DE2229223B2

DE2229223B2 - 2-Nitro-5-imidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2229223B2
Application number: DE2229223A
Authority: DE
Inventors: Bruno Mailand Cavalleri; Giancarlo Pavia Lancini
Original assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1971-07-30
Filing date: 1972-06-15
Publication date: 1975-05-07
Also published as: SU466684A3; IE36530L; DE2229223C3; NL7210339A; AR199680A1; NO135591B; NO135592C; ES418921A1; PL82980B1; AR193885A1; DK154295B; RO63048A; FI57255C; PL87673B1; DE2229248C3; ES405343A1; FR2148073A1; SE7503080L; PL85190B1; RO62787A

Description

worin R niedriges Alkyl ist und Y ein Ra-.- ,*1 aus der Gruppe CHO, CH₃CO, Vinyl oder Formylvinyl bedeutet

worin R niedriges Alkyl ist und Y ein Radikal aus Die Bezeichnung »niedriges Alkyl« bezeichnet ge-

der Gruppe CHO, CH₃CO, Vinyl oder Formyl- ij radkettige oder verzweigte aliphatische Ketten mit 1 vinyl bedeutet bis 4 Kohlenstoffatomen.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen Im allgemeinen ist die Aktivität der bekannten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Nitroimidazol-Verbindungen im wesentlichen auf Proman ein Vinylderivat der allgemeinen Formel tozoen beschränkt, während ihre Wirkung auf Bakte-

20 rien und Pilze nur gering ist.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß

, ,, die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breites

CH CH —\^ y— NO₂ (II) Aktivitätsspektrum besitzen, das grampositive und

gramnegative Bakterien, Pilze und Protozoen einschließt.

Insbesondere sind sie gegen Clostridium perfringens, Salmonella typhi, Pseudomonas aeruginosa, worin R die angegebene Bedeutung hat und X Diplococcus pneumoniae, Streptococcus hemolyticus, Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder ein heterocyclisches E. coli und Mycobacterium tuberculosis aktiv, da be-Radikal bedeutet, in an sich bekannter Weise mit 30 reits Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 20 y/ml einem milden Oxidationsmittel einer oxydativen das Wachstum dieser Mikroorganismen in vitro inSpaltung unterwirft und den gebildeten 1-Niedrig- hibieren. Die Verbindungen sind auch in Gegenwart »lkyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd gegebenenfalls mit von Rinderserum wirksam.

Diazomethan zu einer Verbindung nach der all- Die günstige pharmakologische Wirksamkeit der

gemeinen Formel I, in der Y die Gruppe CH₃CO 35 erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus den bedeutet, umsetzt oder gegebenenfalls den ge- nachstehend aufgeführten Ergebnissen von Vergleichsbildeten l-Niedrigalkyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd versuchen, die gegenüber dem aus Ehrhard/Rumnit Acetaldehyd in Gegenwart einer starken Base s c h i g, Arzneimittel, 2 (1968), S. 1336 als ausgezeichzu einer Verbindung nach der allgemeinen For- net wirksam bekannten 2-(Methoxymethyl)-5-nitromel I, in der Y die Gruppe Formylvinyl bedeutet, 40 furan gegenüber Staphylococcus aureus und Pseudoumsetzt monas aeruginosa durchgeführt wurden. Die ge-

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen wählten, vorstehend genannten Mikroorganismen verder allgemeinen Formel Ursachen zahlreiche lokale Hautinfektionen, insbesondere als Folge von Brandwunden.

OCH -< >-NO₂ (III) Tabelle

Verbindung LD,, mg/kg Minimale hemmende Konzentration

des nach- ρ ο. Mäuse (in ;■ ecm) gegenüber ™ folgenden

Beispiels Staphylococcus Pseudomonas

worin R die ansegebene Bedeutung hat, dadurch ^aurcus . ^a=^ruiⁱⁿ???

gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter

Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel ^

₅₅ 2 450 50 10

100 100

HOCH₂ ^J' J)-- NO₂ (IV) 8 500 50 100

.. 2-(Meth- 430 67 480

mit einem milden Oxidationsmittel zu 1-Niedrig-

alkyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd oxidiert. 65

Aus der vorstehenden Tabelle wird klar ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gegenüber der gewählten Verglcichsverbindung im auge-

1	500	50
2	450	50
6	480	50
7	700	100
8	500	50
2-(Meth-	430	67
oxy-
methyl)-
5-nitro-
furan

meinen überlegene Aktivität bei gleichzeitig höherer Toxizität aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch erzeugt werden, daß man ein Vinylderivat der allgemeinen Formel

X-CH = CH

(H)

10

15

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und X Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder ein heterocychsch.es Radikal bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem milden Oxidationsmittel einer oxidativen Spaltung unterwirft und den gebildeten 1-NiedrigalkyI-2-nitro-5-imidazolaldehyd gegebenenfalls mit Diazomethan zu einer Verbindung nach der allgemeinen Formel I, in der Y die Gruppe CH₃CO bedeutet, umsetzt oder gegebenenfalls den gebildeten 1-Niedrigalkyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd mit Acetaldehyd in Gegenwart einer starken Base zu einer Verbindung nach der allgemeinen Formel 1, in der Y die Gruppe Formylvinyl bedeutet, umsetzt.

Als stark basische Katalysatoren sind z. B. ein Alkalihydroxid oder Alkalialkoxid verwendbar.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Vinylderivate können z.B. dadurch erzeugt werden, daß man l-Niedrigalkyl-5-(2-chloräthyl)-2-nitroraiidazole mit einer starken Base, beispielsweise einem Alkalihydroxyd, einem tertiären Amin, einem Alkalialkoxyd oder einem Alkalimetallamid in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wodurch man das entsprechende l-Niedrigalkyl-S-vinyl-l-nitroimidazoI erhält

Die an der Vinylgruppe substituierten Ausgangsverbindungen können durch Kondensation von l-Nie4rigalkyl-5-methyl-2-nitroimidazolen mit aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Aldehyden in Gegenwart von starken Basen hergestellt werden.

Die Oxidation der Vinylverbindungen (II) kann z. B. mit Kaliumpermanganat in neutraler Lösung oder mit Osmiumtetroxid durchgeführt werden, wobei dann die entsprechenden 5-(l,2-Dihydroxyäthyl)-substituierten Verbindungen resultieren, die ihrerseits dann durch eine nachfolgende Oxidationsbehandlung wieder in die Aldehyde umgewandelt werden können. Geeignete Oxidationsmittel für die letztere Stufe sind Natriumperiodat und Bleitetraacetat. Das nachfolgende Schema veranschaulicht die Teilschritte dieses Verfahrens.

X-CH=CH

X-CH-CH

NO,

X-CHO + OCH

NO,

Alternativ können aber auch die 5-Vinylderivate eines 2-Nitroimidazols direkt zu den entsprechenden Aldehyden oxidiert werden, indem man sie mit Natriumperjodat in Gegenwart von Osmiumtetroxyd behandelt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nitroimidazolaldehyde umfaßt die Reduktion der Carboalkoxygruppe der l-subst.-5-Carbalkoxy-2-nitroimidazole mit gemischten Metallhydriden wie z. B. Lithiumborhydrid zu dem entsprechenden Alkohol. Sodann kann die alkoholische s° Funktion ohne weiteres in den Aldehyd umgewandelt werden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

η N ^S5

HOCH,

NO,

(IV)

60

mit einem milden Oxidationsmittel zu 1-Niedrigalkyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd oxidiert.

Als Oxidationsmittel können beispielsweise Chromsäure, Chromsäureanhydrid und Pyridin, Mangandioxid, Bleitetraacetat oder Cersalze angewandt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 1-subst.-5-Carbalkoxy-2-nitroimidazole sind nach bekannten Verfahren erhältlich, wobei als Ausgangsverbindungen Cyanamid und a-Alkylaminoacetale eingesetzt werden, die in der geeigneten Stellung eine Carbalkoxygruppe enthalten. So wird beispielsweise bei Verwendung von a - Methylamino - α - carbäthoxyacetaldehyd - diäthylacetal und Cyanamid 2-Amino-5-carbäthoxy-l-methylimidazol erhalten, das durch eine Behandlung mit NaNO₂ nach der Arbeitsweise der USA.-Patentschrift 34 20 842 weiter in das entsprechende 2-Nitro-Derivat umgewandelt wird.

Für die Herstellung der genannten 5-Carbalkoxyverbindungen wird hier Patentschutz nicht begehrt.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel ! l-Methyl-2-nitro-5-vinylimidazol

Zu einer Lösung von 18,9 g 5-(2-Chloräthyl)l-methyl-2-nitroimidazol (hergestellt gemäß der britischen Patentschrift 12 22 486) in 2,81 wasserfreiem Benzol, abgekühlt auf 5 bis 1O⁰C, werden 16,8 g Kalium-tert.-butoxyd zugegeben. Das Rühren wird 2 Stunden bei 5 bis 10⁰C weitergeführt. Nach dem Filtrieren u.id der Konzentrierung zur Trockne im Vakuum bei einer Temperatur von weniger als 50⁰C wird der gelbe, ölige Rückstand dreimal mit 50 ml Diäthyläther (oder Leichtpetroleum) gewaschen. Es wird ein Pro-

dukt erhalten, das im Vakuum bei O⁰C getrocknet wird. Ausbeute: 12 g (77,7%). Eine aus Diäthyläther kristallisierte Probe schmilzt bei 106 bis 108⁰C.

Beispiel 2

l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd

Zu einer Lösung von 6,2 g l-Methyl-2-nitro-5-vinylimidazol in 570 ml Äthanol, abgekühlt auf etwa to — 10° C, wird eine Lösung von 5,46 g KMnO₄ und 8,85 g MgSO₄-7H₂O in 750 ml H₂O unter Rühren zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum bei 50⁰C zur Trockce konzentriert, und der Rückstand i$ wird mit Aceton aufgenommen. Diese Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff (l-Methyl-2-nitro-5-(l,2-dihydroxyäthyl)-iniidazol) wird aus Methyläthylketon umkristallisiert. Ausbeute: 3,15 g (41,6%), Fp. 119 bis μ 121°C.

Zu einer Lösung von 3,15 g l-MethyI-2-nitro-5-(l,2-dihydroxyäthyl)-iniidazol in 200 ml Methanol wird eine Lösung von 3,6 g NaIO₄ in 85 ml Wasser unter Rühren gegeben. Der gebildete Niederschlag *s wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen, das dann zu dem Filtrat gegeben wird. Durch Eindampfen zur Trockne im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der mehrmals mit Äthylacetat extrahiert wird. Nach der Konzentrierung der gesammelten Extrakte wird jo ein kristallines Produkt erhalten, das nach der Umkristallisation aus Äthylacetat bei 114 bis 115 C schmilzt. Ausbeute: 2,5 g (96%).

Beispiel 3
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd

35

Zu einer Lösung von 0,67 g l-Methyl-2-nitro-5-vinylimidazol in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird eine Lösung von 2 g NaIO₄ in 5 ml Wasser gegeben. Darauf wird 0,025 g OsO₄ unter Rühren bei Raumtemperatur zugeführt. Nach 4stündigem Rühren wird das Gemisch über Nacht stehengelassen. Der durch Eindampfen zur Trockne im Vakuum erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung . wird nach dem Filtrieren konzentriert und gibt eine Ausbeute von 0,43 g eines Produkts, das nach der Kristallisation aus Äthylacetat bei 114 bis 115 C schmilzt. Ausbeute: 63%.

Beispiel 4

l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaMehyd

Ein Gemisch von 7,2 g l,5-Dimethyl-2-nitroimidazol, 41,2 ml Benzaldehyd und 7,9 g Kalium-tert.-butoxyd in 300 ml Äthanol wird 35 Minuten unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Der durch Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert und nitriert. Die Diäthylätherlösung ergibt nach der Konzentrierung einen öligen Rückstand, der durch 300 g Silicagel chromatographiert wird, wobei mit Chloroform eluiert wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei 4O⁰C wird ein öliger Rückstand erhalten, der beim Stehenlassen kristallisiert. Nach dem Waschen mit einer geringen Menge Methyläthylketon werden 1,9 g (16%) eines Produkts (l-Methyl-2-nitro-5-styryUmidazol) erhalten, das bei 170 bis 180° C schmilzt

Zu einer Lösung von 0,8 g l-Methyl^-nitro-S-styrylimidazol in 300 ml Methanol wird eine Lösung von 1,6 g NaJO₄ in 40 ml Wasser gegeben. Dann werden 0,02 g OsO₄ zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt, worauf weitere 0,01 g OsO₄ zugegeben werden. Das Rühren wird 8 Stunden weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach der Konzentrierung der Lösung werden 0,325 g des Produkts erhalten. Ausbeute: 60%.

Beispiel 5
l-MethyW-nitro-S-imidazolaldehyd

Zu 0,2 g 5-Carbäthoxy-l-methyl-2-nHToimidazol (gewonnen nach den in US-PS 3450 709 und 34 20 842 angegebenen Verfahren) in 30 ml Tetrahydrofuran werden allmählich 0,044 g LiBH₄ unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben.

Nach 48stündigem Rühren wird das überschüssige LiBH₄ mit 10%iger Salzsäure zersetzt, das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird mit Aceton aufgenommen. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, und die Lösung wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch 7 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wird, das 1 bis 3 Volumprozent Methanol enthält. Nach der Konzentrierung der Teile, die das Produkt enthalten, werden 0,052 g (33%) l-Methyl-2-nitro-5-hydroxymethylimidazol erhalten.

Zu einer Lösung von 0,15 g 1 -Methyl-2-nitro-5-hydroxymethylimidazol in 20 ml Benzol werden 0,33 g MnO₂ zugegeben, wobei 2 Stunden am Dampfbad erhitzt wird. Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum wird das rohe Produkt aus Äthyiacetat kristallisiert, wodurch 0,060 g (40,5%) l-Methyl~2-nitro-5-imidazolaldehyd erhallen werden.

Beispiel 6
5-Acetyl-1 -methyl-2-nitroimidazol

Zu einer Lösung von 0.70 g i-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd in 180 ml Diäthyläther wird unter Abkühlen auf etwa 0 C eine Lösung von 0,43 g Diazomethan in 86 ml Diäthyläther gegeben. Nach 7tägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und sodann zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand (0,60 g), aufgelöst in 6 ml Chloroform, wird auf sechs Platten von Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1 eluiert wird. TCl-Flecken werden unter UV-Licht sichtbar gemacht. Das Silicagel, das einem Rf-Wert von 0,64 bis zu 0,76 entspricht, wird gesammelt und mit Methanol extrahiert. Aus dieser Lösung werden nach dem Filtrieren und Konzentrieren 0,065 g 5-Acetyl-1-methyl-2-nitroimidazol erhalten, Fp. 81 bis 83'C.

7 8

Beispiel7 Beispiels

1-ÄthyW-nitro-S-vinylimidazol ix.li-i · r · -j iui j

^{3 J} l-ÄthyW-nitro-S-imidazolaldehyd Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 und ausgehend

von 2,2 g 5-(2-Chloräthyl)-l-äthyl-2-nitroimidazol als 'S Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 und a

Ausgangsmaterial (hergestellt gemäß der GB-PS " von 1,35 g l-Äthyl-2-nitro-5-vinylimidazol

12 22486) werden 1,5 g der genannten Verbindung 1,1g roher l-Äthyl-2-nitro-5-imidazolaldeh

erhalten, Fp. 45 bis 47° C. ten. Fp. 38 bis 40° C.

862

Claims

^ Die Erfindung betrifft 2-Nitro-5-imidazol-Derivate Patentansprüche: der allgemeinen Formel ti N

1. 2-Nitro-5-imidazol-Derivate der allgemeinen

Formel 5 γ _^ ^NO₂ (I)

-N

(D