DE2327414A1 - Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy-4,5-substituierten benzamiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy-4,5-substituierten benzamiden

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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. RICHARD GLAWE · DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL MDNCHEN HAMBURG MÜNCHEN
8M0NCHEN26 2 HAMBURG 52
POSTFACH 37 WAITZSTR. 12 LIEBHERRSTR. 20 TEl. (0411) 89 22 55
> TEL, (08t1) 22 65 48 TELEX 21 29 21 spez
TELEX 52 25 05 spez
IHRE NACHRICHT VOM. UNSER ZEICHEN MÖNCHEN
- A 61
SOCIEiDE D1ETUDES SCIEHTIFIQUES ET INDUSTRIEIIES DE L · ILE-DE-FRAHCE
Paris / Frankreich.
Verfahren zur Herstellung von
2-Allcoxy-4,5-substituierten Benzamiden
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4,5-substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel (V) ■
CO-HH-(CH) -A
(V)
309850/1274
sowie ihren Additionssalzen mit. pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren und beim Umsetzen dieser Benzamide mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungsmittel erhältlichen quartären Ammoniumsalzen.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
B eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X ein Wasserstoffatom oder eine Nitro-, Acylamino- oder Aminogruppe,
Y eitiv Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
SO2R2 ,
in der Rp eine Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkylgruppe sein kann,
η eine ganze Zahl gleich oder kleiner als 3 und A entweder eine Gruppe der Formel
: /R3
wobei R-z und R^ gleiche oder ungleiche Alkylgruppen mit niedrigem Molekulargewicht sein können, die zusammen mit
3098*0/1374"
dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring ausbilden können, oder eine heterocyclische Gruppe der allge meinen Formel (VI)·,
in welcher R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl gleich oder kleiner als 4 sein können.
Das Verfahren der Erfindung wird durchgeführt, indem man ein Diamin der allgemeinen Formel (I),
R1
H2N(CH)nA
in der R1, η und A wie oben definiert sind, mit Schwefelkohlenstoff umsetzt, die gebildete Dithiocarbaminsäure (II) in einem basischen Medium mit einer Substanz (P), welche mit dem Schwefel unter Bildung einer flüchtigen oder unlöslichen Verbindung reagieren kann, behandelt und das erhaltene Isothiocyanat (III) mit einer 2-Alkoxy-4,5-substituierten . Benzoesäure (IV) kondensiert.
- 3 30 9 8 5Q/127 4
. η 2327ΛΗ
Das Verfahren der Erfindung kann durch die folgenden Reaktionsgleichungen wiedergegeben werden:
Stufe 1
H0N(CH) A + CS,
D (ID
Stufe 2
HS-C-IDJ-(CH)nA + Substanz P -> S = C =
S (ID. CO2H basisches (III)
I ll ν * f" Medium Ί
Stufe I1 Y-y i CO-FH-(CH)nA
I X ^ --1-0B
S = C . (IV)
(III) Z
(V)
3098S0/1274 - 4 ■- ·
S- 23274 TA
Die Gruppen R., X, Y, n, A und B haben die obige Bedeutung.
Die 2-Alkoxy-4,5-substituierte Benzoesäure (IV), die als Ausgangsprodukt verwendet wird, ist aus der US-PS 3 342 826, veröffentlicht am 19. September 1967, bekannt.
Die Dithiocarbaminsäure der Formel
HS - 0 - HH - (CH)nA (II)
und das Isothiocyanat der Formel
S=C=N (CH)nA , (III)
in denen. A, η und R wie oben definiert sind, wobei A insbesondere die oben genannte heterocyclische Gruppe ist, sind neue Verbindungen. , .
Gemäß vorteilhaften Ausführungsformen der Erfindung können die obigen allgemeinen Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
3 0 9850/1274
— 5 —
4 2327AH
B eine Methylgruppe,
X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, Y eine Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Trifluormethyl-
sulfonyl- oder Sulfamoylgruppe oder ein Chloratom, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, η die Zahlen 0, 1 oder 2,
A eine U-Methyl- N-Propyl-, U-Diäthyl- oder Ilperidinogruppe oder eine heterocyclische Gruppe wie 1-Äthyl-2-pyrrolidinyl-, i-Äthyl-3-piperidinyl-, i-Äthyl-2-piperi-
dinyl- oder i-Allyl-2-pyrrolidinyl-, m die Zahl 1 oder 2 und
R eine Äthyl- oder Allylgruppe. ,
Die erfindungsgemäß erhaltenen Benzamide können insbesondere in der Pharmazie als Antiemetika, Verdauungsregulationsmittel und psychotrope Mittel verwendet werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben, ist jedoch nicht auf die angeführten Beispiele beschränkt.
- 6 309850/1274
\ .'' 2327AH
Beispiel I
N-(1-Äthyl-Λ-pyrrolidinylmethyi)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
Stufe 1 i N-Äthyl-cc-pyrrolidinylmethyl-dithiocarbaminsäure
In einen 1 1-Kolben gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 128 g N-Äthyl- x-aminomethy!pyrrolidin in 300 ml Wasser und 82 g Schwefelkohlenstoff. Nach einstündigem Rühren wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und im Trockenschrank bei 500C getrocknet. Man erhält 191 g N-Äthyl- ^ -pyrrolidinylmethyl-dithiocarbaminsäure (Smp. 208 - 2100C).
Stufe 2 : N-Äthyl--TC-pyrrolidinylmethyl-isothiooyanat
In einen 250 ml-Kölben gibt man 14,3 g N-Äthyl- oC-pyrrolidinylmethyl-dithiocarbaminsäure,-40 ml Wasser und 5,6 g Natriumhydroxid. Dann fügt man eine Lösung von 22,6 g Bleiacetat in 30 ml Wasser hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Bleisulfid abfiltriert. Das Piltrat wird mit 200 ml Äther extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält TO g N-Äthyl-^-- pyrrolidinylmethyl-isothioeyanat (Smp. 40 - 420C).
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- f 2327AH
Nach der De still ation im Vakuum zeigt das Produkt die folgenden physikalischen Datens Kp./5 mm : 85 - 870C, Smp. 41 - 430C.
Stufe 3 .· U~(i-Äthyl-r<--pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
In einen 250 ml-Kolben gibt man 3>4 g N-Äthyl-oC-pyrrolidinylmethyl-isothiocyanat, 9>2 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure sowie 50 ml Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.
Das erhaltene Produkt wird gereinigt, indem man es in "das Chlorhydrat überführt und das Benzamid durch Zugabe von Ammoniak ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 500C getrocknet. Man erhält 1,3 g N-(i-Äthyl-oC-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid (Smp. 178 - 1790C).
Beispiel II
N-(i-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)--2-methoxy-5~trifluormethylsulfonylbenzamid-Oxalat
Die Stufen 1 und 2 sind denjenigen des Beispiels I gleich.
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% . 2327AU
Stufe 3 s IT-(i-Ätiiyl-2-pyrrolidinylmetliyl)-2-BIe^OXy-S-trifluormethylsulfonylbenzamid-Oxalat
In einen 2 l-Dreihalskolben gibt man 115 g 2-Methoxy-5-trifluormethylsulfonylbenzoesäure und 350 ml Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 400C erwärmt. !fach der Zugabe von 60 g IT-Äthyl-^-pyr.rolidinylmethyl-isothiocyanat erhitzt man das Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Produkt wird unter Rühren mit 1500 ml Ammoniak behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methylenchlorid' extrahiert. Di.e organische Lösung wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene F-(I-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-trifluormethylsulfonylbenzamid wird dann in 1 1 Ither gelöst. Zu dieser Lösung fügt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 30 g Oxalsäure in 2 1 Äther. Man läßt die Suspension unter Rühren 15 Minuten lang stehen, dekantiert die organische Phase und löst den Rückstand in 1500 ml Aceton in der Wärme. Das Gemisch wird filtriert und die Lösung auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen wird der erhaltene niederschlag filtriert, "gewaschen und getrocknet.
Nach der Umkristallisation aus 250 ml Isopropanol erhält man 30 g U-(1-Athyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-trifluormethylsulfony!benzamid (Smp. 146 - 1480C).
- 9 ~
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Beispiel III
N-(i-lthyl-3-piperidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
Stufe 1 : N-Äthyl^-piperidinyl^dithiocarbaminsäure
In einen 500 ml-Kolben gibt man 70 g U-Äthyl-3-aminopiperidin, 164 ml V/asser und tropfenweise bei einervTemperatur von 2O0C 46 g Schwefelkohlenstoff.
Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen, über ETacht an der Luft stehen gelassen und im Trockenschrank bei 500C getrocknet. Man erhält 88 g IT-Äthyl- · 3-piperidinyl-dithiocarbaminsäure (Smp. 166 - 1680C).
Stufe 2 : N-Äthyl-g-piperidinyl-isothiocyanat
In einen 2 1-Kolben gibt man 83 ml Wasser und 20 g ETatriumhydroxid-Granalien. Zu der Lösung fügt man 100 g N-Äthyl-3-piperidinyl-dithiocarbaminsäure, 200 ml Wasser und langsam 53 g Chlorameisensäureäthylester.
Man rührt das Reaktionsgemisch, bis seine Temperatur die Raumtemperatur erreicht hat.
- 10 -
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Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat mit 300 ml Chloroform extrahiert. Mach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat, der Filtration und der Destillation des Lösungsmittels reinigt man das erhaltene Öl durch Destillation im Vakuum (Kp/5-6 mm ϊ 108 ~ 1110C). Man erhält 50 g F-Äthyl-3-piperidinyl-isothiocyanat (Ausbeute 60,5 ^).
Stufe 3 : F-(1-Äthyl-3~piperidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl- - "benzamid
In einen 2 1-Kolben gibt man 40 g U-Äthyl~3-piperidinylisothiocyanat, 600 ml Dioxan und 108 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure. Die Mischung wird 2 Stunden lang auf Bückflußtemperatur erwärmt und dann über Facht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird danach im Vakuum abdestilliert und der Bückstand in 1200 ml Wasser gelöst. Fach Zusatz von 200 ml Salzsäure wird die Lösung filtriert. Die sich in dem Filtrat bildenden Kristalle werden abfiltriert, dann in 10 $igem Ammoniak (pH = 9) gelöst und erneut durch 20 folge Salzsäure ausgefällt. Der erhaltene Fiederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 500G getrocknet. Um das in den Filtraten enthaltene Produkt zu extrahieren, .werden diese zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wird in siedendem Wasser gelöst und dann mit 100 ml 33 folgern Ammoniak behandelt. Fach der Extraktion mit 400 ml Xther erhält man aus der Lösung ein kristallisiertes Produkt, das filtriert und im Trockenschrank bei 500C getrocknet wird,, Diese Maßnahmen werden ein weiteres Mal wiederholt. ,
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Die erhaltenen kristallisierten Produkte werden gemeinsam gereinigt, indem man sie in 20 $iger Salzsäure löst. Die Lösung wird in der Siedehitze mit 33 tigern Ammoniak alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen wird der niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhält 13 g N-(1-Äthyl-3-piperidinyl)-2-methoxy-5-'sulfamoylbenzamid (Smp. 1900C).
Beispiel IV
N-( 1 -A'thyl-2-piperidinylmethyl )-2-methoxy-5-äthylsulf onylbenzamid-Phosphat
Stufe 1 : N--lthyl-2~piperidinylmethyl-dithiocarbamin3äure
In einen 250 ml-Kolben gibt man 100 ml Wasser und 71 g 1-Äthyl-2-aminomethy!piperidin. Zu dieser Mischung fügt man unter Rühren bei einer Temperatur von 200C 38 ml Schwefelkohlenstoff . Uach Beendigung dieser Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknete Man erhält 97 g H-A^hyl^-piperidinylmethyl-dithiocarbaminsäure (Smp. oberhalb 25O0C, Ausbeute 91,5 #).
— 12-"
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Stufe 2 j F-A* thy 1-2-ρiper idinylinethy 1-i sοthiο cyanat
In. einen 2 l-Kolben gibt man 5^0 ml Wasser und 206 g iT-lthyl-2-piperidinylmethyl-dithiocartiaminsäu're. -Unter Rühren fügt man 90 g ITatriumhydroxid-Granalien und eine Lösung von 365 g Bleiacetat in 400 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird 4 Stunden lang gerührt und .nach dem Absaugen des Bleisulfids ausgefällt. Das Filtrat wird mit Äther .extrahiert.
Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 70 g U-Äthyl-2-piperidinylmethyl-isothiocyahat. (Smp. 37 - 390C).
Stufe 3 ϊ K-(1-Äthyl-2-piperidinylmethyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-Phosphat
In einen 500 ml-Kolben gibt man 200 ml Dioxan, 42,5 g 2-Methoxy-5*-äthylsulfonylbenzoesäure und 16 g IT-lthyl-2-piperidinylmethyl-isothiocyanat.^Die Mischung wird 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Zum Rückstand werden 50 ml 5 H Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang .am Rückfluß erhitzt. ETach dem Abkühlen setzt man Ammoniak hinzu, bis, ein alkalischer pH-Wert
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erreicht ist. Dann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird filtriert und das Lösungsmittel destilliert.
Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 3 Ml Phosphorsäure in 6 ml Aceton versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 20 g M-(i-Äthyl-2-piperidiny !methyl )-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-Phosphat •(Smp. 186 - 1870C).
Beispiel V
M"-(Methylpropylaminoäthyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
Stufe 1 : M--Me thyl-ÜT-propylaminoäthyl-dithiocarbaminsäure
Diese Säure wird in ähnlicher V/eise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben erhalten, indem man Schwefelkohlenstoff mit N-Propyl-N-methyläthylendiamin umsetzt (Smp. 1570C).
Stufe 2 : .tJ-Methyl-IT-propylaminoäthyl-isothiocyanat
Dieses Produkt wird in ähnlicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen erhalten, indem man Chlorameisensäureäthyl-
- 14 3098 50/1274
r 2327ΛΗ
ester und Natriumhydroxid mit N-Methyl-N-propylaminoäthyld!thiocarbaminsäure umsetzt (Kp/3-4 mm ϊ 720C). -
Stufe 3 : N-(Methylpropylaminoäthyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
In einen 1 1-Kolben gibt man 300 ml Dioxan, 58,5 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure und 20 g N-Methyl-N-propylaminoäthyl-isothiocyanat. Das Eeaktionsgemisch wird 45 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 600 ml Wasser. Danach wird das Gemisch auf einen pH-Wert.von 1 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf 100 ml eingeengt und mit 30 ml Ammoniak alkalisch gemacht.
Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet sowie in 120 ml 95 $igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 19 g N-(Methylpropylaminoäthyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid (Smp. 173°C).
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Beispiel YI
N-(Diät hyl amino-1 -me thyläthyl) ^-methoxy^-sulfamoylbenzamid
Stufe 1 : 2-Diäthylamino-i-methyläthyl-dithiocarbaminsäure
Diese Saure wird ähnlich wie vorstehend beschrieben erhalten, indem man Schwefelkohlenstoff mit 1-Diäthylamino-2-aminopropan umsetzt (Smp. 125 - 126oc).
Stufe 2 : 2-Diäthylamino-i-methyläthyl-isothiocyanat
Diese- Verbindung wird bei der Reaktion von Chlorameisensäureäthylester und Natriumhydroxid mit 2-Diäthylamino-1-methyläthyl-dithiocarbaminsäure erhalten (Kp/3 mm * 89 - 910C)
Stufe 3 : N-(Diäthylamino-1-methyläthyl)-2-methoxy-5-sulfamoy!benzamid
In einen 2 1-Kolben gibt man 115,4 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure, 700 ml Dloxan und 43 g 2-Diathylamino-i-methyläthyl-isothiocyanat. Das Gemisch wird 2 Stunden lang auf Rückfluß temperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum afcdestilliert. Der Rückstand wird mit 20 Ammoniak behandelt und das so erhaltene Gemisch zum Sieden er
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Mtzt. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, im Trockenschrank bei 5O°C getrocknet und aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält 30 g N-(Diäthylemino-1-methyläthyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid (Smp. 192 - 1930C).
Beispiel VII
IT-( 1 -Allyl-^-pyrrolidiny!methyl) -2~me th.Qxy-5-äthylsulfonylbenzamid-Chlorhydrat
Stufe 1 : i-Allyl-2-p.yrrolidinylmethyl-dithiocarbaminsäure
Diese Säure wird ähnlich wie vorstehend beschrieben erhalten, indem man Schwefelkohlenstoff mit 1-Allyl--2-aminomethylpyrrolidin umsetzt (Smp. 134 - 135-0,BUcM).
Stufe 2 : i-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl-isothiocyanat
Diese Verbindung kann in der oben beschriebenen Weise erhalten werden, indem man Bleiacetat und Natriumhydroxid mit i-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl-dithiocarbaminsäure umsetzt (Kp/3 mm : 980C).
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JU 23274H
Stufe 3 : ]J-(1-Aliyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid--Chlorhydrat
Die Kondensation von 27 g 2-Methoxy~5-äthylsulfonylbenzoesäure mit 18,5 g i-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl-isotliiocyan.at in Dioxan gemäß der in den obigen Beispielen beschriebenen Arbeitsweise mit nachfolgender Behandlung mit Salzsäure ergibt 17 g N-(i-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-Chlorhydrat (Smp. 188 -1890C).
Beispiel VIII
N-(Piperidinyläthyl)~2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid
Stufe 1 ϊ 1-(Piperidinyläthyl)-dithiocarbaminsäure
In einen 1 1-Kolben gibt man 100 g N-Aminoäthylpiperidin, 234 ml ¥asser und bei einer Temperatur von 200C 52 ml Schwefelkohlenstoff. Die Mischung wird 1/2 Stunde lang gerührt. . Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 151 g 1-(Piperidinyläthyl)-dithiocarbaminsäure (Ausbeute 95 $, Smp. 1480C).
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4t " " 23274H
Stufe 2 ϊ i-Piperidinyläthyl-isothiocyanat
In einen 2 1-Koltoen gibt man 83 ml Wasser und 20 g .Natriumnydroxid-Granalien. Zu der Lösung fügt man 100 g i-Piperidinyläthyl-dithiocarbaminsäure, 200 ml Was'ser und langsam 53 g Chlorameisensäureäthylester.
Man rührt die Lösung eine Stunde, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches die Raumtemperatur erreicht hat..
Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat mit 300 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat, der Filtration und der Destillation des Lösungsmittels wird das erhaltene-Öl durch Destillation im Vakuum gereinigt (Kp/3 mm : 108 -_ 1090C). Man erhält 44 g i-Piperidinyläthyl-isothiocyanat (Ausbeute 53 f°) ·
Stufe 3 : N-(Piperidinyläthyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid ■
In einen 2 1-Kolben gibt man 50 g 2~Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure und 550 ml Dioxan. Die Temperatur des öemis.ches wird auf 60 - 700C gesteigert. Danach fügt man " eine Lösung von 35 g 1-Piperidinyläthyl-isothiocyanat in 140 ml Dioxan hinzu. Das Gemisch wird 6 1/2 Stunden zur Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lö-
- 19 309850/1274
sungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 250 ml normaler Natronlauge behandelt. Die erhaltene Suspension wird mit 600 ml Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Lösung über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum destilliert. Die erhaltenen Kristalle werden in 300 ml Äthanol in der Siedehitze gelöst. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von Salzsäuregas in Äthanol zugesetzt, bis ein pH-Wert von 1 erreicht ist- Der erhaltene Niederschlag wird mit 200 ml Alkohol gewaschen und bei 6O0C im Trockenschrank getrocknet. Das erhaltene Benzamid-Chlorhydrat wird gereinigt, indem man es in 250 ml 20 folger Salzsäure löst. Die erhaltene Lösung wird mit 200 ml Äther extrahiert und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht.
Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 500C getrocknet. Man erhält 18 g N-(Piperidinyläthyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid (Smp. 131 - 1320C).
Beispiel IX
N-(i-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)
sulfonylbenzamid-Chlorhydrat
Die Stufen 1 und 2 sind identisch mit den im Beispiel I beschriebenen.
- 20 3098 50/127
M .23274H
Stufe 5 : M"-( 1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-Chlorhydrat
In einen. 250 ml-Kolben gibt man 7,3 g 2-Methoxy-5-äthylsulfony !benzoesäure, 80 ml Dioxan und eine Lösung von 5,1 g U-Ät hyl-. ^ -pyrrolidinylmethyl-isothiocyanat in 20 ml Dioxan.
Die Mischung wird 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml 5 $iger Natronlauge aufgenommen/Das Gemisch wird mit 150 ml Benzol extrahiert.
lach dem Trocknen der organischen Lösung über Magnesiumsulfat wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man äthanolische Salzsäure, bis ein pH-Wert von 1 erreicht ist. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Äther gewaschen und bei 500C getrocknet. Man erhält 4,4 g des Benzamide in form seines Salzes.
Bei der Umkristallisation aus 30 ml Äthanol erhält man 2,8 g ir-(t-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonyllDenzamid-Chlorhydrat (Sop. 189- 1900C).
— 21 —·
3098 50/12 74
U 23274Η
Beispiel X
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-ohlorbenzamid
Stufe 1 : Diäthylaminoäthyl-dithiocarbaminsaure
In einen 1 1-Kolben gibt man bei Raumtemperatur 83,5 g Schwefelkohlenstoff zu einer Lösung von 116 g N,N-Diäthyläthylendiamin in 350 ml Wasser. ·
Nach einstündigem Rühren wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und im Trockenschrank bei 500C getrocknet. Man erhält 157 g Diäthylaminoäthyl-dithiocarbaminsäure (Smp. 192 - 1940G).
Stufe 2 : Oiäthylaminoäthyl-isothiocyanat
In einen 4 1-Kolben gibt man 234 g Diäthylaminoäthyldithiocarbaminsäure und eine Lösung von 87 g Natriumhydroxid in 1 1 Wasser. Danach fügt man eine Lösung von 353 g Bleiacetat in 1 1 Wasser hinzu. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Bleisulfid abfiltriert. Das Piltrat wird mit 600 ml Äther extrahiert .
309850/127 4
- 22 -
Die organische Lösung wird getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 120 g Diäthylaminoäthyl-.isothiocyanat.
Stufe 3 : N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid ■
In einem 250 ml-Kolben erhitzt man ein Gemisch von 4,87 g 2-Methoxy-4~acetamido-5-chlorbenzoesäure, 3,16 g Diäthylaminoäthyl-isothiocyanat und 50 ml Dioxan 2 Stunden lang am Rückfluß. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Danach setzt man 70 ml 5 $iger Natronlauge hinzu. Das Gemisch wird 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. .
Der gebildete Niederschlag wird filtriert, gewaschen und im Trockenschrank bei 500C getrocknet. Man erhält 3,8 g N-(Diäthylaminoäthyl) ^-methoxy^-amino-S-chlorbenzamid (Smp. 1430C). ·
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 2,6 g der gewünschten Verbindung erhalten (Smp. 145 - 1460C).
- 23 309850/1274
23274H
Beispiel XI
IT-(Diätliylaminoät]iyl)-2-methoxy-5-metliylsulfony !benzamid
Die Stufen 1 und 2 sind mit denen des Beispiels X identisch.
Stufe g : N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid
In einen 500 ml-Kolben gibt man 9»2 g 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoesäure und 80 ml Dioxan.
Das Gemisch wird auf 6O0C erwärmt und mit einer Lösung von 6,4 g ΪΤ,ΪΤ-Diäthylaminoäthyl-isothiocyanat in 20 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen wird das lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml 5 $iger Natronlauge behandelt.
Das kristallisierte Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°0 getrocknet. Man erhält 7f5 g N~(Diathylaminpathyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid (Smp. 123 - 1250C).
- 24 309850/1274

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    y. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4,5-substituierten Benzamide'n der allgemeinen Formel (V)
    /Ti
    CO-NH-(CH)n-A '
    f rQB (V).
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    B eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    X ein Wasserstoffatom oder eine Nitro-, Acylamino- oder Aminogruppe,
    Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    SO2R2 ,
    in welcher R2 eine Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkylgruppe sein kann,
    η eine ganze Zahl gleich oder kleiner als 3
    - 25 309850/1274
    A entweder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    in welcher R, und R- gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit niedrigem Molekulargewicht sein können, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring ausbilden können, oder eine heterocyclische Gruppe der allgemeinen Formel (VI)
    I
    R
    in welcher R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl gleich oder kleiner als 4 sein können, bedeuten,
    sowie ihren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren und ihren durch Umsetzung mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungsmittel erhältlichen quartären Ammoniumsalzen, dadurch g e kennzeichnet, daß man ein Diamin der allgemeinen Formel (I),
    -R1
    (D
    H2N(CH)nA
    - 26 -
    309850/ 1274 ■-.; :>■: ^%τϊ.
    23274U
    in der R1,. η und A wie oben definiert sind, mit Schwefelkohlenstoff umsetzt, die gebildete Bithiocarbaminsäure (II) in einem basischen Medium mit einer Substanz (P), welche mit dem Schwefel unter Bildung einer flüchtigen oder unlöslichen Verbindung reagieren kann, behandelt und das erhaltene Isothiocyanat (III) mit einer 2-Alkoxy-4,5-substituierten . Benzoesäure (IV) kondensiert.
  2. 2. Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel (II),
    HS-C - HN(CH)nA
    in der A, η und R1 wie oben definiert sind, wobei insbeson dere die oben genannte heterocyclische Gruppe ist.
    3· Isothiocyanat der allgemeinen Formel (III),
    ■ö ~" V* --λ-—~'tV~
    in der A, η und R1 wie oben definiert sind, wobei A insbesondere der .oben genannte heterocyclische Rest ist.
    - 27 -
    309850/1274
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