Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-nitroimidazolu Przedmiotem wynalazku j.eslt sposób wytwarzania nowych pochodnych - 2Hnitroimidazolu «o ogólnym wzorze 1, w którym R oznialoza inlizszy rodnik alki- lo(wy, ia Y oznacza podstawiona grupe iminloimety- liowa, 24enziLmidazod!ilowa, 5-aimiino-l,3,4HtiadiazOl- -2-ilowa.Sjpoisób wytwarzania nilowych pochodnych 2Hnitro. imildazolu o wzorze 1, polega na reakcji 1-ninsizo- allkilo-^-nitro-SHimidazoloialdehyidu z odpowiednimi odczynnikami zawierajacymi altoim laizoitu w wyni¬ ku której grupa kairbonyliowa ulega podstawieniu takimi ugmpowaniami jiak aminy, hydtnazyny i hy¬ droksyloaminy oraz ich siolami. Realkcjje prowadzi sie w zakresie temperatur iod temperatury poko¬ jowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.Jiako rozpuszczalniki Ikccizystinie sitasuje sie nizsze alkainole i wode oraz mieszanine tych suibsitancji.Stosiuiniek -obu reagentów nie jest ustaliony, ale na ogól stosuje sie takie ilosci, ze ma [kazda rów- nomoiowa ilosc aldehydu plrzypada Conajiminiej ró- wnamolowa Ilosc zwiazku azotowego. Jeraeli od¬ czynnik zawierajacy lazot stosuje sie w postaci soli z kwassfim, ito ponadto -dodaje sie conajniniej równomolowa ilosc laklceptona kiwasu.W opisie rodnik alikilowy oznacza alifatyczny ro- \dlrtilk zawierajacy od I ido 4 atiomów wegla, termin ,gpodsrtBwiona gruipa imliinometyliorwa" oznacza po¬ chodne grupy aldehydowej zawierajace azot. Dla¬ tego sposobem wedlug wynatlazlku wytwarza stie po¬ chodne 1-nizszo alk!ilio^2-nitK)-iimdJdaLZolioalidehydu, 10 takie jiafe hydrazohy, je^dinio- i liwualikalohydraizóny, aryloiailkillohydralzany, cylktoallldlohydiriazony, lacylo- hydrazony, semikarbazony, itioseimilkiairbazany, gua^ milohydirazony, oksymy, podlsltawione oksymy, ni- trony, lalidaizyny, zasiady Schiffa oraz podstawione hydraizony, w których 'drugi laltiom iazJotu stanowi czesc 5—7 czlonowego poierscienia heterocykliczne¬ go, -który zawiera poza tym inny hieitenoaftom jak na przyklad atom azotu, 'tlenu lob siarki.Zasadniczo aktywnosc znanych zwiazków initroi- midazolowych ogranicza sie do pierwotniaków, pod_ czlas gdy olch dzialanie na balktertiie i grzyby jest male. Obecnie stwierdzono, ze zwiazki wyrtrworzo- .ne sposobem wedlug wynalazku dzialaja na bakte- 15 riie graim-dodatnie i gram-ujemne, grzyby oraz piieirw|otnia!ki.W szczególnosci wskazuja aktywnosc przeciw Oostridium perMngens, Salmonella 4yjphi, Pseudo- monas aeruginoda, Diplococcus pneumoniae, Strep- 20 itococus hemylyticus, E.Ooli, Mycotoiarteriuim tuber- culosiis, poniewaz stezenie wynoszace okolo 0J5—2Q ig/ml inhibituje wzrost tych mikroorganizmów in vit.ro. Zwiazki te sa itakie iaktywme w obecnosci surowicy bydlecej. W typowych doswiadczeniach 25 wykazano, ze zwiazki o .ogólnym wzorze 1, takie jak opisane w przykladach I, III, IV, -VI, XLIX, II i XJV sa (takze aktywnie w sfcosiuinku do zwie- irzat. Daiwki zniieniajaice sie od okolo 50 do okolo 200 img/lkg podane doustnie sa slteotseczne pnzeciw- 30 ko doswiadczalnemu zakazeniu myszy Salmonella 8298082980 typhi, E.Ooili d Diplocoiocius pneumondae. Biologicz¬ na aktywnosc wiaze sie z miska toksycznoscia, po¬ niewaz I/D50 doustna dla myszy w zasadzie jest wyzsiza od 500 imig/kg.Zwiali, w których Y oznacza grupe 2-benziimi- daizolowa otrzymuje sie w reakcji wybranego ni- tnximidazoloa!ldehydu z onfenylenodwuamina, a na¬ stepnie odpowiednie potraktowanie czterooetan olo¬ wiowym lub innytm równowaznym czynnikiemutle¬ niajacym takiiim jak tlen atmosferyczny, tlenek rte¬ ciowy, diwutlemek manganowy, zelazicyjanek pota¬ sowy, sole miedziowe i tym podobne.Zwiazki, w których Y oznacza grupe 5-aimino- -l,3,4^ia(diiiazol-2-dlowa otrzymuje sie wychodzac z tiosemikarbazonów 1-nizszo ailkilo-2-ni;tro-5-imida- zoloaldehydów, które poddaje sie utlenieniu za po¬ moca soli zelazowych takich jak chlorek zelazo¬ wy, zelazicyjanek L wapniowy i siamazan zelazowo- aimonowy. Wyjsciowe 5-irriidazoloaldehydy otrzymu¬ je siie wedlug wloskiego zgloszenia patentowego Lp 464.Ponizej podane przyklady ilustruja sposób wy¬ twarzania zwiazków wedlug wynalazku.Przyklad I. W celu wytwaimania Inmetylo- -2nriiitiiiotijmid^^ mieszanine , 0,260 g l-metylo-2-nitiro^-imidazoloaldehydu O,150g chlorowodorku N^metylohydroksyloaniiny i 0,150 g kwasnego weglanu sodowego w 80 ml bezwodne¬ go etanolu oginzewa sie pod chlodnica zwrotna w Ciagu 2 goldzih. Po przesaczeniu mieszanine zate- za sie do malej objetosci. Po schlodzeniu i prze- toystaltizowanliu otaylmufle sie produkt o tempe¬ raturze topnienia 208—(209°C, z wydajnoscia 0,24 g.Przyklad II—XI. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie I poddajac hydroksyloaimine o wzo¬ rze RiNHOH lub jej sole z kwasami reakcji z 1-miz. alikilo-2nniinro^-aniidazoloalidehydem, w któ¬ rym R oznacza nizsza grupe alkilowa otrzymuje sde przedstawione w talbMcy 1 nitrony. Jezeli sto¬ suje sie sole wówczas do ireakcji dodaje sie akcep¬ tory kwasów, takie jak kwasny weglan sodiu, oc¬ tan potasowy lub tirójettyloamiine.Tab 1 i c a 1 Przy- | Iklad M III IV V (VI yn VIII IX X XI Zwiazek 0 wzorze R CH3 1CH3 CH3 - «ch3 CH3 CH8 CH3 CHS C2H5 C*H5 Ei C2H5 n^C3H7 izo—C3H7 HOCIig—'CH2 wszór 3 wzór 4 wzór 5 wzór 6 CH3 wzór 3 2 temperatura topnienia °C 138^139 ,124^106 /125^127 210—mi 160—161 191—192 122—123 195—197 L62—'163 125—1128 Przyklad 1 XII. W celu wytworzenia l^me- tylo-2Hnitoo-5"-imidazoloaldoksymu idlo (roztworu 0,400 g chlorowoldoirku hydroksylaminy w 15 ml metanolu, w temperaturze pokojowej, dodaje sie 5 0,400 g lHmety!lo-2-niitro-5-imi)daizoiloaldehydu w 20 ml etanolu i 0,810 ml tró^etyLLoaiminy. Po odstawie¬ niu w ciagu nocy troatwór zateza sie do malej ob¬ jetosci i odsacza utworzony staly osad. Po krysta¬ lizacji z wody otrzymuje sie 0,10 g produktu o 10 temperatuirze topnienia 203—205°C.Przyklad XIII. W celu otrzymania l^metylo- -2-nitoro-5-imidazoloaldehydu o-«decyloksymu ido ro¬ ztworu 0,3 g lHmetylo-2-niitro^-.ilma'dazolOHaldehydu 15 w 74 ml metanolu dodaje sie 0,335 ig o-decylohy- ldroksyloaminy. Po odstaniu w ciagu nocy przez odwirowanie otrzymuje sie 0,228 g produktu o temperaturze topnienia 70°C.Przyklad XIV. ,W celu otrzymania itiosemi- karbazonu lnmetylo-2-nitro-5-iiniidazol'Oaldlehydu roztwór 1,42 g tiosemikarbazydu w wodzie dodaje sie ido roztworu 1,8 g lHmetylo-2nnitro^5-imidazolo- alldehydu w metanolu. Po odsaczeniu otrzymuje sie 2,2 g produktu o temperaiturze ttopniienia 282— -h287°C.Przyklad XV. W celu Otrzymania tiosemi- karbazonu l-etylio-2-niitro-5-imiidaizioloaldehydu po¬ stepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIV, biorac do reakcji il-etyllo-2-nitro- -5-imidazoloaldehyd i* tiosemikarbazyd, otrzymuje sie,¦ produkt 10 temperaiturze topnienia 220—222°C.P r a y k J a d XVI. W oelu otrzymania 1jmety_ 1o-6-2-hydiroksyetylo-5-*etylo-i2-imildazolilo-iminoety- Io^2-nditi1oimidaz6lu do roztworu ,0,4 g l-metylo-2- jnitro^5-imidaz)olo-ialdehydu rozpuszczonego w 25 mil etanolu dodaje sie 0,494 g icMorowodorku 1-/2- -hydroksyetyilo/-2-amino-5-etyloiniidazoil^ i 0,175 mil etoksylanu sodowego w 2,89 ml etanolu. Po od¬ staniu w ciagu nocy wydzielony 'osad odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 0,269 g produk¬ tu o temperaturze .topnienia 185^87°C.Przyklad XVII. W 'celu otrzymania 2-hydro- ksyetylohydrazonu 1-metylo-SHnitro-SHimidaizoloal- dehydu roztwór 0,300 g 2Jhyidroksyetylohydrazyny i 0,4 g l-metylo-2^nitaio-5-imidazoloaldehyc^ w 20 ml metanolu pozostawia sie do odstania w ciagu idlwóch dni. Wytracony iosad odsacza sie i prze¬ mywa wod^. Otrzymulje sie 0,245 g produktu o temperaturze topnienia 138^40*0. 25 30 35 40 45 50 55 Przyklady XVIII—XLVIII. Poddajac alde¬ hyd o wzorze 7 reakcji ze 'zwiazkiem o wzorze H2N—Rj oraz jego solami z kwasami w .obecnosci lakceptora kwasu, takiego jak octan metalu alka^ 60 licznego, kwasny weglan metailu alkalicznego, we¬ glan metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu al¬ kalicznego, alkoksylan metalu alkalicznego, trójety- loamina, pirydyna i tym podobne otrzymuje sie na- stejpujace zwiazki o wzorze 8, przedstawione w ta- 65 blicy 2.82980 6 Tablica 2 Zwiazek o wzorze 8 przyklad XVIII XIX XX XXI xxii XXIII xxav xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII ¦ XXXIII XXXIV ¦ .xxxv XXXVI XXXVII ,XpQCVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV .XLVI ¦ XLVII XHJVIII R CH8 C2H5 CH3 CH3 ^2^5 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 1 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3" CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Rl -hN -N wizór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 ^NH—CH2— —CH2^OH ^NH—fCO—CH3 — —NH^CO— rHCH2— —N wzór 13 wzór 14 —NH2 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 -^NH—CO-^NH2 —O^CH2— —CH2—OH wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 -mNH€12H25 —NH^CS— —ME—CH2— ¦ —CH=CH2 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 tura top- " inlieniia °C 133—1134 80— 82 220^221 276—1279 215^216 135^136 120—121 224^-226 232-^233 241—242 270^271 257—258 223—224 247—248 165^167 165—168 152—153 177—179 245—246 95— 97 273—274 (189^190 221^222 218 122^124 217—218. 190—193 221^222 131—p.32 225—227 247 z rozkl. 10 15 20 25 30 35 40 45 -fenyienodua'miny w 10 ml etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 goidzim. Wydzie¬ lony osad odsacza sie, przemywa etanolem i roz¬ puszcza w 10 ml kwasu octowego z dodatkiem 0,750 g Pb(CH3C500)4. Mieszanine "Ogrzewa siie w ciagu 20 minut w temperaturze okolo 50°C, na¬ stepnie ichlodzi i rozciencza 50 ml wody. Utworzo¬ ny osad odsacza sie, ia nastepnie (krystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie 0,15 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 268—<270°C.Postepujac wedlug opisów podanych w poprzed¬ nich rze 1. Niektóre reprezentatywne przyklady przed¬ stawiono w tablicy 3.Tablica 3 Zwiazek 0 wzorze 1 R ^ CH3 CH3 CH3 CH3 ^2^5 C3H7 'izlo-C3H7 CH3 CH3 GH3 CH3 CH3 CZH5 CH3 - CH3 C4H9 CH3 CH3 €H3 CH3 CH3 CH3 Y Wzór 29 CH3OCH2GH2^0—|N=CH— C2H5OCH2CH2OCH2CH20—N= C4H9OCH2CH2—O^NT=CH— wzór 30 H2N^CSNH—N=OH— wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 ""* wzór 40 wzór 41 ' wzór 42 wzór 43 wzór 44 wzór 45 wzór 46 =CH- Przyklad XLIX. W icelu otrzymania 2Hami- 50 no-6(-lHmetylo-2-initro-5Hiimiidazolilo) 1,3,4-itiadiazo- lu 2 g tiosemikarbaizonu lHmetylo^-nitro-S^imida- zoloaldehydu. dddaje sie 'do roztworu 17yl g FeNH^SO^. 12H20 w 35 ml wody. Otrzymany roztwór imiiesza sie w ciagu 2 godzin w teimipera- 55 turze 80—90^C, a nastepnie po sichlodzeniu odsacza sie wydzielony osa^d i ,przemywa woda. Surowy produkt krystalizuje sie z imieszaniiny metanol i dwumetyloformamid. Otrzymuje sie 0,95 g pro¬ duktu o temperaturzie topnienia 263—265°C z wy- 60 dajinosdia 48%.Przyklad L. W celu otrzymania 5(2jbenzimi-. dazoliilo) l^metylo-2^itroimidazolu roztwór 0,5 g l^metylo-2^niitró-5-imiidazólo-ialdehydu i 0,348 g 65 Z a Si t r z e zenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2^nditro- 'imidazolu o wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Y 'Oznacza grupe imdinometylo- wa, 2Hbenzoiimidazólilowa lub S-aimino-iljS^-tiaidia- zol-2-ilowa, znamienny tym, ze aldehyd o wzo¬ rze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pochodna amiiny, hydrazyny lub hydroksylamiiny loraz ich siolami z kwasami w 'obecnosci akceptora kwasu, a jezeli symbol R oznacza grupe benzoimiójazolilowa i 5-amino-il,3,4- ^tiaidiazol-24'liowa wtedy zasade Schiffia utlenia sie za (pomoca o-£enylenodwuamiiny, a tiosemritoaribazo- ny utlenia sie lagodnym srodkiem utleniajacym.82980 -N N S02 OH kJzór 18 Wór 1$ -W—CH2 CO—NH' Uiór 20 c CH2-CH-CHrM(C2H5)2 ¦N 0 xco7 kJzór 2-i CU ¦llN-CHrCHt-O-0H -HN-O^OH hlzor 22 cr -A/irar 23 CIF N—? J ;-CHrCH2Cl 1 n. C3H7 k/zor 26 im ¦— 7 l i CH3 kJzór 2? N- -CH, Cl NH Cl //« # Nzór 29 O-0(CH,)rCHr0-N-CH- Mar 30 CH3-N=CH- 0 0 c2h5och2ch2nk:h- Hzór 3282980 M=CH N=CH- C,HR00C CH,CH,—N=CH 'V '5 2<- 12 0 Mzór 35 CH.C00 CH,CH,—W=CH z^"z Mór 36 0 J-N-CH--.N N-N=CH- HN W-N=CH- Asw- J7 Mór 38 C2H5-N-CH- CHrCH-CHrN-CH- 0 o Uzcr 41 W VO-N-CH- CH30- -N-CH- I O A/zór 42 klzór 43 CU ci- -N-CH- I O Mór 44 CH30-CH5-CHi-»sl-CH- N=CH— DN-7 — Zam. 936/76 Cena 10 zl PL