AT251600B

AT251600B - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolylurethanen

Info

Publication number: AT251600B
Application number: AT778264A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-09-20
Filing date: 1964-09-10
Publication date: 1967-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolylurethanen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolylurethanen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Aralkyl, R2 gegebenenfalls halogensubstituiertes niederes Alkyl, gegebenenfalls halogensubstituiertes niederes Alkenyl, 5- oder 6-gliedriges Cycloalkyl, niederes Aralkyl, einen 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, durch einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom substituiertes niederes Alkyl oder einen Arylrest (vorzugsweise einen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl oder Naphthyl, der gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, Halogenatome,

niedere Alkoxygruppen oder eine Mischung solcher Gruppen substituiert sein kann) und Ra Wasserstoff, niederes Alkyl, durch Halogen substituiertes niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder eine Benzylgruppe (welche gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann) darstellen, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Zweckmässig stellt in der obigen Formel I Ri Wasserstoff oder niedere Alkylreste dar. Insbesondere sind solche Verbindungen interessant, in welchen R die Methylgruppe ist.

Innerhalb der Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin R4 Wasserstoff oder, vorzugsweise, niederes Alkyl und Rg niederes Alkyl, vorzugsweise Äthyl, oder Aryl (vorzugsweise mit weniger als 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl) darstellen, von besonderem Interesse.

Eine weitere besonders interessante Gruppe von Verbindungen weist eine N-alkenylierte Carbaminsäureestergruppe auf, vorzugsweise eine N-allylierte Gruppe.

In den obigen Formeln vorhandene Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Z. B. stellen sie niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, 2-Äthylbutyl, Hexyl, usw. dar. Geeignete niedere Alkoxyreste sind z. B. Methoxy, Äthoxy, Butoxy, usw. Der Begriff niederes Alkenyl umfasst geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Allyl, Methylallyl, ,-Dimethylallyl, Propenyl, usw. Die Ausdrücke Aryl und niederes Aralkyl leiten sich zweckmässig von substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Naphthylresten ab, z. B. von Phenyl-niederen Alkylgruppen, wie Benzyl, Phenäthyl, usw. Als Substituenten der Phenyl und Naphthylgruppen können beispielsweise niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl ; Halogenatome, wie Chlor, Brom ; niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, usw. genannt werden.

Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogen-

atome, nämlich Chlor, Brom, Fluor und Jod. 5-oder 6-gliedrige Cycloalkylreste sind die Cyclopentylgruppe und die Cyclohexylgruppe.

Wie aus der obigen Beschreibung hervorgeht, umfassen die Begriffe Aryl und Benzyl substituierte und unsubstituierte Radikale. Es können ein oder mehrere Substituenten vorhanden sein.

Als Vertreter von 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ringen mit einem Heteroatom und von niederen Alkylgruppen, welche einen derartigen heterocyclischen Rest aufweisen, können z. B. folgende genannt werden : Thienyl-niederes Alkyl, z. B. Thienylmethyl ; Furfuryl ; Pyrrolyl-niederes Alkyl, z. B. Pyrrolylmethyl ; Pyridyl-niederes Alkyl, z. B. Pyridylmethyl ; Pyrrolyl und Pyridyl genannt werden. Das Heteroatom kann z. B. Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sein.

Die Urethane der Formel I und II bilden Säureadditionssalze. Diese Säureadditionssalze erhält man durch Behandlung der Basen der Formel I und II mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw. oder mit organischen Säuren, wie Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Weinsteinsäure, Citronensäure, p-Toluolsulfonsäure, usw.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind therapeutisch wertvolle Stoffe mit monoaminoxydasehemmender Wirkung. Sie können insbesondere als Antidepressiva Verwendung finden.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azid der Formel
EMI2.1
ein Isocyanat der Formel
EMI2.2
oder eine Verbindung der Formel
EMI2.3
worin R. dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, Hal ein Halogenatom darstellt und A das Kation eines alkalischen Mittels ist, mit einem Alkohol umsetzt, erwünschtenfalls das erhaltene Urethan N-substituiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Azide der Formel III können z. B. ausgehend von Verbindungen der Formel
EMI2.4

worin R. dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, hergestellt werden. Zu diesem Zweck setzt man Verbindungen der Formel VI unter Bildung von Hydraziden der Formel
EMI3.1
mit Hydrazin um. Durch Behandlung mit salpetriger Säure führt man die erhaltenen Hydrazide der Formel VII in Azide der Formel III über.

Man kann die erhaltenen Azide der Formel III durch Erwärmung in einem inerten Lösungsmittel in Isocyanate der Formel IV umwandeln. Diese Umwandlung kann in einem beliebigen Lösungsmittel erfolgen ; es ist lediglich erforderlich, dass dieses Lösungsmittel nicht mit Wasser mischbar ist und aus dem Azid bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels Stickstoff abgespaltet wird. Geeignet sind z. B.

Toluol, Benzol, Xylol, Äther, wie z. B. Isopropyläther, usw.

Verbindungen der Formel V kann man z. B. aus Amiden der Formel
EMI3.2
worin Ri dieselbe Bedeutung wie in Formel III besitzt, durch Behandlung mit Alkali und Halogen erhalten. Als Halogen verwendet man in dieser Reaktion vorzugsweise Chlor oder Brom, während als Alkali zweckmässig ein Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, eingesetzt wird. Die Amide der Formel VIII ihrerseits kann man in an sich bekannter Weise aus Estern der Formel VI durch Behandlung mit Ammoniak erhalten.

Die Umsetzung der Isocyanate der Formel IV oder der Verbindungen der Formel V mit dem Alkohol kann bei Raumtemperatur oder bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, bei Normal- oder erniedrigtem Druck in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind z. B.

Benzol, usw. Vorzugsweise verwendet man zur Umsetzung der Isocyanate dasselbe Lösungsmittel, welches man bei der Herstellung der Isocyanate verwendet.

Bei Verwendung eines Azids der Formel VII wird dasselbe zusammen mit dem gewünschten Alkohol unter Stickstoffentwicklung und Bildung des gewünschten Urethanes erwärmt. Der zur Umsetzung verwendete Alkohol kann zugleich als Reaktionsmedium dienen. Man kann auch den gewünschten Alkohol zu einer Mischung der Ausgangskomponente in einem inerten Lösungsmittel fügen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. Toluol, Benzol, Xylol, Isopropyläther, usw. Auch diese Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder erhöhter oder erniedrigter Temperatur, bei Normaldruck oder bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen.

Erhaltene nicht N-substituierte Carbaminsäureester können in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem geeigneten Mittel am Stickstoff substituiert werden. Z. B. behandelt man Verbindungen mit einem Alkalimetallalkoholat, z. B. mit einem Natriumalkoholat, wie Natriummethylat, oder mit wässerigem Natriumhydroxyd in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid, Wasser oder eines niederen Alkanols, wie Methanol, usw. unter Bildung des entsprechenden N-Alkalimetallderivates, vorzugsweise des N-Natriumderivates. Die erhaltenen Derivate werden dann mit einem geeigneten Sulfat oder Halogenid umgesetzt, wodurch die gewünschten N-Substituenten eingeführt werden können. Ein geeignetes Sulfat stellt z. B. Dimethylsulfat dar. Als geeignete Halogenide kann man niedere Alkylhalogenide, z. B. Methyljodid, Benzylhalogenide, z. B.

Benzylchlorid, p-Chlorbenzylchlorid, usw., niedere Alkenylhalogenide, z. B. Allylbromid usw., anführen.

Beispiel l : Ein mit Rührer und Thermometer versehener Dreihalskolben, welcher 77, 5 g des Äthylesters der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbonsäure enthält, wird auf 35-400 C erwärmt. Zu dem geschmolzenen Ester fügt man nun 70 ml 85%ige Hydrazinhydratlösung. Die resultierende Mischung wird auf.

40-45 C erwärmt und während 15 min unter gelegentlichem Kühlen bei dieser Temperatur gehalten.

Nun versetzt man mit 400 ml Äthanol, das vorgehend auf 0 C abgekühlt wird, lässt die resultierende Mischung während 20 h bei 0-5 C stehen und filtriert den sich bildenden Niederschlag ab. Nach dem Waschen mit 50 ml eiskaltem Alkohol wird der Niederschlag bei 50-70 C getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man bei 163-164 C schmelzendes 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbonsäure- hydrazid.

Dasselbe Hydrazid erhält man auf folgende Weise : 508g 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbonsäure, 660g Thionylchlorid und 10 ml Dimethylformamid werden auf dem Dampfbad während 6 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wird bei 75-80'C/12 mm destilliert. 568 g des erhaltenen 4-Methyl-oxazolyl- (5)carbonsäurechlorids werden sorgfältig in 570 ml Methanol gegeben. Nun wird die Reaktionstemperatur langsam erhöht bis die Reaktionsmischung unter Rückfluss zu sieden beginnt. Nun lässt man die Reaktionsmischung über Nacht abkühlen und versetzt mit 400 g Kaliumcarbonat in 1600 ml Wasser. Das sich abscheidende Öl wird mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 21 Methanol gelöst.

Die erhaltene Lösung wird auf 10-15 C abge-
EMI4.1
Smp. 163-164 C erhält
28,2g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbonsäurehydrazid werden zu 70ml 3n wässeriger Schwefelsäure gegeben. Anschliessend versetzt man mit 200 g verkleinertem Eis. Unter Rühren fügt man nun 15 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser zu, und lässt die Mischung während 10-15 min stehen. Der während dieser Zeit gebildete Niederschlag wird durch zweimalige Behandlung mit je 100 ml Äther extrahiert.

Die vereinigten Ätherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 25-35 C eingeengt, wobei man 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbonsäureazid, welches ungefähr bei 40 C schmilzt, erhält. Dieses Azid löst man in 400 ml Äthanol und erhitzt auf dem Dampfbad unter Rückflussbedingungen und Wasserausschluss während 6 h. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus 140 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält den Äthylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5)carbaminsäure vom Smp. 119 C.
EMI4.2
schung wird nun gerührt und mit 20 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser versetzt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, über 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.

Man versetzt die das 4-Me- thyl-oxazolyl- (5)-carbonsäureazid enthaltende klare Toluollösung mit 20 g Phenol und erhitzt die Mischung unter Rückfluss und Rühren während 3 h. Durch Destillation im Vakuum wird das Toluol und durch Destillation bei einer Badtemperatur von 100-120 C/ll mm das überschüssige Phenol entfernt. Der Rückstand verfestigt sich beim Kühlen und wird in 30 ml Äthylacetat aufgenommen. Beim Abkühlen auf 0 C scheidet sich nach Zufügen von Heptan ein Niederschlag in kristalliner Form ab. Nach dem Umkristallisieren aus 50%gem Methanol erhält man den Phenylester von 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbamin-
EMI4.3
C.säure; n25 = 1,4725.

Beispiel 4 : 15 g 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbonsäureazid werden mit 120 ml tert. Butanol während 4 h auf dem Dampfbad erhitzt. Nach der Entfernung des überschüssigen Alkohols im Vakuum auf dem Wasserbad wird der Rückstand mit 150 ml Äther aufgerührt. Die Ätherlösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei man den tert. Butylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5)carbaminsäure vom Smp. 102-103 C erhält.

Beispiel 5 : 15g 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbonsäureazid werden in 200ml 2-Chloräthanol gelöst und die Lösung während 6 h auf dem Dampfbad unter wasserfreien Bedingungen erhitzt. Der überschüssige Alkohol wird durch Destillation im Vakuum entfernt. Nach der Umkristallisation aus Wasser schmilzt der erhaltene 2-Chloräthylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure bei 114-115 C.

Beispiel 6 : 12 g 4-Methyl-oxazolyl- (5) -carbonsäurechlorid in 100 ml Benzol werden unter Rühren zu einer Suspension von 6, 7 g Natriumazid in 100 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird unter Rühren während 2 h auf 40-50 C erhitzt, filtriert und das Filtrat mit 20 ml Äthanol versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 6 h unter Rückfluss erwärmt und im Vakuum eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser erhält man den Äthylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure vom Smp. 1190 C.

Beispiel 7: 28,2 g 4-Methyl-oxazolyl-(5)-carbons1 urehydrazid werden zu 70ml 1 n Schwefelsäure gegeben. Man versetzt mit 200 g verkleinertem Eis und anschliessend mit 400 ml Toluol. Unter Rühren der resultierenden Mischung fügt man 20 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser hinzu. Die sich abscheidende Toluolphase wird abgetrennt, über 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die klare Lösung, welche 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbonsäureazid enthält, wird unter Rückfluss und Rühren während 4 h erwärmt, wobei man 4-Methyl-oxazolyl- (5)-isocyanat erhält. Man lässt die erhaltene Lösung auf 70-80 C abkühlen und versetzt mit 26 g p-Chlorphenol.

Unter Rühren wird während 3 h erhitzt
EMI4.4

EMI5.1
Chlorwasserstoffsäure(5)-carbaminsäure vom Smp. 105-106 C.

Beispiel 8 : Nach den Angaben im Beispiel 7 wird eine Toluollösung von 4-Methyl-oxazolyl- (5)isocyanat hergestellt. Zu der kalten Toluollösung fügt man 25 g Hydrochinonmonomethyläther zu. Die Reaktionsmischung wird während 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Mischung mit ungefähr 30ml gesättigter alkoholischer Chlorwasserstofflösung. Es scheidet sich das Hydrochlorid des p-Methoxyphenylesters der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure ab. Das Hydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt und in 100 ml, durch wässerigen Ammoniak schwach alkalisch gestelltem Wasser aufgeschlämmt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält den p-Methoxyphenylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure vom Smp. 85-86 C.

Beispiel 9 : 31, 3 g 4-Chlor-3, 5-dimethylphenol werden zu einer gemäss den Angaben im Beispiel 7 bereiteten Lösung von 4-Methyl-oxazolyl- (5)-isocyanat gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren und Rückflussbedingungen während 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Mischung mit ungefähr 30 ml einer gesättigten alkoholischen Chlorwasserstofflösung und trennt das sich abscheidende Hydrochlorid des 4-Chlor-3, 5-dimethylphenylesters der 4-Methyl-oxazolyl- (5) -carbaminsäure ab. Nun schlämmt man dieses Hydrochlorid in 100 ml schwach alkalisch gestelltem Wasser aus und filtriert den sich bildenden Niederschlag ab. Der Rückstand wird aus verdünntem Methanol umkristallisiert.

Man erhält den 4-Chlor-3, 5-dimethyl-phenylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure vom Smp. 109-110 C.

Beispiel 10 : 22 g Benzylalkohol werden sorgfältig zu einer gut gekühlten Toluollösung von 4-Methyl- oxazolyl- (5)-isocyanat (welche aus 28, 2g 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbonsäurehydrazid gemäss den Angaben in Beispiel 7 gewonnen wird) gegeben. Die Mischung wird während 1 h auf 60-70'C erwärmt und anschliessend während einer weiteren Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen scheidet sich bei Zufügen von 30 ml gesättigter alkoholischer Chlorwasserstoffsäure das Hydrochlorid des Benzylesters der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure ab. Dieses Hydrochlorid wird durch Behandlung mit 100 ml schwach alkalisch gestelltem Wasser versetzt.

Der sich ausscheidende Benzylester der 4-Methyl- oxazolyl- (5) -carbaminsäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Toluol bei 91 C.

Beispiel 11 : Eine warme Lösung von 30 g ss-Naphtol in 200ml erwärmtem Toluol wird zu einer gemäss den Angaben im Beispiel 7 hergestellten kalten Lösung von 4-Methyl-oxazolyl- (5)-isocyanat gegeben. Die Mischung wird während 4 h unter Rückfluss gekocht, anschliessend abgekühlt, filtriert und das Filtrat mit 20 ml gesättigter alkoholischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Es scheidet sich das Hydro-
EMI5.2
scheidet sich der ss-Naphthylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5) -carbaminsäure ab, welcher nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 138 C schmilzt.

Beispiel 12 : Eine Toluollösung von 4-Methyl-oxazolyl- (5) -isocyanat wird gemäss den Angaben in Beispiel 7 hergestellt. Die gekühlte Toluollösung versetzt man mit 20 g Furfurylalkohol. Man erwärmt nun die erhaltene Mischung während 4 h unter Rückflussbedingungen. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zu einer sirupösen Masse eingeengt, in 80 ml Äther gelöst und auf -5 oC abgekühlt. Es scheidet sich der Furfurylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure aus. Die gebildeten Kristalle werden abgetrennt und getrocknet ; sie schmelzen bei 780 C.

Beispiel 13 : 50 g Cyclohexanol werden zu einer gemäss den Angaben in Beispiel 7 aus 56, 4 g 4-Methyl- oxazolyl- (5)-carbonsäurehydrazid bereiteten Toluollösung von 4-Methyl-oxazolyl- (5)-isocyanat gegeben. Die Reaktionsmischung wird während 3 h unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit 30 ml einer äthanolischen Chlor-
EMI5.3
Alkohol aufgeschlämmt und durch Zufügen von wässerigem Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Das sich ausscheidende kristalline Material wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert ; man erhält den Cyclohexylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5) -carbaminsäure vom Smp. 75-76 C.

Beispiel14 :50gfeinverteiltes4-Methyl-5-carbamoyl-oxazolwerdenin140ml3nNatriumhydroxydlösung bei einer Temperatur von 25-320 C suspendiert. Man versetzt sorgfältig mit 140 ml einer wässerigen Hypochloritlösung (17% aktives Chlor). Während 30 min wird die Temperatur nunmehr bei 32 bis 330 C gehalten und das Reaktionsgefäss gelegentlich in ein kaltes Wasserbad getaucht. Die Mischung wird dann auf-5-0 C abgekühlt und das sich ausscheidende Natriumsalz des 4-Methyl-oxazolyl- (5)carbonsäurechloramids abfiltriert. Der Rückstand wird auf dem Filter möglichst trocken gepresst, anschliessend in 500 ml abs. Äthanol aufgenommen und bei 00 C über Nacht stehengelassen. Nun erhitzt man die Lösung auf dem Dampfbad während 2 h.

Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der kristalline Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält den Äthylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure vom Smp. 119 C.

Beispiel 15 : Gemäss den Angaben im Beispiel 14 aus 50 g 4-Methyl-5-carbamoyl-oxazol hergestelltes Natriumsalz des 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbonsäurechloramids wird in 500 ml Methanol gelöst, die erhaltene Lösung während 2 h unter Rückfluss auf dem Dampfbad erhitzt und der sich bildende Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand bei 135-137 C/ll mm destilliert. Der Methylester der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure verfestigt sich im Auffanggefäss und schmilzt bei 109-1100 C.

Beispiel 16 : 26g des Äthylesters der 4-Methyl-oxazolyl- (5) -carbaminsäure werden in 52mi 3n wässeriger Natriumhydroxydlösung bei 10-15 C gelöst. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 15 ml Dimethylsulfat und rührt während 2 h bei einer Temperatur von ungefähr 10-150 C. Unter ständigem Rühren wird nun mit 20 ml 3 n Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach ungefähr 1 h extrahiert man zweimal mit je 70 ml Äther, die Ätherauszüge werden vereinigt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird im Vakuum bei 14mm und 109-110 C destilliert. Man erhält den Äthylester der 4, N-Dimethyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure,nD24=1,4618.
EMI6.1
Rückstand wird in 40 ml Dimethylformamid gelöst und mit 13 g p-Chlorbenzylchlorid versetzt.

Nun erwärmt man während 15 min auf 60-70 C, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der sich bildende Niederschlag verfestigt sich beim Kühlen. Nach dem Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther schmilzt der erhaltene Äthylester der N-p-Chlorbezyl-4-methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure bei 350 C.

Beispiel 18 : Zu einer aus 4, 6 g Natrium und 100 ml Methanol bereiteten Mischung fügt man 34 g des Äthylesters der 4-Methyl-oxazolyl (5)-carbaminsäure. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zu einer amorphen Masse eingeengt. Diese Masse wird in 80 ml Dimethylformamid gelöst und anschliessend mit 24, 2 g Allylbromid versetzt. Die Reaktionsmischung erwärmt sich nun auf eine Temperatur von ungefähr 600 C. Nach dem Abklingen der spontanen Reaktion wird die Mischung auf 80-90 0 C während 30 min erwärmt. Nun wird abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird mit 3 n wässeriger Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen.

Nach der Entfernung des Äthers destilliert man den Rückstand im Vakuum bei 112-113 C. Man erhält als farbloses Öl den Äthylester der N-Allyl-4-methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure; nD22=1,4718.

Beispiel 19 : Zu einer aus 2, 5 g Natrium und 150 ml Methanol bereiteten Mischung fügt man 17 g des Äthylesters der 4-Methyl-oxazolyl- (5) -carbaminsäure. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Nun versetzt man mit 13 g Benzylchlorid
EMI6.2
C.trahi-rut mit Äther. Der Ätherextrakt wird getrocknet, zum Teil abdestilliert und anschliessend mit 100 ml Petroläther vom Siedepunkt 60-90 C versetzt. Der nach dem Abkühlen und Impfen sich bildende Niederschlag wird über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Man erhält den Äthylester der N-Benzyl-4-methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure vom Smp. 29-30 C. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt 60-90 C) schmilzt das Produkt bei 31-32 C.

Beispiel 20 : Zu einer aus 5 g Natrium in 100 ml Methanol hergestellten Mischung fügt man 34 g des Äthylesters der 4-Methyl-oxazolyl- (5) -carbaminsäure. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und abgekühlt. Der Rückstand wird in 100 ml Dimethylformamid durch Erwärmen auf 60-70 C gelöst.

Nach dem Abkühlen der Lösung versetzt man mit 40 g Propyljodid. Nach dem Abklingen der spontan einsetzenden Reaktion wird die Mischung auf dem Dampfbad während 15 min erwärmt, anschliessend mit 250 ml Wasser versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit 100 ml Wasser, anschliessend mit 3 n Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach der Entfernung des Äthers destilliert das verbleibende Öl bei 118-120 mm.

Man erhält den Äthylester der N-Propyl-4-methyl-oxazolyl-(5)-carbaminsäure; nD25 = 1, 4588.

Beispiel 21 : Zu einer aus 7, 5 g Natrium und 150 ml Methanol bereiteten Mischung fügt man 72 g des Benzylesters der 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbaminsäure. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 250 ml Dimethylformamid auf dem Dampfbad gelöst. Nach dem Abkühlen wird mit 38 g Allylbromid sorgfältig versetzt. Nun erwärmt man die Reaktionsmischung während einer halben Stunde auf 50 C, verdünnt mit 500 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird zweimal
EMI6.3

Claims

(5) -carbaminsäurePATENTANSPRÜCHE : EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 !Cycloalkyl, niederes Aralkyl, einen 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom substituiertes niederes Alkyl oder einen Arylrest (vorzugsweise einen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl oder Naphthyl, der gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, Halogenatome, niedere Alkoxygruppen oder eine Mischung solcher Gruppen substituiert sein kann) und Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, durch Halogen substituiertes niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder eine Benzylgruppe (welche gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann) darstellen,

und Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azid der Formel EMI7.4 ein Isocyanat der Formel EMI7.5 oder eine Verbindung der Formel EMI7.6 EMI7.7 stituiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der Formel Rg-OH verwendet, worin Rg gegebenenfalls halogensubstituiertes niederes Alkyl, gegebenenfalls halogensubstituiertes niederes Alkenyl, niederes Aralkyl, Aryl, ein 6-gliedriger heterocyclischer aromatischer Ring mit einem Heteroatom oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom substituiertes niederes Alkyl bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rg eine niedere Alkylgruppe, oder eine monocyclische oder dicyclische Arylgruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, das durch niederes Alkyl, Halogen oder niederes Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet. <Desc/Clms Page number 8>

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan am Stickstoff des Carbaminsäureesters durch eine niedere Alkylgruppe, eine halogensubstituierte niedere Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder niederes Alkyl substituierten Benzylrest substituiert. EMI8.1 derigen Cycloalkylrest darstellt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan am Stickstoff durch eine niedere Alkenylgruppe substituiert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan N-allyliert.

8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R. Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und als Alkohol Äthanol, n-Butanol oder Phenol verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan N-alkyliert oder N-benzyliert.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan N-pchlorbenzyliert.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Urethan N-allyliert.

12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbon- säureazid, 4-Methyl-oxazolyl- (5)-isocyanat oder ein Alkalimetallsalz eines 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbon- säurehalogenamids mit Äthanol umsetzt und denerhaltenen Äthylesterder 4-Methyl-oxazolyl- (5)-carbamin- säure mit einem Allylierungsmittel behandelt.