AT235281B

AT235281B - Verfahren zur Herstellung von neuen Β-Carbolin- carbonsäureamid-Derivaten

Info

Publication number: AT235281B
Application number: AT36262A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1961-01-18
Filing date: 1962-01-17
Publication date: 1964-08-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Carbolin-carbonsäureamid-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Carbolin-carbonsäureamid-Derivaten und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und entsprechen der allgemeinen Formel I :

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in der R Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Phenyl- oder einen Benzylrest,-NUR, eine Aminogruppe, eine Hydrazinogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, eine Dialkylaminoalkylaminogruppe mit insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, eine Anilinogruppe, eine Phenylalkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Pyridylamino- oder eine Pyridylalkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe, R Was- serstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen,

entweder 1\ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5Kohlenstoffatomen und Z, Z und Zg je ein Wasserstoffatom, oder Rs und Zs, sowie Zl und Z2 eine
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0 oder S, und Y Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.

Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, wirken diese Verbindungen, welche eine wesentlich geringere Toxizität als das l-Methyl-9H-pyrido- [3, 4-b]-indol aufweisen, auf das Zentralnervensystem und zeigen auch cardiovasculäre Effekte. Infolge ihrer sedativ-ataraktischen, narkosepotenzierenden, anticonvulsiven, serotoninantagonistischen und antihypertensiven Wirksamkeit können Verbindungen aus dieser Klasse als Psychosedativa (Tranquilizers) verwendet werden.

AlsAlkylrestefürdieSubstituentenR, R,, R. undR, seien beispielsweise genannt : Der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-und Isoamylrest. Der Substituent R kann ausser den spezifisch, erwähnten Resten beispielsweise eine Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Amylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Dipropylamino-, Di-
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Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II :

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eine zusätzliche Bindung bedeuten, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 und Zs sowie
Z1 und Z, je zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, über.

Als geeignetes funktionelles Derivat einer Carbonsäure kommt ein Carbonsäurehalogenid, insbesondere ein Carbonsäurechlorid, in Frage. Im weiteren sind die Carbonsäureester ganz besonders geeignete Derivate für diese Umsetzung, wobei mit Vorteil die niederen Alkylester, wie beispielsweise die Methyl- oder Äthylester, aber auch die Benzylester Verwendung finden können.

Die Umsetzung wird dabei bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass der Ester in Methanol gelöst und anschliessend die Verbindung der Formel m zugegeben wird. Zur Herstellung der unsubstituierten Amide I (R * R, * H) wird in die methanolische Esterlösung gasförmiges Ammoniak z. B. bei Raumtemperatur bis zur Sättigung eingeleitet, worauf das Reaktionsgemisch während einiger Stunden bis Tage verschlossen stehen gelassen wird. Der Umsatz mit höher siedenden Aminen, beispielsweise mit Anilin oder Benzylamin, kann durch mehrstündiges Erhitzen unter Rückfluss beschleunigt werden. Die Umsetzung kann auch in Druckgefässen-erfolgen.

Die Umsetzung eines Carbonsäurehalogenids einer Säure der allgemeinen Formel II (an Stelle von -COOH z.B. -COCl oder -COBr) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel m erfolgt bevorzugt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss. Der dabei entstehende Halogenwasserstoff wird beispielsweise durch die Verwendung eines Überschusses an Base aufgefangen. Das für diese Umsetzung erforderliche Carbonsäurehalogenid stellt man auf übliche Weise her, das Chlorid beispielsweise aus der freien Carbonsäure und Thionylchlorid.

Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den freien Carbonsäuren der Formel n und einer Verbindung der Formel III erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsmischung unter gleichzeitiger Abdestillation des gebildeten Wassers, beispielsweise durch azeotrope Destillation mit Toluol. Die Umsetzung kann auch durch Einleiten eines Amins der Formel Ill in die geschmolzene Säure der Formel II erfolgen.

Zu den als Ausgangsstoffe verwendbaren 1,2,3,4-Tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäureestern,3, 4-Dihydro-ss-carbolin-3-carbonsäureestern, bzw. ss-Carbolin-3-carbonsäureestern gelangt man auf an sich bekannten Wegen.Niedere 1,2,3,4-Tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäurealkylester erhält man beispiels-
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Produkte mit Aldehyden. Aromatisierung der oben genannten 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolin-3-carbon- säuren durch Dehydrierung mit Schwefel oder Chloranil führt zu den entsprechenden ss-Carbolin-3-carbonsäureestern. Die Verseifung der genannten Ester auf übliche Weise führt zu den entsprechenden Carbonsäuren.

DieThiocarboxamidedes1,2,3,4-Tetrahydro-ss-carbolins, 3,4-Dihydro-ss-carbolinsbzw.ss-Carbolins der allgemeinen Formel 1 (X = S) können beispielsweise aus den entsprechenden Amiden (I, X = 0) durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid in Pyridin unter Rückfluss hergestellt werden.

Mit anorganischen oder organischen Säuren wieSlzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phos- phorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Mandel- säure sowie mit weiteren geeigneten Säurenbilden die neuen Verbindungen Salze, welche z. T. eine gute Wasserlöslichkeit zeigen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren näher. Die Temperaturangaben beziehen sich auf die Celsius-Skala.

Beispiel l : a) Tryptophanmethylester-hydrochlorid.

Eine Mischung von 200, 0 g d. l-Tryptophan in 2000 ml Methanol wird mit Chlorwasserstoffgas bei 00 gesättigt. Nach 24stündigem Stehen wird die Mischung filtriert, und die abfiltrierten Kristalle werden im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation in 11 Diäthyläther aufgenommen. Die Ausbeute beträgt 245, 2 g (98,54%), der Schmelzpunkt 238 C. b) 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäuremethylester.

485, 0 g Tryptophanmethylester-hydrochlorid werden in 2000 ml Wasser und 200, 0 ml Acetaldehyd eingerührt und so lange reagieren gelassen, bis die Mischung einen negativen Ninhydrintest ergibt. Die Mischung wird mit 11 Chloroform und 100 ml Ammoniumhydroxyd versetzt, wodurch der pH-Wert auf 8 steigt, gründlich mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Die Kristalle werden im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 399, 0 g (85, 80%), der Schmelzpunkt 114-1150.
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gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt und nach dreitägigem Stehen filtriert. Die Kristalle werden im Vakuum getrocknet, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.

Die Ausbeute beträgt 98, 3 g (87, 20/0), der Schmelzpunkt 2050.
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Mischung wird mit gasförmigem Methylamin unter Eiskühlung gesättigt und während 14 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sie wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus n-Butanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 2530 ; die Ausbeute 3, 66 g (75solo).

Analog erhält man : N-Äthyl-1-methyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid, Smp. 2300 ;
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sungsmittel während 1 h auf 2500C erhitzt. Die abgekühlte Lösung, welche zum Teil auskristallisiert, wird zur Entfernung des überschüssigen 3-Aminopyridins mit warmem Wasser behandelt. Das Wasser wird abdekantiert und der ölige Rückstand zweimal aus Dioxan umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1, 5 g (61go), der Schmelzpunkt 264-2650.

Analog erhält man : N-Phenyl-1-methyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid, Smp. 273-275 ; N-Benzyl-1-methyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid, Smp. 295-2960 ; N- (3-Pyridyl)-l-methyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid, Smp. 308-3100 ;

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Eine Mischung von 5, 00 g nach Beispiel 7 hergestelltem 1-Methyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid.

100 ml trockenem Pyridin und 5, 00 g Phosphorpentasulfid wird unter Rühren während 2 1/2 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, in eine Mischung von Eis und Ammoniak gegossen, mit Wasser auf 4 l verdünnt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und aus 150 ml 60% gem wässerigem2-Methoxyäthanol umkristallisiert. DerSchmelzpunkt beträgt 258-2600, die Ausbeute 1, 30 g.
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angewendet. Eine Suspension von 20, 0 g 1-Methyl-3,4-dihydro-ss-carbolin-3-carbonsäure in 950 ml absolutem Methanol wird während 4 h mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Die nun vollkommen klare Lösung wird 16 h im Kühlschrank stehen gelassen und bei ungefähr 300 im Vakuum eingeengt.

Der feste Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropyläther im Verhältnis l : l umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 17, 8 g (736lu), der Schmelzpunkt 196-1980 (Lit. 1920).
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phanmethylester werden mit 420 ml Phosphortrichlorid während 1 1/4 h in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Die schwarze Lösung wird im Vakuum eingeengt und die letzten Spuren des Phosphortrichlorids werden durch Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthanol und 300 ml 101eiger Salzsäurelösung versetzt und während 4 h unter Rückfluss gekocht. Unter gleichzeitiger Abkühlung auf ungefähr 100 werden 180 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd zur Neutralisation hinzugefügt.

Der Niederschlag wird filtriert und so lange mit Wasser gewaschen, bis keine Chlorionen mehr nachgewiesen werden können, mit Äthanol nachgewaschen und getrocknete Die Ausbeute beträgt 38 g (520/0), der Schmelzpunkt 201-2020. Die Verbindung wird in einer Argonatmosphäre aus konzentriertem Ammoniumhydroxyd umkristallisiert und schmilzt darauf bei 204-2050. c) 1-Methyl-3,4-dihydro-ss-carbolin-3-carbonsäureamid-hydrochlorid.

Eine Lösung von 2, 0 g 1-Methyl-3,4-dihydro-ss-carbolin-3-carbonsäuremethylester-hydrochlorid in 100 ml Methanol wird unter Kühlung mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt. Die Lösung wird 5 Tage in einerstickstoffatmosphäre bei O : k50 stehen gelassen und dann bei einer Temperatur unter 300 im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 ml einer 2, 4n-alkoholischen Chlorwasserstofflösung behandelt und dann filtriert. Aus dem Filtrat werden durch Zugabe von Isopropyläther 0, 7g (37%) der gewünschten Verbindung ausgefällt. Sie schmilzt bei 271-2740. Nach Umkristallisation aus Äthanol und Reinigung mit Tierkohle beträgt der Schmelzpunkt 278-2800.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Carbolin-carbonsäureamid-Derivaten der allgemeinen For- mel I: EMI5.4 in der R Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Phenyl- oder einen Benzylrest, -NR1R2 eine Aminogruppe, eine Hydrazinogruppe, eine Mono- oder Di- <Desc/Clms Page number 6> alkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, eine Dialkylaminoalkylaminogruppe mit insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, eine Anilinogruppe, eine Phenylalkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Pyridylamino- oder eine Pyridylalkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, R3 Wasserstoff,

eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe, R. Was- serstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen. entweder ru Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und Z,, Z, und Zs je ein Wasserstoffatom, oder R-und Z. sowie Z1 und Z, eine EMI6.1 0 oder S, und Y Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II :

EMI6.2 in welcher R, Rg, R, R5, Z1, Z2, Z3 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein geeignetes reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI6.3 in der -NR1R2.

die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X = 0 ist, durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid in eine Verbindung mit X = S umwandelt, sowie ferner gewünschtenfalls - durch Dehydrierung - eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher Rg, Z, Z, und Zs je ein Wasserstoffatom bedeuten, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z und Z2 je ein Wasserstoffatom und Zg und R eine zusätzliche EMI6.4 ter gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in deren Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.