DE2331058A1

DE2331058A1 - 1,2,4-oxadiazol-derivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2331058A1
Application number: DE2331058A
Authority: DE
Inventors: Bruno Cavalleri; Giancarlo Lancini
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1972-07-04
Filing date: 1973-06-19
Publication date: 1974-01-17
Also published as: FR2190468A1; JPS4942672A; FR2190468B1; ZA734103B; CA995222A; DD106177A5; ATA581773A; AR197239A1; GB1377886A; SE385300B; BE801913A; AT325609B; AU5759173A; IL42363A0; NL7309078A; LU67913A1; ES416561A1; HU166593B

Description

Gruppo Lepetit S.p.A, Mailand /Italien

l,2,ⁱi-0xadiazol-DerivEte und Verfahren zu deren Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 1,2,^-Oxadiazol-Derivate der allgemeinen Formel I

NHR,

worin R einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Arylrest, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und X ein Sauerstoffatom, einen Hydrazonorest,

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einen substituierten Hydrazonorest, einen Oximinorest, einen substituierten Oximinorest oder den Rest (H, OH) bedeuten.

Der vorstehend genannte Ausdruck"niederer Alkylrest" bedeutet einen Alkylrest, der von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, der Ausdruck "Cycloalkylrest" bedeutet aliphatische Ringe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und der Ausdruck "Arylrest" bedeutet den Napthylrest, den Biphenylylrest, den Phenylrest, den substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Cycloalkylreste, Halogenatome und Nitrogruppen sein können, wobei der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Substituenten am Hydrazonorest sind Phenylreste, substituierte Phenylreste, Guanylreste, Carbamylreste oder Thiocarbamylreste. Unter dem Ausdruck "substituierter Oximinorest" wird ein 0—nied.-Alkyl- oder ein O-Benzyl^substituiertes Hydroxylamin verstanden.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beginnt mit einem iJ(5)-subst.-2-Aminoimidazol der allgemeinen Formel

II

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oder einem mineralsaurem Salz desselben als Ausgangsverbindung, worin R die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, das nach bekannten Verfahren an der il(5)-Stellung nitrosiert wird·, das erhaltene intermediäre M(5)-subst.-2-Amino~5(¹*)-oximino-5(¹*)H-imidazol v/ird anschließend durch Erhitzen in die Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt.

Das Reaktionsschema ist folgendes

HO-N

R—I

R"

L-NH

NH.

II III IV

worin R die vorstehend genannte Bedeutung besitzt.

Gemäß einem bevorzugten Verfahren zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Hydrochlorid des als Ausgangsverbindung verwendeten k(5)-subst.-2-Aminoimidazols der Formel II in Gegenwart eines sauren Mediums, z.B. verdünnter Essigsäure oder wässrigen Mineralsäuren mit einer etwa äquimolaren Menge,eines Nitrosierungsmittels, wie z.B. nied.-Alkyl- oder Alkalimetallnitriten behandelt. Die Temperatur wird während der Zugabe vorzugsweise zwischen -5 und +10 C gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde bei etwa 0⁰C und 3 bis Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das erhaltene

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intermediäre Isonitrosoaminoimidazol der allgemeinen Formel III wird anschl-ießerü gewonnen und nach in der organischen Chemie üblichen Verfahren gereinigt. Die Verbindung der FormelIII wird durch Auflösen oder Suspendieren in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder dessen Gemischen mit niederen Alkoholen, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl., in die Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt^.und das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird anschließend aufgefangen, gewaschen, getrocknet und durch Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel gereinigt. Gegebenenfalls kann die Carbonylfunktion der Verbindungen der Formel IV unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X einen Hydrazonorest, einen substituierten Hydrazonorest, einen Oximinorestj einen substituierten ÖxMrprest oder den Rest (H, OH) bedeutet, weiteren Transformationen unterworfen werden. Diese Reaktionen werden nach üblichen Verfahren durchgeführt.

So wird z.B. die Reduktion des 5-Amino-j5-benzoyl-l ,2,^- oxadiazols mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumborhydrid durchgeführt, wobei das entsprechende 3-(a-Hydroxybenzyl)-5~amino-l,2,4-oxadiazol in guten Ausbeuten erhalten wird, während die Reaktion zwischen der gleichen Carbonylverbindung und Hydroxylaminen die entsprechenden Oxime ergibt. Die Hydiazone können vorzugsweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin hergestellt werden. Die aminische Funktion in der 5-Stellung kann mit Hilfe von üblichen Acylierungsmitteln, wie Säureanhydriden oder -Chloriden acyliert werden. Andere übliche

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Wege,die Carbonylfunktion der Verbindung der Formel IV in andere Funktionen, die unter die allgemeine, für X angegebene Bedeutung, fallen, gehören in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Andere nützliche Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, d.h. der Verbindungen der Formel I, worin X ein Sauerstoffatom ist, umfassen die Hydrolyse eines Furazan-oxid-Derivatesder allgemeinen Formel V.

R-C

Il

-C-R

Il

worin R die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, in einem leicht alkalischen Medium, wobei ein 1,2,4-Oxadiazolin~5-on-Derivat der Formel VI

Nr-H

VI

erhalten wird, das nachfolgend mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Phosphorhalogenid,in Gegenwart einer stickstofforganischen Base als Halogenwasserstoffakzeptor, vorzugsweise tertiären Aminen, Pyridin oder Picolinen behandelt wird. Das erhaltene S-Halogeno-l^^-oxadiazol wird durch Umsetzen mit Ammoniak in Gegenwart eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel in das gewünschte

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Endprodukt überführt.

Das folgende Reaktionsschema erläutert die beiden letzten Reaktionsstufen.

N.

-N-H

R-C-

N.

Cl

R-C Il

\oX

VI

VII

IV

Die als Ausgangsverbindung verwendeten Verbindungen der Formel V, worin R einen Arylrest bedeutet, können nach der von Meloye und Shirley, Jour. Org. Chem. 32, 1255-56, (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden, während die als Ausgangsverbindung verwendeten Verbindungen der Formel V, worin R einen Cycloalkylrest oder einen niederen Alkylrest bedeutet, nach dem von W. S. Miles, Chem. News, 88, 228 (1903) oder von Ungnade und Kissinger, Jour. Org. Chem. 24, 666 (1959) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Hydrolysestufe wird nach dem von Ponzio, Gazz. Chim. Ital., 56, 490 (1926) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Ein bevorzugtes Verfahren zur Durchführung der letzten beiden Reaktionsstufen umfaßt die etwa 6 bis 8-stündige Behandlung eines Gemisches der Verbindung der Formel VI bei einer Temperatur von etwa 120 ~ l40°C mit PhosphoroxyChlorid und Pyridin als Halogenwasserstoffakzeptor. Der nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhaltene ölige Rückstand wird in wasserfreiem Benzol

309883/ U2 1 ■

gelöst, mit Ammoniak gesättigt und etwa 2 Tage bei Raumtemperatur abgestellt. Der gebildete Niederschlag ergab nach Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel die Verbindung der Formel I, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflussen das Zentralnervensystem, wie durch ihre Wirkung auf die sekundär bedingte Verhinderungs-Reaktion gezeigt wird, welche bei Untersuchungen des Verhaltens von Ratten im "Pfostenerklimm-Verhinderungstest" bestimmt wurde. Dieser Test wurde gemäß dem von Cook und Weidley, Annals N.Y. Acad. Sei., 66, (1957) beschriebenen Verfahren, das wie von Maffii in J. Pharm. Pharmacol., 11, 129 (1959) beschrieben, modifiziert wurde, durchgeführt. Die einzigartige Eigenschaft dieser Verbindungen ist die, daß sie_;während sie in diesem Test einen hohen Grad an Wirksamkeit zeigen, auf die Parameter, die sich auf die hypnotische und muskelentspannende Wirksamkeit beziehen, praktisch inaktiv sind. In repräsenta- · tiven Experimenten wurde gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 17 und 23 eine sehr gute, Angstzustände herabsetzende Wirksamkeit besitzen, ohne die geistige Tätigkeit und den Muskeltonus zu beeinträchtigen. Dies erlaubt die Klassifikation dieser neuen Verbindungen als Tranquilizer.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

5-Amino-3-benzoy1-1,2,4-oxadiazol

Eine Lösung von 8,Hg (0,043 Mol) 2-Amino-4(5)-phenylimidazol-hydrochlorid in 175 ml Wasser und 250 ml Eisessig

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wurde innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 5 »9 nil (0,04^ Mol) Isoamylnitrit versetzt, wobei die Temperatur zwischen O und 5 C gehalten wurde.

Die Lösung wurde 1 Stunde bei O C und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der filtriert, mit Eisessig und Äthyläther gewaschen und anschließend aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert wurde, wobei 8,5 g 2-Amino~5(4)-oximino- ^(SJ-phenyl-SC^jH-imidazol-hydrochlorid erhalten wurden. Schmelzpunkt 178-179°C.

Eine Suspension von 5>^ g (0,021 Mol) 2-Amino-5(*J)-oximinoty(5)-phenyl-5(k)H-imidazol-hydrochlorid wurde in 60 ml V/asser am Dampfbad erhitzt. Nach wenigen Minuten hatte sich der Peststoff gelöst und ein Niederschlag bildete sich. Anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, das gebildete Produkt auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,

wobei nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol 3,8 g 5-Amino-3-benzoyl-l,2,¹i-oxadiazol erhalten wurden. Schmelzpunkt 193°C.

Beispiele 2 bis 11

Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen der Formel I, worin X ein Sauerstoffatom und R. ein Wasserstoffatom bedeuten, wurdengemäß dem gleichen wie in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei als Startverbindung das geeignete 2-Aminoimidazol-Derivat verwendet wurde.

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2) 5-Amino-3-(p-phenylbenzoyl)-l,2,4-oxadiazol wurde aus 2-Amino-Jj(5)-biphenyIy 1-imidazol-hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 217-2l8°C (aus Dimethy!formamid/Wasser).

3) 5-Amino-3-(p-tol_w,yl)-l,2,ⁱl-oxadiazol wurde au3 2-Amino-4(5)-(p-tol_yl)-imidazol-hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 2O5-2O7°C (aus Äthanol).

4) 5-Amino-3-(p-methoxybenzoyl)-l,2,4-oxadiazol wurde

aus 2-AnUnO-*! (5)-(p-methoxyphenyl)-imidazol-hydrochlorid

ο
hergestd.lt. Schmelzpunkt 207-209 C (aus absolutem Äthanol)

5) 5-Amino-3-(p-chlorbenzoyl)-l,2,4-oxadiazol wurde aus 2-Amino-4(5)-(p-chlorphenyl)-imidazol-hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 236-237°C (aus absolutem Äthanol).

6) 5-Amino-3-(p-fluorbenzOyl)-l,2,4-oxadiazol wurde aus 2-Amino-if(5)-(p-fluorphenyl)-imidazolhydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 212 - 213°C (aus Äthanol).

7) 5-Amino-3-(3,4-dichlorbenzoyl)-l,2,4-oxadiazol wurde aus 2-Amino-4(5)-(3,4-dichlorphenyl)-imidazol-hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 239-24O°C (aus Äthanol).

8) 5-Amino-3-(p-brombenzoyl)-l,2,^Jl-oxadiazol wurde aus 2-Amino-4(5)-(p-bromphenyl)-imidazolhydrochlorid hergestellt, Schmelzpunkt 242° C feus Äthanol).

9) 5-Amino-3-(p-nitrobenzoyl)-l,2,4-oxadiazol wurde aus 2-Amino-4(5)~(p-nitropheny1)-imidazol-hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 210 - 211°C (aus Isopropanol).

10) 3-Acetyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol wurde aus 2-Amino-4(5)-methylimidazol-hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 210 - 211 ⁰C (aus Methanol).

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11) 5-Amino-3-butyryl-l ,2 , 4-oxadiazol wurde aus 2-Amino- *l(5)-propyl-imidazol-hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 17*1 - 175°C (aus Isopropanol).

Beispiel 12

5-Amino-3-benzoyl-l, 2,*i-oxadiazol

Ein Gemisch aus 1,4 g (0,0073 Mol) 3-Benzoyl-l,2,*l-oxadiazolin-5-on, das,wie von Ponzio in Gazz. Chim. Ital., 56, 490 (1926) ausgehend von Dibenzoylfurazan-N-oxid.beschrieben, hergestellt wurde, 6,7 ml Phosphoroxychlorxd und 0,25 ml Pyridin wurde 7 Stunden bei I30 C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. l,*l g eines öligen Rückstandes wurden erhalten, der in wasserfreiem Benzol gelöst, mit Ammoniak gesättigt und 2 Tage bei Raumtemperatur abgestellt wurde.

Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, welches mit Wasser trituriert, filtriert und aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 0,65 g, Schmelzpunkt 193°C.

Beispiel 13

5-Amino-3-(q-hydroxybenzyl)-l,2,^-oxadiazol

Eine Lösung von 1,89 g 5-Amino~3-benzoyl-l,2,²I-OXaUXaZOl (0,01 Mol) in 100 ml wasserfreiem Methanol wurde unter

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Rühren rait einer Lösung von O,^ g (0,01 Mol) Natriumborhydrid in Ί0 ml wasserfreiem Methanol versetzt. Die Temperatur wurde mit Hilfe von zirkulierendem kalten Wasser nahe Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 90 Minuten bei 15 bis 20 C abgestellt und nach Zusatz von 0,1 ml Eisessig zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wf^ude mit Wasser trituriert, aufgefangen und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 1,12 g. Schmelzpunkt 144-145⁰C.

Beispiele 14 bis l8

Die folgenden Verbindungen der Formel I, worin X den Rest (H, OH)und R. ein Wasserstoffatom bedeutet, wurden gemäß dem gleichen, wie in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei als Ausgangsverbindung das geeignete 3-Acyl-5-amino-l,2,¹i-oxadiazol verwendet wurde.

Ik) 5-Amino-3-(p-tolyl-hydroxymethyl)-l,2,4-oxadiazol wurde aus 5-Amino-3-(p-toluyl)-l,2,ⁱl-oxadiazol hergestellt. Schmelzpunkt 192 - 193°C (aus Wasser/Äthanol).

15) 5-Amino-3-(p-chlorpheny1-hydroxymethy1)-1,2,4-oxadiazol wurde aus 5~Amino-3~(p-chlorbenzoyl)-l,2,ⁱl-oxadiazol hergestellt. Schmelzpunkt 172 - 173°C (aus Isopropanol).

5- Amino-3-(3,¹}-dichlorphenyl-hydroxymethyl)-l,2,¹loxadiazol wurde aus 5-Amino-3-(3>4-dichlorbenzoyl)-l,2,4-oxadiazol hergestellt. Schmelzpunkt I60 - l6l°C (aus Methanol/Wasser).

17) 5-Amino-3-(p-nitropheny1-hydroxymethy1)-1,2,4-oxadiazol wurde aus 5-Amino-3-(p-nitrobenzoyl)-l,2,4-oxadiazol hergestellt. Schmelzpunkt 146-148°C (aus Wasser/Methanol).

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18) 5-Amino-3-(p-broraphenyl-hydroxymethyl) -1,2,4-oxadiazol wurde aus 5-Araino-3-(p-brombenzoyI)-l,2,4-oxadiazol hergestellt. Schmelzpunkt l68 - 17O°C (aus Wasser/Äthanol).

Beispiele 19 bis 28

Die folgenden Verbindungen der Formel I, worin IL ein Wasserstoffatom und X den Hydrazonorest, einen substituierten Hydrazonorest, einen Oximinorest oder einen substituierten Oximinorest bedeuten, wurden nach bekannten, von Vogel, Practical Organic Chemistry, Seiten 685 - 686, für die Herstellung von Oximinen und Hydrazonen beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die entsprechenden Carbony!verbindungen und die ausgewählten Hydroxylamin- oder Hydrazin-Derivate als Ausgangsverbindung verwendet· wurden.

19) 3-Acetyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol-oxim wurde aus 3-Acetyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol und Hydroxylamin hergestellt. Schmelzpunkt 210⁰C (aus Wasser).

20) 3-Acetyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol-2,4-dinitropheny1-hydrazon wurde aus 3-Acetyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol und 2,4-dinitrophenylhydrazin hergestellt. Schmelzpunkt 242 °C (aus Äthylacetat).

21) 3-Acetyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol-thiosemicarbazon wurde aus 3-Acetyl-5-amino-l,2,4-oxadiazol und Thiosemicarbazid hergestellt. Schmelzpunkt 200°C (aus Äthanol/ Wasser).

22) 5-Amino-3-butyry1-1,2,4-oxadiazo1-2,4-dinitropheny1-hydrazon wurde aus 5~Amino-3~butyryl-l,2,4-oxadiazol

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und 2,4-Dinitrophenylhydrazin hergestellt. Schmelzpunkt 204 - 2O6°C (aus Äthylacetat).

23) 5-Amino-3-benzoyl-l,2,ⁱl-oxadiazol-oxim wurde aus 5-Amino-3-benzoyl-l,2,4-oxadiazol und Hydroxylamin hergestellt. Schmelzpunkt 209 bis 210⁰C (aus Wasser/Äthanol).

24) 5-Amino-3''-benzoyl-l,2,4-oxadiäzol-2,²l-dinitrophenylhydr^azon wurde aus 5-Amino-3-benzoyl-l,2,4-oxadiazol und 2,4-Dinitrophenylhydrazin hergestellt. Schmelzpunkt 212 - 213^QC (aus Äthanol).

25) 5-Amino-3-(p~phenylbenzoyl)-l,2,4-oxadiazol-2,4-

dinitrophenylhydrazon wurde aus 5-Amino-3-(p-phenylbenzoyl)· 1,2,4-oxadiazol und 2,4-Dinitrophenylhydrazin hergestellt. Schmelzpunkt 224 - 226°C (aus Äthylacetat).

26) 5~Amino-3-(3,4-dichlorbenzoy1)-l,2,4-oxadiazol-2,4-dinitrophenylhydrazon wurde aus 5~Amino-3-(3,4-dichlorbenzoyl)-l,2,4-oxadiazol und 2,4-Dinitropheny!hydrazin hergestellt. Schmelzpunkt 253~255°C.(aus Äthylacetat).

27) 5-Amino-3~(p-fluorbenzoy1)-l,2,4-oxadiazol-2,4-dinitrophenylhydrazon wurde aus 5-Amino-3~(p~fluorbenzoyl)-l,2,4-oxadiazol und 2,4-Dinitrophenylhydrazin hergestellt. Schmelzpunkt 210 - 212°C (aus Äthylacetat).

28) 5-Amino-3-butyryl-l,2_a4-oxadiazol-oxim wurde aus 5-Amino-3-butyryl-l,2,4-oxadiazol und Hydroxylamin hergestellt. Schmelzpunkt 182 - l83°C (aus Wasser ).

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- l'A -

Beispiel 29 5-Acetamido-3-benzoyl-l,2_?4-oxadiazol

Ein Gemisch aus Ί,δ g 5-Amino-3-benzoyl-l,2,ⁱi-oxadiazol und 30 ml Essigsäurenaliydrid wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen trennte sich die Titelverbindung abj sie wurde filtriert, mit Diisopropylather gewaschen und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,7 g. Schmelzpunkt l80°C.

Beispiel 30

5-Acetamido-3~(q-hydroxybenzy1)-1,2,4-oxadiazol

Eine Lösung von 1,4 g der im vorangegangenen Beispiel erhaltenen Verbindung in 70 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer Lösung von 0,25 g Natriumborhydrid in 2ü ml Methanol versetzt. Es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsprodukt bei einer Temperatur, die nicht höher als 50°C betrug, unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser trituriert, filtriert und aus Diisopropyläther umkristallisi-ert. Ausbeute 0,67 E« Schmelzpunkt 178 - l80°C.

In der nachfolgenden Tabelle sind die physikalischen Eigenschaften der in den Beispielen 2 bis 9 als Ausgangsverbindungen verwendeten H(5)-subst.-2-Aminoimidazole, welche im wesentlichen nach dem gleichen von Lancini und Lazzari in dem GB-PS 1 132 013 beschriebenen Verfahren hergestellt, isoliert und für die nachfolgenden Reaktionsstufen in Form ihrer Hydrochloride verwendet wurden, zusammengestellt.

309883/1A21

4S

Aus gangs Verbindung
von Beispiel

Name

2-Amino-4(5)-t>iphenylyl-imidazol—

hydrochlorid

2-Amino-4(5)-(p-tolyl)-imidazo1—

hydrochlorid

2-Amino-4(5)-(p-methoxyphenyl)-imi-

dazol— hydrochlorid 2-Amino-4(5)-(p-chlorophenyl)-imi- 202-4

Schmelzpunkt ⁰C

239-40

173-4

220-2

dazol— hydrochlorid

2-Amino-4(5)-(ρ-fluo rophenyl)-imi-

dazol— hydrochlorid 2-Amino~4(5)-(3,4-dichlorophenyl)- 254-5

162-3

imidazol— hydrochlorid 2-Amino~4(5)-(p-bromophenyl)-imidazol — hydrochlorid 2-Amino-4(5)-(p-nitrophenyl)-imidazol— hydrochlorid

222-4 258-60

308883/ ι 421

- yj -

2-Amino-4(5)-phenyl-imidazol-hydrochlorid und 2-methyl-imidazol-hydrochlorid, d.h. die Ausgangsverbindungen der Beispiele 1 bzw. 10, wurden von Lancini et al. in Journal Het. Chem., 3, 152 (196ξ) beschrieben. 2-Amino-4(5)-propylimidazol-hydrochlorid, d.h. die Ausgangsverbindung von Beispiel 11 wurde von Lancini et al. in Journal of Antibiotics, 21, 387 (1968) beschrieben.·

309883/14 21

Claims

Patentansprüche:

1,2,4-Oxadiazol-Derivat der allgemeinen Formel

R-C

. Il

"N

__NHR

worin R einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Arylrest, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und X ein Sauerstoffatom, einen Hydrazonorest, einen substituierten Hydrazonorest, einen Oximinorest, einen substituierten Oximinorest oder den Rest (H, OH) bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ^(5)-subst.-2-Aminoimidazol der allgemeinen Formel

^N/

■— NH.

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, nitrosiert und das dabei erhaltene M5)~subst.-2-Amino-5(¹!)-oximino-5(^Ji)H-imidazol der allgemeinen Formel

309883/U21

HO-N

R-J

"N

L-NH

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, > erhitzt und gegebenenfalls in der dabei erhaltenen Verbindung der Formel I, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, durch bekannte Verfahren die Carbonylgruppe in die anderen,unter die allgemeine, für X angegebene Bedeutung fallenden Reste überführt.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-C

Il

C-R
O

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in leicht alkalischem Medium erhitzt, das dabei erhaltene 3-Acyl-l,2,ⁱl-oxadiazolin-5-on der allgemeinen Formel

R-C

-N-H

309883/1£21

- 1.3 -

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phosphorhalogenid behandelt und das dabei erhaltene 3-Acyl-5-halogeno~l_i2,M-oxadiazol der Formel

R-C

Il

\o/

—Hai

worin R die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet,in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit Ammoniak umsetzt und gegebenenfalls in der dabei erhaltenen Verbindung der Formel I, wobei X ein Sauerstoffatom bedeutet, durch bekannte Verfahren die Carbonylgruppe in die anderen,unter die allgemeine, für X angegebene Bedeutung fallenden Reste überführt.

Für

Gruppo Lepeti/t S.p.A,

(Dr. H.4,. Wolff) Rechtsanwalt

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