CH518927A

CH518927A - Verfahren zur Herstellung von geschützter 4,6-O-Alkyliden-B-D-glucopyranose

Info

Publication number: CH518927A
Application number: CH1489370A
Authority: CH
Inventors: Kuhn Max; Camilla Dr Keller-Juslen; Renz Jany; Wartburg Albert Von
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1968-02-27
Filing date: 1970-10-08
Publication date: 1972-02-15
Also published as: CA956939A; FI48924C; CS153032B2; CH514578A; NL166028C; AT303270B; NL166028B; DK128563B; DK123715B; SU406346A3; CS153033B2; AT319971B; NL6901619A; SU447886A3; BR6906655D0; FI48924B

Description

Verfahren zur Herstellung von geschützter 4,6-O-Alkyliden-P-D-glucopyranose
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,6-O-Alkyliden-ss-D-glucopyra- nose der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für die Formyl- oder Acetylgruppe steht.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine 4,6-0 Alkylidenglucopyranose der allgemeinen Formel II, worin R1 obige Bedeutung hat, mit Natronlauge in das Natriumsalz überführt und dieses in einem wasserfreien, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Chlorameisensäurebenzylester zu Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R1 obige Bedeutung hat, umsetzt.

Hierauf werden durch Umsetzung mit aktivierten Derivaten der Essigsäure beziehungsweise der Ameisensäure, beispielsweise mit Essigsäureanhydrid beziehungsweise mit Ameisensäureessigsäureanhydrid, in Gegenwart von Pyridin die Acetyl- beziehungsweise die Formylgruppen eingeführt, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiummetall in trockenem Aceton behandelt, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.

Für die hydrogenolytische Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe kommt nur Palladiummetall in Frage, das durch Reduktion von Palladiumchlorid frisch hergestellt wird. Die Hydrogenolyse wird hierbei in einem trockenen hydroxylfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, durchgeführt.

Die 4,6-O-Alkylidenglucopyranose der allgemeinen Formel II wird durch säurekatalytische Behandlung eines aliphatischen Aldehyds mit Glucose hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise als Ausgangsstoffe für die Herstellung von pharmazeutisch wertvollen 4'-Demethyl-epipodo phyllotoxin-ss-D-alkylidenglucosiden dienen.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- beziehungsweise Zersetzungspunkte sind auf dem Kofler-Block bestimmt.
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Beispiel 1 4,6-O-Äthyliden-2,3-di-O-acetyl-p-D-glucopyranose a) Natriumsalz der 4,6-O-Athyliden-D-glucose
Zu 102 ml auf 0 gekühlter 2n Natronlauge gibt man 41,6 g 4,6-O-Äthyliden-D-glucose und rührt bis zur Lösung. Danach setzt man ein Gemisch von 1000 ml Äthanol-Äther (3:2) zu, rührt 15 Minuten unter Eiskühlung, filtriert von der Fällung ab, wäscht mit 200 ml Äthanol, dann mit 300 ml Äther und trocknet im Hochvakuum bei Zimmertemperatur, wobei das Natriumsalz der 4,6-O-Äthyliden-D-glucose erhalten wird.

b) 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-ss-D glucopyranose
Eine Suspension von 40 g Natriumsalz der 4,6-0 Äthyliden-D-glucose in 750 ml abs. und alkoholfreiem Chloroform versetzt man mit 40 g 75 einem Chlorameisensäurebenzylester und rührt 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei 200. Danach wird mit 160 ml Ispopropanol versetzt, 5 Minuten gerührt, 200 ml Chloroform-Isopropanol (4: 1) zugegeben und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft, und der Rückstand dreimal mit je 150 ml Äther ausgezogen. Den ither-un- löslichen Rückstand löst man in 900 ml heissem Äthylacetat, konzentriert im schwachen Vakuum auf 300 ml und lässt kristallisieren.

Man erhält 4,6-0 Äthyliden-1-O-b enzyloxycarbonyl-ss-D-glucose, die nach erneuter Kristallisation aus Äthylacetat bei 168-1690 schmilzt (Nadeln); [aW1 = -27,70 (c = 1,044 in Chloro- form).

c) 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O- acel-ss-D-giucopyranose
Zu einem Gemisch von 50 ml abs. Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid gibt man 42,5 g 4,6-0 Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl - ss - D- glucopyranose und lässt 15 Stunden unter anfänglicher Kühlung mit kaltem Wasser und dann bei 200 reagieren. Danach wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand dreimal im Vakuum mit je 100 ml Benzol hochgezogen und aus 100 ml Aceton unter Zusatz von 30 ml Äther kristallisiert. Erneute Kristallisation aus Aceton-Äther-Pentan ergibt analysenreine 4,6-O-Äthyliden-l-O-benzyloxy- carbonyl-2,3-di-O-acetyl-ss-D-glucopyranose vom Smp.

1610; [a] D = -46,10 (c = 0,954 in Chloroform).

d) 4,6-O-Äthyliden-2,3-di-O-acetyl-ss-D-glucopyranose
500 mg PdCl2 werden in 50 ml Wasser gelöst und nach Zusatz von 100 ml Methanol 1 Stunde bei 200 und Atmosphärendruck hydriert. Danach dekantiert man die überstehende Lösung vom ausgefallenen Palladium-Metall ab, wäscht das Palladium dreimal mit je 100 ml Methanol sorgfältig von Säure frei und entfernt dann durch dreimaliges Waschen mit je 150 ml trokkenem Aceton das Methanol. Der so erhaltene Pd-Katalysator wird in 250 ml trockenem Aceton suspendiert, 25,5 g 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl 2,3-di-O-acetyl-B-D-glucopyranose zugesetzt und 1 Stunde bei 200 und Atmosphärendruck hydriert.

Nach Abfiltrieren des Katalysators wird dieser mit 100 ml trockenem Aceton gewaschen, das Filtrat im Vakuum bei 350 Badtemperatur eingedampft und der Rückstand 1 Stunde bei 300 im Hochvakuum getrocknet.

Zur Kristallisation wird mit 50 ml Diisopropyläther von 30-350 übergossen und kristallisieren gelassen. Aus Aceton-Pentan fällt reine 4, 6-O-Äthyliden-2, 3 -di-O- acetyl-ss-D-glucopyranose vom Smp. 109-1110 an; [a] D = -35,90 (c = 1,006 in Chloroform).

Beispiel 2 4,6-O-Athyliden-2,3 -di-O-formyl-ss-D-glucopyranose a) 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O- formyl-ss-D-glucopyranose
25,5 g 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-fl-D- glucopyranose werden in 200 ml abs. Methylenchlorid suspendiert. Die Suspension wird auf -200 gekühlt und nach Zugabe von 86 ml Ameisensäure-essigsäureanhydrid (Herstellung siehe unten) 10 Minuten bei -200 gerührt.

Anschliessend lässt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei -200 Innentemperatur eine Lösung von 60 ml abs. Pyridin in 100 ml abs. Methylenchlorid innert 45 Minuten zutropfen. 5 Minuten nach beendeter Zugabe des Pyridins wird mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, viermal mit je 250 ml Wasser gewaschen und die organische Phase nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Den ölig anfallenden Rückstand dampft man viermal mit je 100 ml Benzol im Vakuum ein und trocknet danach im Vakuum bei 600. Kristallisation aus 70 ml Aceton, unter Zusatz von 30 ml Pentan, ergibt ein schwach gefärbtes Kristallisat, das in 100 ml Aceton gelöst und mit 1 g Aktivkohle behandelt wird. Nach Abfiltration der Kohle wird im Vakuum auf etwa 60 ml eingeengt und nach Versetzen mit 50 ml trockenem Äther kristallisieren gelassen.

Analysenreine 4,6-O-Athyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O- forrnyl-ss-D-glucopyranose schmilzt bei 125-1260; [a] 2D1 = -38,20 (c = 1,022 in Chloroform).

Ameisensäure-essigsäureanhydrid
Zu 48 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren, Feuchtigkeitsausschluss und Eiskühlung innert 20-30 Minuten 38 ml wasserfreie Ameisensäure so zugetropft, dass die Innentemperatur 250 nicht übersteigt. Danach lässt man 4 Stunden bei 200 stehen. Das so erhaltene Anhydrid wird für die Formylierung verwendet.

b) 4,6-O-Äthyliden-2,3 -di-O-formyl-ss-D-glucopyranose
Analog Beispiel 1, Stufe d), erhält man aus 24,0 g 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3 -di-O- formyl-ss-D-glucopyranose mit der gleichen Menge Palladiumkatalysator nach der Hydrierung rohe 4,6-O-Äthylen-2,3 -di-O-formyl-ss-D- glucopyranose, die nach Kristallisation aus trockenem Aceton-Äther-Pentan und dann zweimal aus trockenem Aceton-Äther analysenreine Kristalle vom Doppel-Smp.

109-114 /135-137 liefert; [a] D21 = -37,90 (c = 1,052 in Chloroform).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung einer geschützten 4,6 0-Alkylidenfi-D-glucopyranose der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für die Formyl- oder Acetylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4,6-O-Alkylidenglucopyranose der allgemeinen Formel lI, worin R1 obige Bedeutung hat, mit Natronlauge in das Natriumsalz überführt, dieses mit Chlor ameisensäurebenzylester zu Verbindungen der allgemei nen Formel III, worin R1 obige Bedeutung hat, umsetzt, hierauf acetyliert beziehungsweise formyliert und aus den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, die Benzyloxycarbonylgruppe hydrogenolytisch mit Palladiummetall in einem trockenen hydroxylfreien Lösungsmittel abspaltet.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als trockenes hydroxylfreies Lösungsmittel Aceton verwendet.