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Benz[cd]indolyl-Derivate, ihre Verwendung und
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Herstellung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der
Formel I, worin R1 in 3- oder 5-Stellung steht und a) -NHCOR3 bedeutet, worin R3
Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus
mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom, Phenyl, Phenylalkyl
mit 1-5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch Halogen mit einer Ordnungszahl von
9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen
mono- oder unabhängig disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil oder
b) -NR4R5, worin entweder R4 und R5 unabhängig
voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder R4
Wasserstoff und R5 Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder c) Halogen
mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, und R2 Wasserstoff oder -COR6, worin
R6 die oben für R3 angegebene Bedeutung besitzen kann, bedeutet, mit der Massgabe,
dass, falls R1 Halogen in 5-Stellung bedeutet, R2 für -C6 , worin R6 mit Ausnahme
von -COR6 Wasserstoff und Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen die oben für R6 angegebene
Bedeutung besitzt, steht.
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Alkyl und Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome,
Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. R1 steht vorzugsweise
in 5-Stellung. R1 bedeutet vorzugsweise -NHCOR3 oder Halogen, insbesondere -NHCOR3.
Geeignete aromatische Heterocyclen sind z.B. Furyl, Thienyl und Pyridyl.
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Falls R1 für -NR4R5 steht, bedeuten R4 und R5 vorzugsweise und unabhängig
voneinander Wasserstoff oder Alkyl. R2 bedeutet vorzugsweise -C0R6. R3 und/oder
R6
bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy,
unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenylalkyl, vorzugsweise Alkyl, Cycloalkyl
oder Alkoxy, insbesondere Alkyl oder Alkoxy, insbesondere Alkyl. Falls R3 und/oder
R6 Cycloalkyl bedeuten, enthält Cycloalkyl vorzugsweise 3-6, insbesondere 3 Kohlenstoffatome.
Falls R3 und/oder R6 einen disubstituierten Phenylrest enthalten, sind die Substituenten
des Phenylrests vorzugsweise identisch.
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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man die primäre Aminogruppe in entsprechenden
Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer entsprechenden
Gruppe der Formel
worin R2 obige Bedeutung besitzt, substituiert.
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Die erfindungsgemässe Umsetzung kann unter Bedingungen durchgeführt
werden, die analog sind zu bekannten Bedingungen für solche Substitutionen mit ähnlichen
Guanidin-Derivaten. Z.B. setzt man die Verbindungen der Formel II mit entsprechenden
Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, Y eine Abgangsgruppe
bedeutet und R für Wasserstoff steht, 7 oder, zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, mit entsprechenden Verbindungen der
Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt und Y und R7 zusammen eine Bindung
bedeuten, um.
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Y bedeutet vorzugsweise eine aminolytisch spaltbare Abgangsgruppe,
wie Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, unsubstituiertes l-Pyrazolyl oder l-Pyrazolyl
substituiert an einem Ringkohlenstoffatom durch mindestens einen inerten Substituenten,
z.B. mono- oder di(nieder)Alkyl-l-pyrazolyl, oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Y bedeutet insbesondere Alkylthio.
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Die Temperatur beträgt etwa 200 bis etwa 1700C. Es kann in Anwesenheit
eines Lösungsmittels, z.B. eines aprotischen Lösungsmittels, wie Chloroform, gearbeitet
werden; bevorzugt, falls Y für Alkoxy oder Alkylthio steht, ist z.B. ein Alkohol
wie Isopropanol.
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Besonders falls Cyanamid als Verbindung der Formel III eingesetzt
wird, kann ausserdem in der Schmelze, z.B.
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bei etwa 800 bis etwa 1700C gearbeitet werden. Diese Ausführungsform
ist für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R2 Wasserstoff bedeutet,
bevorzugt.
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Die Verbindungen der Formel II, in denen R1 Acyl-bzw. Alkylamino bedeutet,
erhält man nach bekannten Methoden, z.B. durch N-Acylierung bzw. N-Alkylierung von
5-Amino-l,2,6 ,7,8,8a-hexahydro-l-nitrosobenz [cdi indol und anschliessende Reduktion
der Nitrosogruppe der entstandenen N-Acyl- bzw. N-Alkylverbindungen.
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Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder
in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich
in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrojodid,
das Methansulfonat oder das Naphthalin-1,5-disulfonat, herstellen und umgekehrt.
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Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird,
sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den
hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt
werden.
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Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
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Die Verbindungen weisen eine salidiuretische Wirkung auf. Aufgrund
dieser Wirkung sind sie zur Verwendung als Salidiuretika geeignet.
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Ausserdem besitzen sie blutdrucksenkende Eigenschaften. Aufgrund dieser
Wirkung sind sie zur Verwendung als Antihypertensiva geeignet.
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Die Verbindung des Beispiels 1 ist pharmakologisch besonders interessant.
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Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen
der Formel I, worin R1 a) -NHCOR3 , worin R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl,
Pyridyl, Phenyl, Phenyl mono- oder unabhängig disubstituiert durch Halogen mit einer
Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy mit 1-4
Kohlenstoffatomen oder b) -NRR5, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, und R2
-COR6, worin R6 obige Bedeutung besitzt, bedeuten.
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R1 steht vorzugsweise für -NHCOR3 Eine andere Gruppe von Verbindungen
der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R1 a) -NHCOR3 , worin
R1 obige Bedeutung besitzt, oder 3 b) -NR4R5 , worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen,
und R2 Wasserstoff bedeuten.
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R1 steht vorzugsweise für -NHCOR Die Erfindung betrifft auch Heilmittel,
die eine-Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch
verträglichen Säureadditionssalzes enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine
Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der
üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
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Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht
werden.
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In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1: N-Acetyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-l-benzEcdlindolyl)guanidin
Zu einer gerührten Mischung aus 15,3 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8ahexahydro-5-propionamidobenz[cd]indol
und 181 ml Isopropanol werden portionsweise und bei 30-350C 14,2 g l-Acetyl-2-methylisothioharnstoffmethansulfonat
innerhalb 1 Stunde unter Durchleiten von Stickstoff zugefügt. Die Reaktionsmischung
wird noch 22 Stunden gerührt, das erhaltene rohe Produkt abfiltriert und unter Kohlebehandlung
aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert. Nach Trocknen am Hochvakuuir 18 Stunden
bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 1000C erhält man die Titelverbindung (Smp.
des Methansulfonats 184-1860C [Zers.i).
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Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: a) Zu einer gerührten Mischung
aus 34 g 5-Amino-l, 2,6,7,8,8a-hexahydro-1-nitrosobenzfed]indol und 340 ml Pyridin
werden unter Eiskühlung bei 10 bis 200C 51,9 g Propionylchlorid innerhalb 25 Minuten
zugetropft. Die Reaktionsmischung wird noch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
mit 850 ml Wasser versetzt und viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit 2N Essigsäure und anschliessend mit 108-iger Kaliumbicarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und dem Rückstand an-
haftendes
Pyridin wird mit Toluol azeotrop entfernt. Das zurückbleibende 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-l-nitroso-5-propionamidobenz[cd]indol
wird aus Essigester kristallisiert und am Hochvakuum 17 Stunden bei 80"C getrocknet
(Smp. 201-2040C).
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b) Zu einer gerührten Mischung aus 24,75 g Zinkstaub und 35 ml Wasser
tropft man bei 10 - 200C während 30 Minuten eine Lösung von 21,4 g des vorstehenden
Produktes in 109 ml Eisessig. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt, filtriert und das Filtrat bei 900C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mit 400 ml konz.
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Ammoniak verrieben. Diese Mischung wird 2 Tage in einem Extraktionsapparat
nach Kutscher-Steudel in Aether extrahiert. Nach Eindampfen des Aetherextraktes
erhält man l-Amino-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamidobenz[cd]indol vom Smp. 184-187"C
(aus Alkohol/Aether).
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In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen der Formel I, ausgehend
von entsprechenden Verbindungen der Formel II, durch Umsetzung mit entsprechenden
2-Methylisothioharnstoffmethansulfonaten ( wie im Beispiel 1 beschrieben) bzw. -hydrojodiden
(in Isopropanol bei Rückflusstemperatur) der Formel III oder mit entsprechenden
Verbindungen der Formel III, in denen Y für Pyrazolyl steht (in Chloroform bei Rückflusstemperatur,
als Hydrochloridsalz).
| Nri sp . ru R2 Smp.2802757 |
| 2 5-NHCOCH3 COOC2E35 hj 180-1820 [Zers.l |
| 3 5-NH2 COCE13 hj 230-232° [Zers.] |
| 4 5-NIICOC113 COC6 S hj 205-208 [Zers.] |
| 5 3-HCOCH3 COOC2H5 b 2170 [Zers.] |
| 6 3-NH2 C0CH3 hj 222-2240 |
| 7 5-NH-CO-C6H5 NOCH3 hj 252-255° |
| 8 5-N(CH3) 2 CODE13 nd 282° [Zers.] |
| 9 S-NHCOCH3 COCH3 hj 216-219° tZers. ] |
| 10 3-NHCOCH3 COC6H5 hj 1550 |
| 11 5-NHCOCH H hj 186-189" [Zers.] |
| 3 |
| 12 5-NHCOC2H5 H hcl 2680(Zers.i |
| 13 5-NHCHO H hcl 280-283° [Zers.] |
| 14 5-NHCOOC2H5 H hcl 2670 CZers.i |
| 15 5-NHCOC6H5 H b 200-2020 |
| 16 5-Br COC6H5 hj 257-2590 tZers . ] |
| 17 3-C1 COOC2H5 b 191-1930 |
| 18 5-C1 C0C6H5 hj 206-2090 |
| 19 3-C1 H hcl 2470 [Zers.] |
| 20 5-NHCOC2H5 COOC2H5 ms 1530 [Zers.] |
| 21 5-NHCOC2H5 COC (CE13) 3 ms 153-1560 [Zers.] |
| 22 5-NHCOC2H5 CO-CH2Dms 1970 [Zers.] |
| 22 5-NHCOC2Hg CO-CH,I/ |
| 23 5-Br COOC2H5 hj 191-193° [Zers.] |
| 24 5-C1 COOC2H5 b 187-1890 |
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b = in freier Form hcl = Hydrochlorid hj = Hydrojodid ms = Methansulfonat
nd = Naphthalin-1,5-disulfonat