DE2229248B2 - 5-IminomethyI-2-nitroimidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
5-IminomethyI-2-nitroimidazol-Derivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
OCH
wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Air.in, Hydrazin oder Hydroxylaminderivat
entsprechend der Bedeutung von Y des Anspruchs 1 oder einem Säuresalz davon in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt, wobei,
wenn Y Benzimidazolyl bzw. 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-yi ist, die Schiff'sehen Basen mit o-Phenylendiamin
und die Thiosemicarbazone mit einem milden Oxidationsmittel oxidiert werden.
Die Erfindung betrifft 2-Nitroimidazol- Derivate der
allgemeinen Formel
worin R und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Im allgemeinen ist die Aktivität der soweit bekannten Nitroimidazol-Verbindungen im wesentlichen auf Protozoen begrenzt, während ihre Wirksamkeit auf Bakterien und Pilzen ziemlich mäßig ist. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, entsprechend der Bedeutung von Y des Anspruchs I1 daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breites Aktivitätsspektrum besitzen, das gram-positive und gram-negative Bakterien, Pilze und Protozoe einschließt. Insbesondere sind sie aktiv gegen: Clostridium perfringens, Salmonella typhi, Pseudomonas aeruginosa, Diplococcus pneumo-
Im allgemeinen ist die Aktivität der soweit bekannten Nitroimidazol-Verbindungen im wesentlichen auf Protozoen begrenzt, während ihre Wirksamkeit auf Bakterien und Pilzen ziemlich mäßig ist. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, entsprechend der Bedeutung von Y des Anspruchs I1 daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breites Aktivitätsspektrum besitzen, das gram-positive und gram-negative Bakterien, Pilze und Protozoe einschließt. Insbesondere sind sie aktiv gegen: Clostridium perfringens, Salmonella typhi, Pseudomonas aeruginosa, Diplococcus pneumo-
bo niae, Streptococcus hemolyticus, E. coli, Mycobacterium
tuberculosis, da bereits Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 20y/ml das Wachstum dieser Mikroorganismen
in vitro inhibieren. Die Verbindungen sind auch in Gegenwart von Rinderserum aktiv. Bei repräsentativen
b5 Versuchen hat sich gezeigt, daß Verbindungen der
allgemeinen Formel des Anspruchs 1, beispielsweise wie sie in den Beispielen 1, 2, 3 4, 6, 14, 49 beschrieben
werden, auch in Tieren wirksam sind. Dosierungen von
etwa 50 bis etwa 200 mg/kg p.o. sind gegenüber experimectellen Infektionen von Mäusen durch Sahnonella
typhi, E. coli und Diplococcus pneumoniae wirksam. Die biologische Aktivität ist mit einer
niedrigen Toxizität gepaart, da die LD30 per os bei
Mäusen im allgemeinen höher als 500 mg/kg ist
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man einen
1-Methyl- oder i-Äthyl^-nitro-S-imidazolaldehyd mit
einem Amin, Hydrazin oder Hydroxylaminderivat entsprechend der Bedeutung von Y des Anspruchs 1
oder deren Säuresalzen umsetzt Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur
bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt Die Lösungsmittel werden vorteilhafterweise
aus der Gruppe niedrige Alkanole und Wasser oder deren Gemischen ausgewählt Das Verhältnis
zwischen den beiden Ausgangsstoffen ist nicht kritisch, obgleich man diese in der Praxis in einer solchen Menge
auswählt, daß für jede äquimolare Menge des Aldehyds
mindestens eine äquimolare Menge der Stickstoffverbindung vorhanden ist Wenn die Stickstoff enthaltende
Verbindung in Form eines Salzes mit einer Säure verwendet wird, dann ist die Anwendung mindestens
einer äquimolaren Menge eines Säureakzeptors erforderlich.
Die Verbindungen, bei denen Y die 2-Benzimidazolgruppe
ist, werden durch Umsetzung des gewählten Nitroimidazolaldehyds mit o-Phenylendiamin und anschließende
Behandlung mit Bleitetraacetat oder anderen äquivalenten Oxydationsmitteln wie atmosphärischer
Sauerstoff, Quecksilberoxyd, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Kupfer(II)-salzen u. dgl. erhalten.
Die Verbindungen, bei denen Y eine 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-Gruppe
ist, werden, ausgehend von Thiosemicarbazonen von 1 -niedrig-Alkyl-2-nitro-5-imidazolaldehyden,
durch Oxydation mit Eisen(!II)-salzen wie Eisen(III)-chlorid, Calciumferricyanid und Ammoniumeisen(III)-sulfat
erhalten. Die ais Ausgangsstoffe verwendeten 5-lmidazolaldehyde werden nach dem
Verfahren der DE-PS 22 29 223 erhalten. Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
«-(1-Methyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-methylnitron
Ein Gemisch von 0,250 g l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd, 0,150 g N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid
und 0,150g Natriumbicarbonat wird in 80ml
wasserfreiem Äthanol 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Filtrieren wird auf ein geringes Volumen
eingeengt. Die obengenannte Verbindung kristallisiert beim Abkühlen aus. Ausbeute: 0,24 g, Fp. 208 bis 209° C.
Beispiele 2bis 11
Durch Umsetzung nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 eines Hydroxylamins der Formel R]NHOH
oder dessen Säuresalzen mit dem 1 -niedrig-Alkyi-2-nitro-5-imidazolaldehyd
werden die folgenden Nitrone hergestellt. Dabei hat die Bezeichnung »niedrig-Alkyl«
die gleiche Bedeutung wie R in der Tabelle I. Bei der Verwendung von Säuresalzen werden Natriumbicarbonat,
Kaliumacetat oder Triethylamin als Säureakzeptoren zugesetzt.
i N = CH-
—N
NO2
Beispiel R
R.
Fp. C
C2H5
n-C3H7
ISO-C3H7
HOCH2-CH2
n-C3H7
ISO-C3H7
HOCH2-CH2
CH3-CH-CH2
OH
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH,
CH,
CH3 Cl-\!~~V-C2H5
CH3
C2H5 CH3-CH-CH2
OH
C2H5 CH3-CH-CH2
OH
138—139 124—126 125—127 210—211
160—161
191—192 122—123
195—197 162—163 125—128
Beispiel 12
-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehydoxim
-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehydoxim
Zu einer Lösung von 0,400 g Hydroxylaminhydrochlorid
in 15 ml Methanol werden bei Raumtemperatur 0,400 g l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd in 20 ml
Äthanol und 0,810 ml Triäthylamin gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die Lösung auf ein
geringes Volumen eingeengt und der feste Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt. Nach der Kristallisation
aus Wasser werden 0,10 g der obengenannten Verbindung erhalten, die bei 203 bis 2050C schmilzt.
Beispiel 13
1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd-0-decyloxim
1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd-0-decyloxim
Zu einer Lösung von 0,3 g l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd in 74 ml Methanol werden 0,335 g O-Decylhydroxylamin
gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die obengenannte Verbindung durch
Filtration gewonnen. Ausbeute: 0,228 g, Fp. 700C.
Beispiel 14
i-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehydthiosemicarbazon
Eine Lösung von 1,42 g Thiosemicarbazid in Wasser wird zu einer Lösung von 1,8 g l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd
in Methanol gegeben. Der feste Nieder-
schlag wird auf einem Filter gewonnen. Ausbeute: 22 g; Fp. 282 bis 287° C
Beispiel 15
i-Äthyl^-nitro-S-imidazoialdehydthiosemicarbazon
Die obengenannte Verbindung wurde erhalte n, indem man l-Äthyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd mit Thiosemicarbazid
nach der Arbeitsweise des vorstehenden Beispiels umsetzt, Fp. 220 bis 222" C.
Beispiel 17
l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehyd^-hydroxyäthylhydrazcn
Eme Lösung von 0,300 g 2-i-iydroxyäthylhydrazin und
0,4 g l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd in 20 ml Methanol wird 2 Tage lang stehengelassen. Der ausgefallene
Feststoff wird auf dem Filter gewonnen und sodann mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,245 g, Fp. 138 bis
1400C.
Beispiele 18 bis 48
Durch Umsetzung des entsprechenden Aldehyds der Formel
15
Beispiel 16
-MethyI-5-[l -(2-hydroxyäthyI)-5-äthyl-2-imidazoIyl]-iminomethyl-2-nitroimidazol
Zu einer Lösung von 0,4 g l-MethyI-2-nitro-5-imidazolaldehyd,
gelöst in 25 ml Äthanol, werden 0,494 g
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-amino-5-äthylimidazol-hydrochlorid
und 0,175 m! Natriumäthoxyd in 2,89 ml Äthanol gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird der
feste Niederschlag auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,269 g, Fp. 185 bis 187°C.
OCH-
NO,
20
Ri-N=HC-
NO2
mit einer Verbindung der Formel H2N —Rj oder deren
Säuresalz in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Alkaliacetat, Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat, Aikaiihydroxyd,
Alkalialkoxyd, Triethylamin, Pyridin u. dgl. werden die folgenden Verbindungen der Formel Il
erhalten.
(H)
18
19
19
20
21
22
23
CH.,
C2H5
C2H5
CH3
CH3
C2H5
CH3
R1
-N(CH3), -N(CH3J2
-NH
-NH
-NH
-NH
NO2
NO,
| 24 | C2H5 | — NH-CH2-CH2-OH |
| 25 | CH3 | — NH-CO-CH3 |
| 26 | CH3 | -NH-CO-CH2CN |
| 27 | CH, | — NH-CO-CH2-N(CH,),CI |
Kp. C
133-134
80—82
80—82
220-221
276-279
215—216
135—136
120—121
224—226
224—226
232-233
241--242
241--242
28
CH3
— NH-CO—CH,-N
Cl
270-271
Fortsetzung
R,
CH., CH., CH.,
CH, CH., CH.,
CH., CH.,
CH., CH.,
CH., CH3
| 41 | CH., |
| 42 | CH3 |
| 43 | CH3 |
| 44 | CH3 |
CH3
— NH- CO -NH2
-N=CH-T T-NO2
O
Ν N-CH3
— Ν
CH2 CH -CH2-N(C2H5J2
OH
-NH
-NHC12H25
-NH-CS-NH-CH2-CH=Ch2
-NH-CS-NH-CH2-CH=Ch2
CH2-CH2Cl
Fp. C-
257-258 223- 224 247- 248
!65 - 167 165-168 152-153
177—179
245-246
273—274 189—190
221 222
218
122—124 217—218
190—193
221—222
131—132
N JiC3H7
Fortsetzung
l-p.
46
CH.,
47
CII3
NH
225-227
247
(Zers.)
(Zers.)
5-Amino-2-( 1 -methyl^-nitro-S-imidazolyl)-1,3,4-thiadiazol
2 g l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehydthiosemicarbazon
werden zu einer Lösung von 17,1 g FeNH4(SO4J2 · 12H2O in 35 ml Wasser gegeben. Das
Gemisch wird bei 80 bis 900C 2 Stunden gerührt, worauf
nach dem Abkühlen der Feststoff auf einem Filter gesammelt wird und mit Wasser gewaschen wird. Die
rohe Verbindung wird aus einem Gemisch aus Methanol und Dimethylformamid kristallisiert. Ausbeute: 0,95 g
(48%), Fp. 263 bis 265° C.
Beispiel 49
5-(2-Benzimidazolyl)-1 -methyl-2-nitroimidazol
5-(2-Benzimidazolyl)-1 -methyl-2-nitroimidazol
Eine Lösung von 0,5 g l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehyd
und 0,348 g o-Phenylendiamin in 10 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Der ausgefallene
Feststoff wird auf dem Filter gesammelt, mit Äthanol gewaschen und in 10 ml Essigsäure unter Zugabe von
0,750 g Pb(CH3COO)4 aufgelösL Das Gemisch wird 20
Minuten auf etwa 500C erhitzt, hierauf abgekühlt und
mit 50 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde auf dem Filter gesammelt und aus Aceton umkristallisiert,
wodurch 0,15 g der oben angegebenen Verbindung erhalten werden, Fp. 268 bis 2700C.
Versuchsbericht
Eine repräsentative Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde hinsichtlich ihrer Inhibitorwirkung
auf Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeroginosa mit 2-(Methoxymethyl)-5-nitrofuran, einem anerkannt
guten Mittel, verglichen.
Die Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Vergleichstabelle hervor.
Von den verwendeten Mikroorganismen sind insbesondere Staphylococcus aureus (grampositives Bakterium) und Pseudomonas aeruginosa (gramnegatives Bakterium) häufig für lokale Infektionen bei Menschen verantwortlich. Die Aktivität der Verbindungen in vitro gegenüber den vorstehend erwähnten Mikroorganismen ist eine erforderliche Eigenschaft für Verbindungen, die für topische Anwendung gegen Infektionen vorgesehen sind, die durch Verletzungen oder Verbrennungen hervorgerufen sind.
Von den verwendeten Mikroorganismen sind insbesondere Staphylococcus aureus (grampositives Bakterium) und Pseudomonas aeruginosa (gramnegatives Bakterium) häufig für lokale Infektionen bei Menschen verantwortlich. Die Aktivität der Verbindungen in vitro gegenüber den vorstehend erwähnten Mikroorganismen ist eine erforderliche Eigenschaft für Verbindungen, die für topische Anwendung gegen Infektionen vorgesehen sind, die durch Verletzungen oder Verbrennungen hervorgerufen sind.
des Beispiels
Name der Verbindung
Toxizität
LD50
mg/ kg p. o. bei
Mäusen
Minimale Inhibitorkonzentration (j-g/ml gegenüber
Staphylococcus
aureus
aureus
Pseudomonas aeruginosa
Standard 2-{Methoximethyl)-5-nitrofuran
Verbindung
. 1 ff-il-Methyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-methylnitron
2 a-d-Methyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-äthyinitron
3 a-\ l-MethyI-2-nitroimidazol-5-yI)-N-propylnitron
4 ar-(l-Methyl-2-nitroimldazol-5-yl)-N-isopropylnitron
6 a-(l-Methyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N^(2-hydroxypropyl)nitron
7 flr-il-Methyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-phenylnitron
9 a-O-Methyl^-nitroimidazol-S-ylJ-N-fo-chlor-
phenyl)nitron
10 ff-(l-Äthyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-methylnitron
11 ff-(l-Äthyl-2-nitroiniidazol-5-yl)-N-<2-hydroxypropyl)nitron
480
| 700 | 50 | 100 |
| 750 | 50 | 300 |
| 700 | 100 | 300 |
| 600 | 50 | 300 |
| 550 | 100 | 100 |
| 450 | 50 | 200 |
| 500 | 20 | 150 |
| 700 | 70 | 150 |
| 550 | 50 | 150 |
Fortsetzung
11
des Beispiels
Name der Verbindung
| Toxizilät LD50 mg/kg p. o. bei Mäusen |
Minimale Inhibitorkonzentration ij.g/ml gegenüber Staphylococcus Pseudomonas aureus aeruginosa |
100 300 |
| >2000 >1000 |
10 50 |
100 |
| 450 | 20 | 300 |
| 480 | 50 | 200 |
| 500 | 50 | 150 |
| 830 | 100 | 150 100 |
| 850 530 |
50 1 |
300 |
| 590 | 50 | 300 |
| 450 | 10 | 250 |
| 470 | 50 | 50 |
| 500 | 2 | 50 |
| 480 | 50 | 20 |
| 610 | 50 | 150 |
| >1000 | 20 | 150 |
| 840 | 50 |
32 34 35 43 45 46 48 49
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd O-decyloxim l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehydthiosemi-
carbazon
l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehyd-2-hydroxyäthylhydrazon
l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehyd-dimethylhydrazon
l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehyd-dimethylhydrazon
l-Methyl^-nitro-S-imidazoIaldehyd-cyclopentylhydrazon
l-MethyW-nitro-S-imidazolaldehyd-isonicotinoyl-
hydrazon
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaIdehydhydrazon l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd
(5-nitro-furfuryliden)hydrazon l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd-(4-methyl-
l-piperazinyl)imin
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd (3-hydroxy-l-piperidinyl)imin
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd (2,3,4,5-tetrahydro-S,S-dioxi-l,4-thiazin-4-yl)imin
l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehyd^-
(2-chlor-l,l,2-trifluoräthyl)sulfonyl-phenylhydrazon
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd [5-(2-chloräthyl)-l-propyl-2-imidazolyl]imin
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd(l,5-dimethyl-2-imidazolyl)imin
2-Amino-5-(l-methy!-2-nitro-5-imidazolyl)-1,3,4-thiadiazol
5-(2-Benzimidazolyl)-l-methyl-2-nitroimidazol
Claims (9)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel: -N
NO,
worin
R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und Y N-(Ci _3)Alkylnitronomethyl,
N-(2-Hydroxyäthyl)-nitronomethyl, N-(2-Hydroxypropylnitronomethyl),
N-Phenylnitronomethyl, N-Cyclohexylnitronomethyl,
N-(p-Chlorphenyl)nitronomethyl, Oximinomethyl,
O- Decyloximinomethyl,
Thiosemicarbazonomethyl, [ 1 (2- Hydroxyl thyl)-5-äthyl-2-imidazolyl]-iminomethyl,
O- Decyloximinomethyl,
Thiosemicarbazonomethyl, [ 1 (2- Hydroxyl thyl)-5-äthyl-2-imidazolyl]-iminomethyl,
2- Hydroxyäthylhydrazonomethy 1, Dimethylhydrazonomethyl, Phenylhydrazonomethyl,
2,4-Dinitrophenylhydrazonomethyl, Cyclopentylhydrazonomethyl,
Acetylhydrazonomethyl, Cyanoacetylhydrazonomethyl, Trimethylammonioacetylhydrazonomethylhydrochlorid,
Pyridinioacetylhydrazonomethylhydrochlorid, Isonicotinoylhydrazonomethyl,
Hydrazonomethyl,
5-Nitro-2-furfurylidenhydrazonomethyl,
(4-Methyl-l-piperazinyl)-iminomethyl, (4-Benzyl-l-piperazinyl)-iminomethyl, 3-(Hydroxy-1 -piperidinyl)-iminomethyl,
(Thiamorpholino-S,S-dioxid)-iminomethyl, Semicarbazonomethyl,
(lmidazolin-2,4-dion-l-yl)-iminomethyl, (5-Diäthylaminomethyloxazolidin-2-on-3-yl)-iminomethyl,
(lmidazolin-2,4-dion-l-yl)-iminomethyl, (5-Diäthylaminomethyloxazolidin-2-on-3-yl)-iminomethyl,
(p-Hydroxyphenyläthyl)-hydrazonomethyl, (2,4,6-Trichlorphenyl)hydrazonomethyl,
Dodecylhydrazonomethyl, Allylthiosemicarbazonomethyl, (p-Chlortrifluoräthylsulfonyl)-phenyl-
hydrazonomethyl,
p- Fluorphenylhydrazonomethyl, [5-(2-Chloräthyl)-1 -propyl-2-imidazolyl]-iminomethyl,
p- Fluorphenylhydrazonomethyl, [5-(2-Chloräthyl)-1 -propyl-2-imidazolyl]-iminomethyl,
(1,5-Dimethyl-2-imidazoiyl)-iminomethyl, [5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-imidazolyl]-iminomethyl,
2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylund 2-Benzimidazolyl bedeutet.
2. «-(l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-N-methylnitron.
3. (X-(I-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-N-propylnitron.
4. *-(l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-N-isopropylnitron.
5. λ-( 1 -Methyl-2-nitro-5-inidazolyl)-N-(2-hydroxypropyl)-nitron.
IO
20
6. a-(l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-N-äthylnitron.
7. 1 -Methyl^-nitiO-S-imidazoIaldehyd-thiosemicarbazon.
8. 1 -Methyl-5(2-amino-1 ,3,4-thiadiazol-5-y])-2-nitroimidazol.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
einen Aldehyd der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT4297871 | 1971-07-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2229248A1 DE2229248A1 (de) | 1973-02-15 |
| DE2229248B2 true DE2229248B2 (de) | 1979-07-26 |
| DE2229248C3 DE2229248C3 (de) | 1980-03-27 |
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2229248A Expired DE2229248C3 (de) | 1971-07-30 | 1972-06-15 | 5-Iminomethyl-2-nitroimidazoI-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2229223A Expired DE2229223C3 (de) | 1971-07-30 | 1972-06-15 | 2-Nitro-S-imidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
| DE2229223A Expired DE2229223C3 (de) | 1971-07-30 | 1972-06-15 | 2-Nitro-S-imidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
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