DE2229248A1 - 5-iminomethyl-2-nitroimidazol-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
5-iminomethyl-2-nitroimidazol-derivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
DR. ING. E. HOFFMANN · DIPL. ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN
PATE NTAN WAI-TE
D-BOOO MÖNCHEN 81 · ARABEUASTRASSE 4 · TELEFON (0811) 911087
Gruppo Lepetit S.p.A., Mailand / Italien
5-Iminomethyl-2-nitroimidazol-Derivate und Verfahren
zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft 2-Nitroimidazol-Derivate und Verfahren
zu deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft insbesondere 2-Nitroimidazol-Derivate der allgemeinen Formel
-N
worin R niedriges Alkyl ist und Y für ein substituiertes Iminomethyl,
2-Benzimidazolyl, oder 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl
steht.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Alkylgruppen aliphatische Ketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Die
Bezeichnung "substituiertes Iminomethyl" bedeutet Stickstoffenthaltende
funktionelle Derivate der Aldehydgruppe. Daher' sollen die folgenden Derivate von 1-niedrig-Alkyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd
als in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallend angenommen werden: Hydrazone, Mono- und Dialkylhydrazone,
Aralkylhydrazone, Cycloalkylhydrazone, Mono- und Diarylhydrazone, Hydroxyalkylhydrazone, Acylhydrazone, Semicarbazone,
Thiosemicarbazone, Guanylhydrazone, Oxime, sub-
309807/ 1313
stituierte Oxime, Nitrone, Aldazine, Schiffsche Basen und
substituierte Hydrazone, bei denen das zweite Stickstoffatom ein Teil eines 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Rings ist,
der ferner noch andere Heteroatome, nämlich N, 0 oder S, enthalten kann.
Im allgemeinen ist die Aktivität der soweit bekannten Nitroimidazol-Verbindungen
im wesentlichen auf Protozoen begrenzt, während ihre Wirksamkeit auf Bakterien und Pilzen ziemlich
mäßig ist. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breites Aktivitätsspektrum
besitzen, das grarn-positive und gram-negative Bakterien,
Pilze und Protozoe einschließt. Insbesondere sind sie aktiv gegen: Clostridium perfringens, Salmonella typhi, Eseudomonas
aeruginosa, Diplococcus pneumoniae, Streptococcus hemolyticus,
E. coli, Mycobacterium tuberculosis, da bereits Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 20 γ/ml das Wachstum dieser Mikroorganismen
in vitro inhibieren. Die Verbindungen sind auch in Gegenwart von Rinderserum aktiv. Bei repräsentativen Versuchen
hat sich gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise wie sie in den Beispielen 1, 3» 4, 6, 49; 2 und
14 beschrieben werden, auch in Tieren wirksam sind. Dosierungen von etwa 50 bis etwa 200 mg/kg p.o. sind gegenüber experimentellen
Infektionen von Mäusen durch Salmonella typhi, E. coli und Diplococcus pneumoniae wirksam. Die biologische
Aktivität ist mit einer niedrigen Toxzität gekuppelt, da die LD(jo Per os ^ei Mäusen im allgemeinen höher als 500 mg/kg ist.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man 1-niedrig-Alkyl-2-nitro-5-iniidazolaldehyd
mit geeigneten, Stickstoff enthaltenden Substanzen der Carbonylgruppe wie Aminen, Hydrazinen und Hydroxylaminen
oder deren Säuresalzen umsetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des Lösungsmittels durchgeführt. Die Lösungsmittel werden vorteilhafterweise aus der Gruppe niedrige Alkanole und .
309807/13 13
Wasser oder deren Gemischen ausgewählt. Das Verhältnis zwischen den beiden Ausgangsstoffen ist nicht kritisch, obgleich man
diese in der Praxis in einer solchen Menge auswählt, daß für jede äquimolare Menge des Aldehyds mindestens eine äquimolare
Menge der Stickstoffverbindung vorhanden ist. Wenn die Stickstoff enthaltende Verbindung in Form eines Salzes mit einer
Säure verwendet wird, dann ist die Anwendung mindestens einer äquimolaren Menge eines Säureakzeptors erforderlich.
Die Verbindungen, bei denen. Y eine 2-Benzimidazolgruppe ist,
werden durch Umsetzung des gewählten Nitroimidazolaldehyds
mit o~Phenylendiamin und anschließende Behandlung mit Bleitetraacetat
oder anderen äquivalenten Oxydationsmitteln wie atmosphärischer Sauerstoff, Quecksilberoxyd, Mangandioxyd,
Kaliumferricyanid, Rupfer(II)-salzen und dergl. erhalten.
Die Verbindungen, bei denen Y eine 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl-Gruppe
ist, werden, ausgehend von Thiosemicarbazonen von
'i-niedrig-Alkyl-2-nitro~5-imisazolaldehyden, durch Oxydation
mit Eisen(lII)-salzen wie Eisen(III)-chlorid, Calciumferricyanid
und Ammoniumeisen(HI)-sulfat erhalten. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-Imidazolaldehyde werden nach dem
Verfahren der
erhalten.
erhalten.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
α-(1-Methyl-2-*nitroimidazol-5-yl) -N-methylnitron
Ein Gemisch von 0,250 g 1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd, 0,150 S N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid und 0,150 g Natrium-,
bicarbpnat wird in 80 ml wasserfreiem Äthanol 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Filtrieren wird auf ein geringes
Volumen eingeengt. Die obengenannte Verbindung kristallisiert beim Abkühlen aus. Ausbeute: 0,24 g, Fp. 208 bis 2090C.
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Durch Umsetzung nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 eines Hydroxylamine der Formel R.,NHOH oder dessen Säuresalzen mit
dem 1-niedrig-Alkyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd werden die
folgenden Nitrone hergestellt. Dabei hat die Bezeichnung "niedrig-Alkyl" die gleiche Bedeutung wie R in der Tabelle I,
Bei der Verwendung von Säuresalzen werden Natriumbicarbonat, Kaliumacetat oder Triäthylamin als Säureakzeptoren zugesetzt,
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R-N=CII-O
"N
N R
Fp.
1C
2
3 4 5 6
3 4 5 6
10
11
11
CIi
cn.
CH
CII
CH.
CII
CH
CH.
C21!5
. c η
iso C3H7
HOCH
CII-CII-CH 3 J
OH
Cl
J? y*
CII -CH-CH 3 I
OH 138-139 124-12 6 I25-.I27
210-211 160-161i
I9I-I92 122-123
195-197
I62-I63 125-128
309807/1313
Beispiel 12
1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehydoxim
1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehydoxim
Zu einer Lösung von 0,400 g Hydroxylaminhydrochlorid in 15 ml
Methanol werden bei Raumtemperatur 0,400 g 1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd
in 20 ml Äthanol und 0,810 ml Triäthylamin gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die Lösung auf
ein geringes Volumen eingeengt und der feste Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt. Nach der Kristallisation aus Wasser
werden 0,10 g der obengenannten Verbindung erhalten, die bei 203 bis 2050C schmilzt.
Beispiel 13
1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd-0-decyloxim
1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd-0-decyloxim
Zu einer Lösung von 0,3 g 1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd
in 74 ml Methanol werden 0,335 g O-Decylhydroxylamin gegeben.
Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die obengenannte Verbindung durch Filtration gewonnen. Ausbeute: 0,223 g, Fp. 70°C.
Beispiel 14
1~Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehydthiosemicarbazon
1~Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehydthiosemicarbazon
Eine Lösung von 1,42 g Thiosemicarbazid in Wasser wird zu
einer Lösung von 1,8 g 1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd in
Methanol gegeben. Der feste Niederschlag wird auf einem Filter gewonnen. Ausbeute: 2,2 g; Fp. 282 bis 287°C.
Beispiel 15
iT-A'thyl-2-nitro-5-imidazolaldehydthiosemicarbazon
iT-A'thyl-2-nitro-5-imidazolaldehydthiosemicarbazon
Die obengenannte Verbindung wurde erhalten, indem man 1-Äthyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd
mit Thiosemicarbazid nach der Arbeitsweise des vorstehenden Beispiels umsetzt, Fp. 220 bis
2220C.
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1 -Methyl-5-[1-(2-hydroxyäthyl)-S-äthyl^-imidazolyl ]-iminomethyl-2-nitroimidazol
Zu einer Lösung von 0,4 g 1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd,
gelöst in 25 ml Äthanol, werden 0,494 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-amino-5-äthylimidazol-hydrochlorid
und 0,175 ml Natriumäthoxyd in 2,89 ml Äthanol gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht
wird der feste Niederschlag auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,269 g, Fp. 185 bis 1870C.
1 -Methyl^-nitro^-imidazolaldehyd^-hydroxyäthylhydra zon
Eine Lösung von 0,300 g 2-Hydroxyäthylhydrazin und 0,4 g
1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd in 20 ml Methanol wird
2 Tage lang stehengelassen. Der ausgefallene Feststoff wird auf dem Filter gewonnen und sodann mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 0,245 g, Fp. 138 bis 14O°C.
Durch Umsetzung des entsprechenden Aldehyds der Formel
OClH
mit einer Verbindung der Formel HpN-R1 oder deren Säuresalz
in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Alkaliacetat, Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd, Alkalialkoxyd,
Triäthylamin, Pyridin und dergl. werden die folgenden Verbindungen
der Formel II erhalten.
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R-N-HC J
"NO
II
3 09 8 0 7/1313
peispiel
18 CII
20 CII
21 CH
22 C II„
2
-H(CH)2
-NH-
-NIL
-NH-
133-134 80-82
220-2 21
276-279
2I5-2I6
23 CII
2 4
25
26
27
25
26
27
CII
CH
CH
28 CH
^r 11
-NH-CH-CH-OH
2t
2a
-NH-CO-CII
-NH-CO-CII CN
2m
2m
-NH-CO-CH -N(CH ) Cl"
-NII-CO-CII -i<
Cl
135-136
120-121 224-226
232-233 241-242
270-271
29 CH
30
CH -NII-CO
257-258 223-224
31 CII.
I
-NO
309807/1313
247-248
CH. ClI
CII
CH.
CII
CH.
CII
-ν' V-
cii,
-Q
| CII3 | -NH-CO-KII 2* |
| C1I3 | -0-CII -ClI -OH 2 2 |
| C1I3 | —! I |
| I 2 co | |
| CH3 | CO—Nil-^" |
| CII 3 |
CH —CII-CII -N(C II ) J' J 2 2 5 2 |
| -IIN-CH -CH -</ %_ 2 2 \ / |
|
| CH3 | Cl j \ |
| -HN-^ V Cl | |
| er* / |
OH
-NH-CS-NII-CIL-CII-CH
CH.
-mU/ V:
Vf -CF -CHClF
22292Λ8
165-167
165-168 152-153
177-179
245-246
95-97 273-274
189-190
221-222
213
122-124 217-213
I9O-I93 221-2 22
309807/ 1313
46 cn.
. CII -CII Cl
l
l
131-132
47 CU,
48 CII,
N η
4jL,
I
CII
CII
Cl
Cl
225-227
247
(Zers.)
(Zers.)
; =. -.30ft-an7/1313
ΛΙ
2-Amino-5-(1-methyl-^-nitro^-imidazolyl)-1,3,4~thiadiazol
2 g 1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehydthiosemicar'bazon werden
zu einer Lösung von 17,1 g FeNH^
^)2.12H2O in 35 ml Wasser
gegeben. Das Gemisch wird bei 80 bis 900C 2 Stunden gerührt,
worauf nach dem Abkühlen der Feststoff auf einem Filter gesammelt wird und mit Wasser gewaschen wird. Die rohe Verbindung
wird aus einem Gemisch aus Methanol und Dimethylformamid kristallisiert. Ausbeute: 0,95 g (h8%), Fp. 263 bis 2650C.
5-(2-Benzimidazolyl)-i-methyl-2-nitroimidazol
Eine Lösung von 0,5 g 1-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd und 0,348 g o-Phenylendiamin in 10 ml Äthanol wird 2 Stunden am
Rückfluß gekocht. Der ausgefallene Feststoff wird auf dem Filter gesammelt, mit Äthanol gewaschen und in 10 ml Essigsäure
unter Zugabe von 0,750 g Pb(CH^COO)^ aufgelöst. Das Gemisch
wird 20 Minuten auf etwa 50°C erhitzt, hierauf abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde auf dem
Filter gesammelt und aus Aceton umkristallisiert, wodurch 0,15 g der oben angegebenen Verbindung erhalten werden, Fp.
268 bis 27O0C.
Nach der Arbeitsweise der obigen Beispiele können viele andere Verbindungen der Formel I hergestellt werden. Einige
Beispiele sind nachfolgend zusammengestellt:
Y J
N I R
NO.
309807/ 1313
-yT-
- OCH -CH -0-N=CH-2
CII OCH CH -0-N=CH-
C H OCH CH OCH CH 0-N=CH-2
5 2 2 2 2
C H OCH CH -0-N=CII-4 9 2
V >-0-
-0-N=CH-
II N-CSNH-N=CH-
| CH | -N=CH- | 0 | 2 |
| 3 { | t | ||
| 0 | N=CII- | ||
| Cn | H..0CII CII | ||
| 2 | 5 2 | ||
N=CH-
N=CH-
C H 0OC CH CH-N-CH-2 5 2 2
309807/1313
AH
2229?A8
CH COO ClI CH -N=CH 3 2 2 j
CH-N KT -N=CH-3 /
UN N-N=CH-
N=CH-
C II -N=CH-2 5 {
CH =CH-CH -N=CH-2 2 j
II > 0-N=CH-
CH 0-C V-N=
3 \ —X V
0
Cl
CH 0-CH -CH -N=CH-3 2 2 ι
309807/1313
Claims (9)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R niedriges Alkyl ist und Y für ein Radikal aus der Gruppe substituiertes Iminomethyl, 2-Benzimidazolyl und
5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl steht.
2. α- (1 -Methyl^-nitro-S-imidazolyl) -N-methylnitron.
3. C£-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-N-propylnitron.
k. α- (1 -Methyl^-nitro^-imidazolyl) -N-isopropylni tron.
5. α- (1 -Methyl^-nitro^-imidazolyl) -N- (2-hydroxypropyl)-nitron.
6. α- (1 -Methyl^-nitro^-imidazolyl) -N-äthylnitron.
7 · 1 -Kethyl^-nitro-S-iiaidazolaldehyd- thiosemicarbazon.
8. 1-Methyl-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-nitroimidazol.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der
allgemeinen Formel
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OCH
mit einem Amin, Hydrazin oder Hydroxylaminderivat oder
einem Säuresalz davon in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt, wobei, wenn R Benzimidazolyl bzw. 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-2-yl
ist, die Schiff'sehen Basen mit o-Phenylendiamin
und die Thiosemicarbazone mit einem milden Oxidationsmittel oxidiert werden.
309807/1313
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