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Verfahren zur Herstellung basischer Formaldehydderivate Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe neuer therapeutisch
wertvoller basischer Formaldehydderivate der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-oder Acylgruppe und R2 eine Oxy-,
Alkoxy-, Amino-, Carboxy-alkylamino- oder Carbalkoxy-alkylaminogruppe bedeuten.
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Es wurde gefunden, daß Stoffe der obenerwähnten Formel unter anderem
eine gute Heilwirkung bei Virusinfektionen besitzen. Sie sollen daher, vorzugsweise
in Form ihrer wasserlöslichen Salze, medizinische Verwendung finden. Das Herstellungsverfahren
ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 und K2 die bereits definierte Bedeutung zukommt, Formaldehyd oder ein Formaldehyd
lieferndes Mittel einwirken läßt.
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Vorzugsweise arbeitet man dabei in schwach alkalischen Mitteln. Soweit
diese verfahrensgemäß herzustellenden Stoffe eine freie Carboxylgruppe enthalten,
sind sie in freier Form nicht beständig, indem sie zur Bildung von Methylenverbindungen
neigen. Ihre Salze aber sind stabil und auch leicht isolierbar. Man gewinnt diese
Stoffe darum vorzugsweise in Form
ihrer Salze, z. B. als Natrium-
oder Calciumsalze, oder als Salze mit organischen Basen, z. B. des Diäthylamins,
Morpholins usw.
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Beispiel i 4o8 g q-Aminobenzoesäure werden in i5oo ccm 2 n-Natronlauge
gelöst und mit 240 ccm 4oo/oiger wäßriger Formaldehydlösung 5 Stunden bei 2o° geschüttelt.
Anschließend gibt man i l Methanol zu, schüttelt 15 Minuten und versetzt
unter kräftigem Rühren so lange mit Aceton, bis kein Niederschlag mehr ausfällt.
Derselbe wird abgesaugt und aus Methanol-Aceton umgefällt. Man erhält so
370 g 4-(N-oxymethyl)-aminobenzoesaures Natrium als farbloses Pulver, das
sich leicht in Wasser und Methanol mit praktisch neutraler Reaktion löst. Beispiel
2 190 g 4-Formylaminobenzoesäure, 58o ccm 2 n-Natronlauge und ioo ccm 4oo/oige wäßrige
Formaldehydlösung werden i Stunde bei 2o° geschüttelt und dann so lange auf 8o°
erwärmt, bis Lösung eingetreten ist. Nach dem Filtrieren kühlt man ab, wobei das
Natriumsalz der 4-(N-Formyl-N-oxymethyl)-aminobenzoesäure in weißen Kristallblättchen
auskristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Aceton und trocknet im Vakuum. So erhält
man 155 g Natriumsalz, das- sich mäßig in Wasser löst und längere Zeit auf ioo°
erhitzt werden kann, ohne daß Formaldehydabspaltung Stattfindet: Beispiel 3 In ähnlicher
Weise, wie -in Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 18 g 4-N-Acetylaminobenzoesäure,
8 ccm 4oo/oiger Formaldehydlösung und 5o ccm 2 n-Natronlauge 15 g Natriumsalz der
4-(N-Acetyl-N-oxymethyl)-aminobenzoesäure in feinen Nädelchen. Beispiel 4 Aus 36
g 4-(N-Succinyl)-aminobenzoesäure, i5o ccm 2' n-Natronlauge und 26 ccm 3oo/oigem
Formaldehyd erhält man in ähnlicher Arbeitsweise und bei anschließendem Fällen mit
Methanol-Aceton-Gemisch 37 -g des Dinatriumsalzes der 4-(N-Succinyl-N-oxymethyl)-aminobenzoesäure
als wasserlösliches farbloses Pulver. Beispiel 5 19,3 g 4 n-Butylaminobenzoesäure,
ioo ccm Wasser, 5o ccm 2 n-Natronlauge und 8 ccm 4oo/oige Formaldehydlösung werden
in üblicher Weise geschüttelt, und dann wird mitMethanol-Aceton-Gemisch das Natriumsalz
der 4-(N-n-Butyl-N-oxymethyl)-aminobenzoesäure gefällt. Beispiel 6 a8 g 4-Aminobenzamid,
40 ccm 3oo/oiger Formaldehyd, 28o ccm Wasser und 2 ccm 2 n-Natronlauge werden 3
Stunden bei 30° geschüttelt. Nach dem Filtrieren wird mit 2 n-Essigsäure auf p$
6 bis 7 gestellt. Man läßt 24 Stunden bei o° stehen, filtriert und trocknet.
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Ausbeute 8,7 g 4-N-Oxymethylaminobenzamid; F. 1i5° unter Zersetzung,
amorphes Pulver, leicht löslich in Pyridin, wenig löslich in Wasser.
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Beispiel 7 36 g 4-Aminobenzoesäureisopropylester und 40 ccm 3oo/oiger
Formaldehyd werden in Zoo ccm 75o/oigem Äthanol 2 Stunden bei 2o bis 25° geschüttelt.
Man gibt anschließend 2 l Wasser zu, schüttelt eine weitere Stunde und läßt i2 Stunden
bei o° stehen. Die ausgefallene Masse wird mit 300 ccm heißem Äthanol ausgezogen
und aus diesem Auszug der 4- (N-Oxymethyl) -aminobenzoesäureisopropylester vorsichtig
mit Wasser ausgefällt. Man erhält die neue Verbindung in 65 o/oiger Ausbeute als
farbloses amorphes Pulver, das bei 131 bis i33° unter Zersetzung schmilzt. Die Verbindung
kann durch Umkristallisation aus Äthanol, gereinigt werden. Beispiel 8 2o g 4-Aminohippursäure,
13 ccm 38o/oiger Formaldehyd und 5o ccm 2n-Natronlauge werden zusammen 3
Stunden bei 2o° geschüttelt. In der üblichen Weise fällt man das Natriumsalz der
4-(N-Oxymethyl) -aminohippursäure mit einem Gemisch von Methanol-Aceton aus. Das
so erhaltene Salz schmilzt bei 85° unter Gasentwicklung und ist in Wasser leicht
löslich. Beispiel 9 9,5 g 4-Aminohippursäureäthylester und 5,2 ccm 38o/oiger Formaldehyd
werden in 5o ccm 75o/oigem Äthanol 4 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Man
filtriert und gießt das Filtrat in dünnem Strahl in eiskaltes Wasser. Nach 2o Stunden
wird der kristalline Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd
getrocknet. Man erhält 5,2 g 4-(N-Oxymethyl)-aminohippursäureäthylester. Farblose
Kristalle, die bei io8 bis io9° unter Zersetzung schmelzen und sich wenig in Wasser,
leicht in Methanol und Äthanol lösen. Der Formaldehyd kann mit Tollens Reagens erst
nach längerem Kochen nachgewiesen werden.