DE2327192A1 - Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy4,5-substituierten benzamiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy4,5-substituierten benzamiden

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DE2327192A1 DE2327192A DE2327192A DE2327192A1 DE 2327192 A1 DE2327192 A1 DE 2327192A1 DE 2327192 A DE2327192 A DE 2327192A DE 2327192 A DE2327192 A DE 2327192A DE 2327192 A1 DE2327192 A1 DE 2327192A1
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Description

DR.-ING. RICHARD GLAWE · DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL
MÜNCHEN HAMBURG MÜNCHEN
MÖNCHEN 26
POSTFACH 37
LIEBHERRSTR. 20
TEL. (0311) 22 65 48
TELEX 52 25O5spez
.2 HAMBURG WAITZSTR. 12 TEL. (0411) 89 22 TELEX 21 2921 spez
IHR ZEICHEN IHRE NACHPJCHT VOM UNSER ZEICHEN
A 61
BETRIFFT:
MÜNCHEN
SOCIETE D1ETUDES SGIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES
DE L'ILE-DE-FRANCE
Paris / Frankreich
Verfahren zur Herstellung von
2-Alkoxy-4,5-substituierten Benzamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4,5-substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel (V)
CO-NH-(CH)n-A
Y-
309850/12SI
POSTSCHECK: HAMBURG 1476 07 · BANK: COMMERZBANK, HAMBURG, 53/22904 · TELEGR.: SPECHTZIES HAMBURG bzw. SPECHTZIES MDNCHEN
und ihren Additions salzen mit pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren sowie bei der Umsetzung der Benzamide mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungsmittel erhältlichen quartären Ammoniumsalzen.
In der obigen Formel können bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Z eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X ein Wasserstoffatom oder eine Nitro- oder Acylaminogruppe,
Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe der Formel
in der R_ eine Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkylgruppe bedeutet,
η eine ganze Zahl gleich oder kleiner als 3 und A entweder eine Gruppe der Formel
wobei R^ und R, gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit niedrigem Molekulargewicht sein können, die zusammen
- 2 - 309 8 5 0/1256
mit dem Stickstoffatom^ einen heterocyclischen Ring aus bilden können oder eine heterocyclische Gruppe der all gemeinen Formel (Vl),
-4
<CH2>
2>m
1 R
in welcher R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl gleich oder kleiner als 4 sein können.
Das Verfahren der Erfindung umfaßt im *resentlichen die Reaktion einer 2-Alkoxy-4,5-substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel (I),
CO2H
OZ
(D
in der Z, X und Y wie oben definiert sind, mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel (II),
MCO2B (II)
in der M ein Halogenatom und B eine Alkylgruppe ist, wobei man das gebildete Anhydrid der Alkylcarbonsäure (III) mit
— 3 —
309850/1258
einem Diamin der allgemeinen Formel (IV),
H2N(CH)nA (IV)
in der R1, η und A wie oben definiert sind, reagieren läßt,
Das Verfahren der Erfindung kann durch, das folgende EeaktionssChema wiedergegeben werden:
CO2H 2
(ID 		Y CO-O-CO-OB
Y- ι t*~" \i /1
X		 ι ·
X
(D (III)
CO-NH-(CH) -A
H2N(CH)nA - j—OZ
> γ —-
309850/12S6
_ 4 „
Die oben definierte 2-Alkoxy-4,5-substituierte Benzoesäure (I), die als Ausgangsmaterial dient, ist in der US-PS 3 342 826, veröffentlicht am 19. September 1967', beschrieben.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der substituierten Benzoesäure (I) mit dem Ester der Halogenameisensäure (II) kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkylamins durchgeführt werden. Es ist nicht erforderlich, das gebildete Anhydrid der Alky!kohlensäure (III) zu isolieren.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können di£ obigen allgemeinen Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Z eine Methylgruppe,
X ein Wasserstoffatom oder eine Aeetamidogruppe, Y eine Sulfamoyl-, Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl- oder Methylsulfamoylgruppe,
R1 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, η die Zahlen 0, 1 oder 2,
A eine Diäthylaminogruppe oder eine heterocyclische Gruppe wie U-Äthyl-2-pyrrolidinyl, l-Äthyl-3-piperidinyl,
N-Äthyl-2-piperidinyl oder U-Allyl-2-pyrrolidinyl, m die Zahlen 1 oder 2,
309850/1256
O3> *\ β»
R eine Äthyl- oder Allylgruppe,
M ein Chloratom und
B eine Äthyl- oder Isobutylgruppe.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen finden insbesondere in der Pharmazie als Antiemetika, verdauungsregulierende Mittel oder psychotrope Mittel Verwendung.
Das Verfahren der Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Der Erfindungsgegenstand ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiel I
N-(1-Äthyl-2-piperidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulf ainoylbenzamid
In einen 2 1-Dreihalskolben v/erden 810 ml Dioxan, 58 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure und 40 ml Triethylamin gegeben. Danach fügt man unter Kühlen 25 ml Chlorameisensäureäthylester hinzu. Das Gemisch wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 46 g i-Äthyl-2-aminomethylpiperidin zugegeben, wobei man die Temperatur bei 200C hält. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden nach der Beendigung der Aminzugabe weiter.
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Mach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zu dem Rückstand fügt man 300 ml Wasser und 50 ml Ammoniak. Das gewünschte Benzamid kristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Yiasser gewaschen und bei 50 C getrocknet. Man erhält 32 g des Benzamids (Smp. 167 - 1680C).
Beim Umkristallisieren aus 95 $igem Alkohol erhält man 25 g N-(i-Äthyl-2-piperidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid (Smp. 168 - 169°C).
Beispiel II
N-(i-Äthyl-3-piperidinyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-Chlorhydrat
In einen 2 1-Dreihalskolben gibt man 61 g 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure und 810 ml Dioxan. Unter Rühren fügt man dann 35 ml Iriäthylamin und danach tropfenweise 25 ml Chloraineisensäureäthylester hinzu.
Das Gemisch wird 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden tropfenweise bei einer Temperatur von 2Ö°C 40 g i-Äthyl-3-aminopiperidin hinzugegeben. Man beobachtet die Ausbildung eines Niederschlags.
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309850/125ß
Man setzt das Rühren 4 Stunden lang bei Raumtemperatur fort. Dann wird der Niederschlag abgesaugt und mit 50 ml eisgekühltem Alkohol gewaschen.
Das Lösungsmittel des Mitrats wird im Vakuum abdestilliert, Der erhaltene Rückstand wird mit 300 ml V/asser und 150 ml 30 tigern Ammoniak (pH = 10) behandelt. Nach Extraktion des Gemisches mit 450 ml Methylenchlorid werden die Extraktionslösungsmittel über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert.
Der erhaltene Rückstand wird in 25 ml Alkohol gelöst. Dazu wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gegeben, bis ein pH-Wert von 1 erreicht ist. Das Chlorhydrat des gewünschten Benzamids kristallisiert. Es wird abgesaugt und im Trockenschrank bei 500C getrocknet. Man erhält 23 g N-(1-Äthyl-3-piperidinyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-Chlorhydrat (Smp. 1870C).
Beispiel III
U-(1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-propylsulfonylbenzamid-Chlorhydrat
In einer ähnlichen Weise wie vorstehend beschrieben liefert die Reaktion von 2-Methoxy-5-propylsulfonylbenzoe-
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säure auf Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von Triäthylamin und die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin das Chlorhydrat des N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5~propylsulfonylbenzamide (Smp. 1500C).
Beispiel IV
U-(1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-trifluormethylsulfonylbenzamid-Oxalat
In einen 2 1-Dreihalskolben gibt man 634 ml Dioxan, 50 g 2-Hethoxy-5-trifluormethylsulfony!benzoesäure, 27,4 ml Triäthylamin und danach tropfenweise 20 ml Chlorameisensäureäthylester. Zu dieser Mischung gibt man 32,6 g N-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin bei einer Temperatur unterhalb von 25°C.
Man rührt das Gemisch 7 Stunden lang bei Raumtemperatur und filtriert. Das Filtrat wird mit Ammoniak auf einen alkalischen pH-Wert gebracht. Dann werden die lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Öl wird mit 500 ml Ammoniak behandelt. Man läßt das Gemisch bei 40C zwei Tage lang stehen.
9 _ 309850/1216
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit V/asser gewaschen und im Trockenschrank bei 400C getrocknet. Man erhält 65 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-triiTuormethylbenzamid (Smp. 77 - 780C, Ausbeute 93,8 fo).
Zu einer Lösung von 60 g dieses Benzamids in 1 1 Äther gibt man eine Lösung von 19 g Oxalsäure in 1500 ml Äther.
Die Ätherschicht wird von dem gebildeten Niederschlag abgetrennt. Es werden 750 ml Aceton zugegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält 60 g U-(1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-trifluormethylsulfonylbenzamid-Oxalat (Smp. 147 - 1480C, Ausbeute 81,4 ^) .'
Beispiel Y
ΪΓ-( 1-Äthyl-2-pyrrolidiny !methyl )-2-me thoxy-5-methylsulfamoylbenzamid ,
In einen 2 1-Dreihalskolben gibt man 61 g 2-Methoxy-5-methylsulfamoylbenzoesäure, 810 ml Dioxan und unter Rühren 35 ml Triäthylamin.
Zu dieser Lösung, die mit einer Eis/Wasser-Mischung gekühlt wird, gibt man 25 ml Chlorameisensäureäthylester. Man
- 10 - 309850/1256
rührt die erhaltene Suspension 40 Minuten..Dann werden nach dem Abkühlen 40 g lT-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin zugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Filtration der Mischung werden die Lösungsmittel des Filtrats im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 50 ml 30 folgen Ammoniaks zugegeben.
Die gebildeten Kristalle werden in 60 ml siedendem Äthanol gelöst. Tie Lösung wird über Aktivkohle filtriert, lach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit eisgekühltem Äthanol gewaschen und im Trockenschrank bei 500C getrocknet. Man erhält 16 g IT-( 1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulf amoylbenzamid (Smp. 143°C).
Beispiel VI
ΪΓ-( 2-Diäthylamino-1-methyläthyl )-2-methoxy-5-sulf amoylbenzamid
In einen 2 1-Dreihalskolben gibt man 58 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure, 810 ml Dioxan und unter Rühren 35 ml Triäthylamin.
Die Mischung wird auf eine Temperatur zwischen 18 und 20 C gekühlt und mit 25 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt.
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Die erhaltene Suspension wird 40 Minuten lang gerührt. Bei einer Temperatur zwischen 18 und 20 C werden 39 g 2-Diäthylamino-1-methyläthylamin zugegeben. Das Gemisch wird dann 4 Stunden lang gerührt.
Nach Filtration werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zum erhaltenen Rückstand gibt man 400 ml V/asser und macht dann die Lösung mit 34 tigern Ammoniak alkalisch.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Y/asser gewaschen und getrocknet. Man erhält 25 g M"-(2-Diäthylamino-1-ro.ethyläthyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid (Smp. 191 - 1-920C)
Beispiel VII
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-äthyl-( sulfonylbenzamid-Chlorhydrat
j
In einen 250 ml-Kolberi gibt man bei Raumtemperatur 5 g
2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure, 60 ml Dioxan, 2,9 ml Triäthylamin sowie 2,9 g Chlorameisensäureisobutylester.
Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Dann werden 3,15 g N-Äthyl-^.-aminomethylpyrrolidin zugegeben. Danach wird die Reaktionsmischung 7 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert.
309850/1256 - 12 -
Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 10 ml 50 $igem Ammoniak versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit 90 ml Methylenchlorid extrahiert.'
Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Uach Auflösen des Rückstands in 25 ml Aceton wird das Chlorhydrat durch Zugabe von Salzsäure ausgefällt.
Der gebildete Feststoff wird filtriert, gewaschen und im Trockenschrank bei 5O0C getrocknet. Man erhält 6,1 g des Chlorhydrats des gewünschten Benzamide.
Beim Umkristallisieren aus Äthanol werden 5,2 g N-( 1-Ä'thyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-Chlorhydrat (Smp. 189 - 19O0C) erhalten.
Beispiel VIII
ΪΓ-( 1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid-Chlorhydrat
Ähnlich wie in der zuvor beschriebenen Weise führt die Reaktion der 2-Methoxy-5-sulfam'oylbenzoesäure mit Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart von Triäthylamin und
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/y, ? 3 2 71 9 2
die anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit i-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin zu N-( 1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulf ajaoylbenzamid-Chlorhydrat (Smp. 222 223°C, Büchi).
Beispiel IX
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
In einen 250 HiI-KoIben gibt man bei Raumtemperatur 5 g 2-Methoxy-5-sulfamoy!benzoesäure, 70 ml Dioxan, 3 ml Triäthylamin und 2,9 ml Chlorameisensäureisobutylester.
Nachdem man das Reaktionsgemisch 40 Minuten gerührt hat, fügt man 3»4 g N-Äthy 1-^--aminomethylpyr ro lidin hinzu.
Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang gerührt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 5 g N-(i-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid-Chlorhydrat.
Das erhaltene Chlorhydrat wird in der Hitze in 150 ml Wasser gelöst und. in" der Siedehitze mit Ammoniak behandelt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert,, mit Wasser ge-
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waschen und im Trockenschrank bei 60 C getrocknet. Man erhält 3,5 g N-(i-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyrbenzamid (Smp. 178 - 179°C).
Beispiel X
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid
In einen 250 ml-Kolben gibt man bei Raumtemperatur 5 g 2-Methoxy-5-methylsulfony!benzoesäure, 50 ml Dioxan, 3,02 ml Triäthylamin und 3 g Chlorameisensäureisobutylester.
Nachdem man das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt hat, setzt man 3 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin hinzu. Man rührt das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab.
. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, gewaschen und im Trockenschrank bei 600C getrocknet. Man erhält 6 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-5-methylsulfony!benzamid (Smp. 124 - 125°C).
_15_ 3 0 9850/1256
Beispiel XI
U-(Diäthylaminoätliyl )-2-me th.oxy-4-ace tamido-5-chlorbenzamid
In ähnlicher Weise führt die Reaktion der 2-Methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoesäure mit Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart von Triäthylamin und die nachfolgende Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin zum N-(l)iäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid (Smp. 1000C).
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Claims (1)

  1. 7327192
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4,5-substituierten Benzami den der allgemeinen Formel (V),
    CO-HH-(CH)n-A ^ OZ
    in der
    R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    Z eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1- "bis 4 Kohlenstoffatomen,
    X ein Wasserstoffatom oder eine liitro- oder Acylaminogruppe,
    Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen lormel
    SO2R2 ,
    . in welcher R2 eine Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl- mit 1 his 5 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkylgruppe ist,
    - 17 - 309850/125S
    7327192
    η eine ganze Zahl gleich oder kleiner als 3 und A entweder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    in welcher R, und R. gleiche oder verschiedene Alkylgrup-•pen mit niedrigem Molekulargewicht sein können, die zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring ausbilden können, oder eine heterocyclische Gruppe der allgemeinen Formel (Vl),
    )1n
    y m (VI)
    W R
    in welcher R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl gleich oder klei ner als 4 sein können, bedeuten,
    sowie ihren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren sowie bei der Umsetzung mit einem aliphatischen oder aromatischen Alky lierungsmittel erhältlichen quartären Ammoniumsalzen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Alkoxy-4,5-substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel (i),
    - 18 -
    309 8 50/1256
    CO2H
    J,
    OZ
    7327192
    (D
    in der Z, X und Y wie oben definiert sind, mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel (II),
    MCO2B
    (II)
    in welcher M ein Halogenatom und B eine Alkylgruppe ist, umsetzt und das- gebildete Anhydrid der Alkylcarbonsaure (III) mit einem Diamin der allgemeinen Formel (IV),
    H2N(CH)nA
    (IV)
    in der R1, η und A wie oben definiert sind, reagieren läßt.
    - 19 -
    309850/1256
DE2327192A 1972-06-01 1973-05-28 Verfahren zur Herstellung von N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid und seinen Additionssalzen Expired DE2327192C2 (de)

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