefamandol angeimpft Das hierdurch aus der Lösung ausfallende Produkt wird abfiltriert Das Rohprodukt wird zur Entfernung von Acetamid mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Durch nachfolgende Umkristallisation dieses Material aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und n-Hexan erhält man Bis-trimethylsilylcefamandol in 30-prozentiger Ausbeute. NMR-Spektrum (CDCl₃): Delta 0,12 und 037 (18, s, TMS), 3,80 (2, s, C-2 Methylen), 3,91 (3, s, NCH₃), 4,48 (2, d, C-3 Methylen), 5,05 (1, d, J=5 Hz, C-6), 516(1, s,alphaH),5,81 (1,q, J=5 & 10 Hz,C-7), 7-NH).

Beispiel 2

Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol über den silylierten Cefamandolkern

8 g (24,4 mMol) Cefamandolkern der Formel III setzt man bei einer Temperatur von 60°C solange mit 12,8 g (97,6 mMol) N-Trimethylsilylacetamid in 45 ml Äthylacetat um, bis alles in Lösung gegangen ist Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Die auf diese Weise erhaltet» ΐ Lösung des silylierten Kern gibt man dann bei Umgebungstemperatur zu 2,82 g (15,8 mMol) D-Anhydro-O-carboxymandelsäure in 35 ml Äthylacetat und rührt das Ganze 2 Stunden. Das dabei erhaltene unlösliche Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet Zur Entfernung von Acetamid wäscht man das Silylprodukt hierauf in 300 ml Wasser. Durch nachfolgendes Trocknen des Materials gelangt man zu 7,4 g Bis-trimethyisilylcefamandol, dessen NMR-Spektrum dem Produkt von Beispiel 1 entspricht

Beispiel 3 A. Cefamandolisopropylsolvat

23,2 g Bis-trimethylsilylcefamandol löst man unter Sieden in 75 ml Äthanol. Die erhaltene homogene Lösung wird mit 500 ml Isopropanol verdünnt, worauf man sie abkühlen läßt und unter Vakuum eindampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 250 ml Isopropanol gelöst, worauf man die Lösung filtriert, abkühlt und dann erneut filtriert, wodurch man zu 14,85 g Cefamandolisopropylsolvat gelangt-

NM R-Spektrum (Aceton/d₆): Delta 1,22 (6, d, J = 6 Hz, (CH₃J₂ des Solvats), 3,85 (2, s, C-2 Methylen), 4,07 (4, s und m, N-CH₃ und CH des Solvats), 4,51 (2, s, C-3 Methylen), 5,27 (I, d, J = 5 Hz, C-6), 5,37 (1, s, alphaH), 5,95 (I, q, J = 5 &. 10 Hz₁ C-7), 737 (2, s, OH des Solvats und alphaOH), 75 (5, m, aromatisch) und 8.23 ppm (I, d, J = 10 Hz, 7-NH).

B. Umwandlung von Cefamandolisopropylsolvat
in Cefamandoltrihydrat

3,85 g des nach Beispiel 3A erhaltenen Cefamandolisopropylsolvats rührt man 1 Stunde in einem Gemisch aus Wasser (300 ml) und Eis. Das unlösliche Produkt wird hierauf abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wodurch man 3,1 g Material erhält Eine Pulverprobe dieses Produkts unterzieht man einer Röntgenanalyse. Das dabei erhaltene Röntgenbeugungsspektrum entspricht einer authentischen Probe von Cefamandoltrihydrat Das NMR-Spektrum ähnelt demjenigen des Pentahydrats von Beispiel 5.

B e i s ρ i e I 4

Cefamandolpentahydrat

1 g Bis-trimethylsilylcefamandol löst man unter Sieden und 10 Minuten langem Erhitzen in wäßrigem

jo Äthanol (2 ml Wasser, 25 ml Äthanol). Die Lösung wird mit 50 ml Wasser verdünnt und dann abgekühlt Auf diese Weise erhält man 03 g kristallines Cefamandolpentahydrat. NMR-Spektrum (Aceton/de): Delta 3,76 (2, s, C-2 Methylen), 4,0 (3, s, N-CH₃X435(13,s,5 H2O+C-3

J₅ Methyler.+ alphaOH) 5,11 (1, d, J= Hz, C-6), 5,22 (I, s, alphaH), 5,80 (1, q, J =5 & 10 Hz, C-7), 7,42 (5, m, aromatisch) und 8,17 ppm (1, d, J = 10 Hz, 7-NH).

w B e i s ρ i e 1 5

Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol
Ober Cefamandol

4 g (8,6 mMol) Cefamandol, 5,4 g (34,4 mMol) N-Trimethyisilylacetamid und 50 ml Äthylacetat rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet Dieses Rohrprodukt wird hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus so Chloroform und η-Hexan umkristallisiert, wodurch man 33 g (63^%) Bis-trimethylsilylcefamandol der Formel I erhält, dessen NMR-Spektrum identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 6

Herstellunc von Bis-trimethylsilylcefamandol
über BSA

454 g (0,98 Mol) Cefamandol gibt man zu einer Lösung von 219,79 g (1,08 Mol) N,O-Bis(trimethylsilyi)-acetamid in 2300 ml Äthylacetat Innerhalb weniger Minuten beginnt das Silylderivat aus der Lösung auszukristallisieren. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden gerührt. Durch anschließendes Abfiltrieren des unlöslichen Produkts erhält man 412,2 g (69,4%) Bis-trimethylsily'cefamandol, das identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 7

Herstellung von ßis-tnmcthylsilylcefamandol
über N-Tnmc'hylsilylimida/.ol

1OmMoI (4,62 g) Cefamandol gibt man zu finer Lösung von Athylacetat (25 ml) und 4 ml (3,UmWoI) N-Trimethylsilylimidazol. Nach Auflösen der Reaktionsteilnehmer beginnt das Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wird I .Stunde gerührt. Sodann wird das unlösliche Produkt abfiltriert und mit Äthyheetat sowie Äther gewaschen. Durch anschließendes Trocknen des dabei erhaltenen Produkts unter Vakuum gelangt man zu b.Ofe g (45%) Bis-tninethvlsilvlcefamandol, das mit dem Produkt von Beispiel I identisch ist.

Beispiel 8

Herstellung von Bis-triniethylsilyleefamaridol
über N₁O- Bis-(trimethylsilyl)trifluoracetamid

2,5 g (5,4 mMol) Cefamandol gibt man zu einem Gemisch aus Äthylacetat (15 ml) und j,5 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch man 2,0 g (61%) Bis-trimethylsilylcefamandol erhält. Eine Probe dieses Produkts gibt ein zu dem Produkt von Beispiel I identisches NMR-Spektrum.

Claims

Patentansprüche:

1. Bis-trimethylsilylcefamandol der Formel I

C₆H₅CHC-NH OSi(CHj)₃

(D

2.Verfahren zur Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol der in Anspruch 1 genannten Formel I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise den Cefamandolkern der Formel III

H₂N

N-

CH,S-

-N N

vfyj/

CH₃ (Π1)

mit einem Silyliermittel aus der Gruppe N-Trimethyl- silylimidazol in praktisch wasserfreiem Äthylacetat

silylacetamid, N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N₁O- jo umsetzt und den auf diese Weise erhaltenen

Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, N-Trimethyl- silylierten Cefamandolkern der Formel IV silyl-N-methyltrifluoracetamid oder N-Trimethyl-

(CHj)₃Si-NH

N N

CH₂S-

COOSi(CH₃)J

Il

CH₃ (IV)

anschließend mit D-Anhydro-O-carboxymandelsäure in praktisch wasserfreiem Äthylacetat acylierL 3. Verwendung von Bis-trimethylsilylcefamandol der in Anspruch 1 angegebenen Formel I zur Herstellung von Cefamandol der Formel II

O C₆H₅CHC-NH

HO

N-

CH₂S-

COOH

(Π)

dadurch gekennzeichnet, daß man Bis-trimethylsilylcefamandol entweder

(a) mit einem Gemisch aus Wasser und Äthanoi oder Isopropanol behandelt oder

(b) mit einem Gemisch aus Isopropanol und einem primären Alkohol aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol unter Bildung von Cefamandolisopropylsolvat behandelt und dieses Isopropylsolvat dann mit Wasser umsetzt,

und das auf diese Weise erhaltene Cefamandol als Hydrat gewinnt.