DE2409387A1 - Verfahren zur herstellung von 2,5disubstituierten benzamiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2,5disubstituierten benzamidenInfo
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Description
Societe d'Etudes Scientifiques et Industrielles
de 1'Ile-de-France, S.A., Paris 7 , Prankreich
"Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Benzamiden"
Die Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von
2,5-disubstituierten Benzamiden der allgemeinen Formel I
C0NH(CH2)n A OB
(D
in der
A ein Mono- oder Dialkylaminorest mit niedrigem Molekulargewicht
ist, "bei dem die Alkylreste unter Bildung eines Ringes mit oder
ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel miteinander verbunden
sein können, und,
sofern dieser" Ring ein Stickstoffatom enthält, dieses mit einem Alkylvest von niedrigem Molekulargewicht verbunden sein kann (so
hergestellte Ringe sind z.B. Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Imidazo-
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lidinyl-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiazolidinylringe);
oder A ein heterocyclischer Hest der allgemeinen Formel
ist, in dec Reinen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder
einen Alkylenrest "bedeutet, und m eine ganze Zahl unter 4 ist,
B einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder einen Alkylenrest darstellt,
η den Wert 1 oder 2 hat, und
X eine Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, ein Alkyl- oder
Alkylgnrest ist,
sowie ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit
anorganischen oder organischen Säuren,und ihren quartären Ammoniumsalz
en.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Triphenylphosphin,
(CgH1-) ,Ρ, mit Tetrachlorkohlenstoff unter Bildung von
Triphqinyltrichlormethylphosphoniumchlorid^ (C6Hc)5P+ CCl5(Cl)"",
umsetzt, diese Verbindung anschließend mit einer 2,5-disubstituierten.
Benzoesäure der allgemeinen Formel II
COOH
(II)
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in der B und X die vorgenannte Bedeutung haften, unter Bildung eines Trip^^lacyloxyphosphoniumchlorids der allgemeinen Formel
III
umsetzt, das sich unter Bildung von Triphenylphosphinoxid,
PO(CgH5),, in das entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel IV
PO(CgH5),, in das entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel IV
in der B und X die vorgenannte Bedeutung haben, umwandelt,und
anschließend das Benzoylchlorid der allgemeinen Formel IT mit einem Amin der allgemeinen Formel V
)nA (V)
in der A und η die vorgenannte Bedeutung haben, unter Bildung
des Benzamide der allgemeinen Formel I umsetzt.
Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema:
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p + c
P+ C
COOH
xo2s
OB
(II)
COOP+(C6H5)5C1"
OB
XO2S
(III)
(III)
COCl
XO2S
OB
(IV)
COCl
XO2S
OB
CONH(CH2)n A
.OB
CH2)n A
XO2S
(IV)
(D
Die Herstellung der folgenden Verbindungen ist lediglich beispielhaft
gezeigt, was in keiner Weise eine Beschränkung bedeuten soll.
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- 5 -Beispiel 1
Ein jpOO ml fassender, mit Rührer, Thermometer und Kühler sowie
eine;p Bromampulle ausgerüsteter Kolben wird mit 15,8 g (0,06 Mol)
Triphenylphosphin, 180 ml Dioxan und 60 ml Tetrachlorkohlenstoff
■beschickt.
Das gemisch wird 2 Stunden auf 7O0C erhitzt und anschließend ohne
zu Kühlen mit 4 Tropfen Dimethylformamid und 6,9 g (0,03 Mol)
-S-SuIfamidobenzoesäure versetzt.
Nach weiteren 30 Minuten "bei 700C wird das Gemisch auf etwa. 2O0C
abgekühlt und tropfenweise mit 21 g (0,165 Mol) N-Äthyl-o£-aminomethylpyrrolidin
versetzt. Fach einem Temperaturanstieg, auf 360C
"bildet sich ein weißer Niederschlag, der allmählich "braun wird.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 800C erhitzt, abgekühlt
und über Nacht stehen gelassen. Nach dem !Filtrieren wird der kristalline Niederschlag im Trockenschrank bei 50 C getrocknet.
Der Feststoff wird in der Wärme in 150 ml 20-prozentiger Chlorwasserstoff
säure gelöst,und die siedende Lösung wird mit Ammoniak
bis zur alkalischen Reaktion versetzt.
Nach dem Abkühlen wird 1 mal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Lösung wird zur Kristallisation in einen Kühlschrank
gestellt, das erhaltene Produkt wird abfiltriert und im Trockenschrank
bei 500C getrocknet.
Man erhält 7 g (69 Prozent Ausbeute) N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamidobenzamid
vom P. 1800C.
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— D —
Beispiel 2 N-(Dläthylaminoäthyl) -2-methoxy-5-methylsulf onylb ai zamid
Ein 500 ml fassender, mit Rührer , Thermometer und Kühler ausgerüsteter
Kolben wird mit 15,8 g (0,06 Mol) Triphenylphosphin, 180 ml Dioxan und 60 ml Tetrachlorkohlenstoff beschickt.
Nach 2-stündigem Erhitzen des Gemisches auf 700C wird um 5 bis
100G abgekühlt/und anschließend werden 6,9 g (0,03" Mol) 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoesäure
zugesetzt. Nach 30-minütiger Reaktion bei dieser Temperatur ist die Säure gelöst und man versetzt nun
mit 21 g (0,18 Mol) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin.
Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß (700C) gehalten und dann
abgekühlt. Nach dem Abdampfen der LösungsmitbeL bis zur Trockne wird
der Rückstand mit 100 ml Wasser aufgenommen," mit Chlorwasserstoffsäure
bis zum pH 1 versetzt und nach Zugabe von Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird mit Natronlauge bis zur alkalischen
Reaktion versetzt,und die erhaltene Suspension wird anschließend
3 mal mit 125, 150 und 200 ml Methylenchlorid extrahieri;.
Die qrganische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Äthanol gelöst, dann wird das Reaktionsprodukt mit Chlorwasserstoffenthaltendem
Äthanol ausgefällt.
Nach dem Filtrieren, zweimaligem Waschen mit 10 ml Äthanol und Trocknen im Trockenschrank-bei 700C erhält man 5,3 g (49 Prozent
Ausbaute) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid-»Jiydrochlorid
vom E. 2080C.
409836/1073
Beispiel 3 ti- (1 ~Äthyl-2-pyrrolidylmetliyl )-2-methoxy-5-äthylsulf onylbenzamid
Ein 500 ml fassender, mit Rührer, Thermometer und Kühler ausgerüsteter
Kolben wird mit 15t8 g (0,06 Mol) Triphenylphosphin,
180 ml Dioxan und 60 ml Tetrachlorkohlenstoff "beschickt. Das ftemisch wird während 2 Stunden auf 700C erhitzt und anschließend
ohne zu kühlen mit 4 Tropfen Dimethylformamid und 7,2 β (0,03 Mol) 2-Methoxy-5-äthylsulfonyl"benzoesäure versetzt.
Nach weiteren 0,5 Stunden "bei 700C kühlt man das Gemisch ab und
setz-j;i, während man die Temperatur auf etwa 20 C hält, 21 g
(0,1|5,5 Mol) N-Äthyl-oC-aminomethylpyrrolidin hinzu.
Das (jiemisch wird 1 Stunde auf 800C gehalten, dann abgekühlt und
über Nacht stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unteq? vermindertem Druck wird der Rückstand mit 20-prozentiger
Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Man 3-äßt im Kühlschrank kristallisieren, filtriert vom Unlöslichen
(Triphenylphosphinoxid) und wäscht mit Wasser.
Die Wasch wasser und das Piltrat werden, vereinigt und mit Natronlauge
bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die so erhaltene Suspension wird 4 mal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
organische lösung wird 3 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene ölige Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst und mit
Chlorwasserstoffsäure (36-proaB ntig) versetzt.
Nach 3-tägigem Kristallisieren an der Luft und bei Raumtemperatur wird filtriert, der Niederschlag 2 mal mit 10 ml Aceton gewaschen
und ü.ber Nacht im Trockenschrank bei 500C getrocknet.
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Man #rh.ält 7 g (60 Prozent Ausbeute) N-(1-Äthyl-2-pyrroliayl~
methyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamia-hydrochlorid vom
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Claims (4)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Benz ami den der allgemeinen Formel ICONH (CH2 )n A
- 2 )nin derA' ein. Mono- oder Dialkyl aminorest mit niedrigem Molekulargewicht ist, "bei dem die Alkylreste unter Bildung eines Ringes mit oder ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel miteinander verbunden sein können, und,sofern dieser Ring ein Stickstoffatom enthält, dieses mit einem Alkyl rest von niedrigem Molekulargewicht verbunden sein kann,oder A ein heterocyclische Rest der allgemeinen Formelist, in der R einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder einen Alkylenrest bedeutet^und m eine ganze Zahl unter 4 ist,B einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder einen Alkylenrest darstellt,η den Wert 1 oder 2 hat, und409 8 36/1Q73X eine Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, einen Alkyl- oder Alkylenrest "bedeutet,sowie ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, und ihren quartären Ammoniumsalzen,dadurch gekennzeichnet, daß man Triphenyl-PhOSpMn7 (CgH1-),P, mit Tetrachlorkohlenstoff unter Bildung von Triphenyltrichlormethylphosphoniumchlorid^ (CgH5 J5P+CCl., (Cl)", umsetgjt, dieses mit einer 2,5-disubstituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel IICOOHOBin dety B und X die vorgenannte Bedeutung haben, unter Bildung von Trlphenvlacyloxyphosphoniumchlorid der allgemeinen Formel III(III)umsetzt, das sich unter Bildung von Triphenylphosphinoxid,PO(QgHc)5I in das entsprechende Säurechlorid der allgemeinen Formel IV409836/1073(IV)■umwandelt, und dieses anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel V)nA (V)in de;? A und η die vorgenannte -Bedeutung haben, unter Bildung desBenzamide der allgemeinen Formel I umsetzt, sowie gegebenenfalls die freien Basen in die Salze überführt.2. Yerfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamidobenzamid die entsprechenden Ausgangsverbindungen miteinader umsetzt.
- 3. ' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid die entsprechenden Ausgangsverbindungen miteinander umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von.N-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzainid die entsprechenden Ausgangsverbindungen miteinander umsetzt.A09836/1073
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