DE844005C - Verfahren zur Herstellung neuer Phosphonsaeurederivate - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer Phosphonsäurederivate Es wurde gefunden, da8 Verbindungen der allgemeinen Formel , in welcher R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, eine anregende Wirkung auf den Stoffwechsel ausüben. Sie.sind auch dazu befähigt, mit den biologisch wichtigen Spurenelementen oxydationsstabile und leicht resorbierbare Salze zu bilden. So sind z. B. die Eisep-, Mangan-, Cobalt- und Kupfersalze sehr geeignet, um entsprechende Mangelzustände zu beheben. Alle diese Körper sowie deren Salze zeichnen sich durch gute Verträglichkeit aus, die es gestattet, sie als winkungsvolleRoborantien undTonika anzuwenden. Man kann die Verbindungen und ihre Schwermetallsalze peroral, aber auch als Salze des Natriums und Calciums parenteral verabreichen.
• Die Erfindung betrifft zwei besonders vorteilhafte Verfahren zur Herstellung dieser Phosphonsäurederivate. Das eine davon ist dadurch gekennzeichnet, daB man 'eine den Nicotinsäurerest enthaltende Verbindung, z. B. Nicotinsäure, ihr Anhydrid, ein Halogenid oder einen Ester der Nicotinsäure; auf eine Verbindung der allgemeinen Formel einwirken läßt, in welcher R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist und R= und R3 Wasserstoffatome oder Reste sind, die sieh leicht in Wasserstoffatome überführen lassen,-und gegebenenfalls anschließend die Reste R, und R3 in Wasserstoffatome überführt.
• Das zweite Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obenerwähnten allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R ein Wasserstoffatom oder ein Alkvl-, Aryl- oder Aralkylrest sein kann, ein Phosphortrihalogenid einwirken läßt und das entstehende Halogenid der Formel in welcher X Halogenatome bedeutet, mit Wasser umsetzt. Die in Frage .stehenden Salze mit .den biologisch wichtigen Schwermetallen können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man in wäßriger Lösung auf ein Monoalkalisalz einer der Phosphonsäuren ein halbes Äquivalent eines der Schwermetallsalze einwirken läßt, wodurch sich ein Salz der folgenden Formel bildet: worin R die bereits erwähnte Bedeutung besitzt und Me als Symbol für zweiwertiges Kupfer, Eisen, Cobalt oder Mangan steht.
• Beispiel i 74g Nicotinsäure (o,6 Mol) werden bei 245 bis 25o° geschmolzen und darin 44,49 (04M01) Aminomethylphosphonsäure eingetragen. Nachdem alles geschmolzen ist,- wird das Gemisch noch 30 Minuten bei -5o° gehalten. Dabei entweicht unter anfänglich starkem Schäumen Wasser, vermischt. mit etwas Pyridin. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze pulverisiert und in 450 ccm. Wasser gelöst, zum Sieden erhitzt, mit Kohle versetzt und dann filtriert. Zu der noch heißen Lösung werden i 5oo ccm Äthanol zugegeben, und dann wird erkalten gelassen. Das auskristallisierende Rohprodukt wird aus Wasser nochmals umkristallisiert. Man- erhält so 52 g, das sind 56 % der Theorie, an Nicotinylaminomethylphosphonsäure. Beim Aufarnbeiten'der wäßrigen Mutterlauge erhält man nochmals 5 g ziemlich reine Phosphonsäure, was einer Steigerung der Ausbeute von 56 auf 65 % der Theorie entspricht. Die neue Phosphonsäure schmilzt bei 232 biäs,233° unter Zersetzung, ist in kaltem Wasser zu 60/i und in siedendem Wasser über 5o% löslich. Sie wird von den üblichen organischen Lösungsmitteln nur sehr schwer aufgenommen. Sie kristallisiert mit i Mol Wasser, das auch Tiber Phosphorpentoxyd nicht abgegeben wird. .
• Die Säurekonstanten sind folgende: pKl 3.7, pKE 6,6.
• Beispiel 2 i i, i g Aminomet.hylphosphonsäure werden mit 18,5 g Nicotinsäure in einer Rührapparatur in 6o ccm Decahydronaphthalin aufgeschlämmt. Unter Rühren wird 8 Stunden lang schwach gekocht. Dabei destilliert das Reaktionswasser mit etwas Decahydronaphthalin ab und wird in einem absteigenden Kühler kondensiert. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmasse vom Decahydronaphthalin abgesaugt und der Rückstand nach dem Waschen mit Äther in 5o ccm Wasser und 17 ccm 3o%iger Natronlauge gelöst. Die wäßrige Lösung wird nochmals zur restlichen Entfernung des Decahydronaphthalins ausgeäthert, dann finit 18 ccm konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Kohle versetzt und heiß filtriert. Die wäßrige Lösung wird mit der 3fachen Menge Methanol versetzt und gekühlt. Das nochmals aus Wasser umgefällte Kristallisat ergibt 15,3 g Nicotinylaminomethylp'hosphonsäure, was einer Ausbeute von 69% der Theorie entspricht.
• - Beispiel 3 52g Nicotirtsäureanhydrid werden geschmolzen und dann 44g Aminomethylphosphonsäure eingetragen. Es wird unter Rühren i Stunde auf igo bis \2oo° erhitzt. Nach dein Aufarbeiten, wie in Beispiel i beschrieben, erhält man 68,5 g Nicotinylaminomethylphosphonsäure, was einer Ausbeute von 74% der Theorie entspricht. -Beispiel 4 13 g N-Methyl-aminomethylphosphonsäure werden mit 409 Nicotinsäureanhydrid vermischt und il/.- Stunden auf 200° erhitzt. Anschließend wird die .heiße Schmelze in 30o ccm Wasser gelöst-, filtriert und dann erkalten gelassen. Die auskristallisierte Masse (sie besteht aus Nicotinsäure) wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in :Methanol gelöst und mit Kohle filtriert, das Filtrat langsam mit Aceton versetzt, bis. Kristallisation eintritt, und dann gekühlt. Man erhält so die N-Nicotinyl-N-methyl-iminomethylphosphonsäure in einer Menge von 2o g. Die neue Verbindung schmilzt bei i8o bis 181° und löst sich leicht in Wasser und Eisessig, wenig in Methanol und Äthanol, und ist unlöslich in Aceton, Chloroform, Petroläther und Benzol.
• Die Säurekonstanten sind folgende: pKl 3,8, PK2 7,0. In analoger «'eise kann aus Äthylaminomethylphosphonsäure und Nicotinsäureanhydrid :die bei 161 bis t62° schmelzende N-Äthyl-N-nicotinylaminomethylphosphonsäure hergestellt werden.
• Beispiel 5 140 g Pliosphortrichlorid werden in einem Rundkolben unter Rühren auf o° gekühlt. Nun werden unter ständigem Rühren i5og Nicotinsäure-N-oxymethyl-amid eingetragen, wobei die Temperatur bei WO gehalten' wird. Nach 45 Minuten läßt man ioo ccm Eisessig in dünnem Strahl einfließen, rührt noch 1o Stunden unter Wasserkühlung und läßt 72 Stunden stehen. Der überschüssige Eisessig und das PC1g werden nun im Vakuum so weit abdestilliert, bis sich ein blasiger Schaum :bildet. Dieser wird vorsichtig mit 15o ccm Wasser versetzt und so lange geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Aus dieser Lösung kann die Nicotinylaminomethylphosphonsäure in Form eines ihrer Schwermetallsalze gefällt und gereinigt werden.
• Analog können hergestellt werden aus Nicotinsäure-N-methyl-N-oxymethyl-amid und Phosphortrichlorid mit nachfolgender Zersetzung durch Wasser: die N-Nicotinyl-N-methyl-aminomethvlphosphonsäure, aus N icotinsäure-N-äthyl-N-oxymethyl-amid und einem Phosphortrihalogenid mit nachfolgender Zersetzung durch Wasser: die N-N icotinyl-N -äthyl-aminomethylphosphonsäure.
• . Beispiel 6 Das Eisensalz der Nicotinylaminomethylphosphonsäure kann nach folgender Vorschrift hergestellt werden: In einem Rundkolben mit Rührer und Tropftrichter (alles unter Luftabschluß) werden 23,4g Nicotinylaminomethylphosphonsäure in 200 ccm destilliertem Wasser und 7,7 ccm 49v olumprozentiger Natronlauge gelöst. Nun werden 5o ccm i-molare Ferrochloridlösung eintropfen gelassen, es wird noch 3 Stunden gerührt und einige Stunden stehen gelassen. Der feinkörnige, intensiv gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 21 bis 24 g des Ferrosalzes, was einer Ausbeute von 75 bis 85 % entspricht. In gleicher Weise wie das Ferrosalz erhält man das Cobalt-, Mangan- oder Kupfersalz in guter Reinheit und fast quantitativer Ausbeute.
• Analog den beschriebenen Verfahren können hergestellt werden: aus Nicotinsäure und Benzy 1-aminomethylphosphonsätire die N-Nicotinyl-N-benzyl-aminomethy lphosphonsäure, F. = 205 bis 2o6°, aus Nicotinsäure-N-propyl-N-oxymethyl-arpid und Phosphortrichlorid und durch nachfolgende Zersetzurig des Kondensationsprodukts mit Wasser die N-N icotinyl-N-propyl - aminomethylphosphonsäure, F. = 152 bis i53°, aus N-Phenyl-aminomethylphosphonsäure und Nicotinsäureanhydrid die N-Nicotinyl-NJphenyl-aminomethylphosphonsäure, F. = 214 bis 215'.
• Alle diese Verbindungen können auch in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze, z. B. des Natriums oder Calciums, isoliert werden.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphonsäurederivaten, dadurch gekennzeich= riet, daß man eine den Nicotin.säurerest enthaltende Verbindung, z. B. Nicotinsäure, ihr Anhydrid, ein Halogenid oder einen Ester der N icotinsäure, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel einwirken läßt, in welcherRein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist und R, und R3 Wasserstoffatome oder Reste sind, die leicht in ein Wasserstoffatom übergeführt werden können, und gegebenenfalls anschließend R, und R3 in Wasserstoffatome überführt, worauf erforderlichenfalls die erhaltenen Phosphonsäurederivate in an sich bekannter Weise in ihre Alkali-, Erdalkali- oder Schwermetallsalze übergeführt werden.
2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Phosphonsäurederivate, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest ist, ein Phosphortrihalogenid einwirken läßt und das entstehende Halogenid der Formel in welcher N Halogenatome bedeutet, mit Wasser umsetzt und erforderlichenfalls die erhaltenen Phosphonsäurederivate in an sich bekannter Weise in ihre Alkali-, Erdalkali- oder Schwermetallsalze überführt.