AT204561B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen PhenazinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten mit wertvollen chemotherapeutischen und insbesondere tuberkulostatischen Eigenschaften. Es ist bekannt, dass das durch Oxydation von N-Phenyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid mit Ferrichlorid erhältliche 2-Anilino-3-imino-5- phenyl-3, 5-dihydrophenazin (Anilinoaposafranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt, vgl. Nature 162, 622-623 (1948). Überraschenderweise wurde nun gefunden, EMI1.1 EMI1.2 EMI1.3 wovon mindestens einer durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein soll, und Ar" einen mit mindestens einem der beiden Reste Ar oder Ar' identischen Rest darstellt und keinen unsubstituierten Phenylrest bedeuten darf, wenn Ar und Ar'durch je einen unsubstituierten Phenylrest verkörpert sind, eine wesentlich stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderivate ausüben. Von bekannten Tuberkulostaticis unterscheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, dass sie z. B. mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen. Man kann die oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise herstellen, indem man ein Salz eines Phenazinderivates entsprechend einer der beiden allgemeinen Formeln II oder III : EMI1.4 oder EMI1.5 mit einem Amin der allgemeinen Formel IV oder V : EMI1.6 EMI1.7 komponenten derart gewählt werden, dass mindestens einer der drei Phenylreste einen oder mehrere definitionsgemässe Substituenten trägt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit substituierten Arylresten Ar sind analog dem bekannten Anilinoaposafranin durch Oxydation von N-Phenyl-o-phenylendiamin, worin der N-Phenylrest durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituiert ist, mit Ferrichlorid erhältlich. Geeignete Ausgangsstoffe sind neben der obenge- EMI1.8 phenazin. Zu den isomeren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III gelangt man, wenn man Salze von N-Phenyl-o-phenylendiamin oder von <Desc/Clms Page number 2> im N-Phenylrest durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten N-Phenyl-o-phenylendiaminen mit Benzochinon anstatt mit Ferrichlorid oxydiert. Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III seien das 2-Amino-3-phenyl-imino- EMI2.1 ihrer Salze, insbesondere der Hydrochloride, können diese Verbindungen beispielsweise mit Anilin, o-, m-und p-Toluidin, p-Äthyl-anilin, o-, m-und p-Anisidin, p-Phenetidin, p-Isopropoxy-anilin, p-Chlor-anilin und p-Brom-anilin umgesetzt werden. Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il und insbesondere von solchen der allgemeinen Formel III ist je nach der Art der Substituenten in den Arylresten unter Umständen die Entstehung von Gemischen schwer zu vermeiden, welche neben dem gewünschten, durch Ersatz der unsubstituierten Imino- oder Aminogruppe durch eine Aryliminogruppe bzw. Arylaminogruppe entstandenen Endstoff noch ein Nebenprodukt mit unter sich identischen Resten Ar und Ar'enthalten. Dieses Nebenprodukt entsteht durch zusätzliche Ersetzung der Arylamino- oder Aryliminogruppe durch eine neue Arylamino- bzw. Aryliminogruppe. Bei der Herstellung von Verbindungen, worin alle drei Arylreste unter sich gleich sind, hat die Entstehung des genannten Nebenproduktes naturgemäss keinen Einfluss auf die Reinheit des gewünschten Endstoffes, da es mit diesem identisch ist. Es ist bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit drei gleichen Arylresten auch möglich, an Stelle reiner Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II oder III deren Gemische zu verwenden. Solche Gemische werden als Rohprodukte bei der Oxydation mit Ferrichlorid wie bei der Oxydation mit p-Benzochinon erhalten, wobei im ersteren Fall die Verbindungen der allgemeinen Formel II und im letzteren Fall diejenigen der allgemeinen Formel III überwiegen. Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. EMI2.2 Temperatur von 190 bis 1950 erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch heiss ausgegossen, erstarren gelassen, dann zerstossen und mit Äther aus- gewaschen, bis alles Anilin entfernt ist. Man kann das Reaktionsgemisch auch in verdünnte Salzsäure ausgiessen und den blauschwarzen Niederschlag so lange mit Wasser auswaschen, bis darin kein Anilin mehr nachweisbar ist. Das erhaltene blauschwarze Pulver wird mit 300 Teilen Wasser und 300 Teilen Alkohol angeschlämmt, unter Rühren bei 65-70"inner- halb 1 Stunden mit 30 Teilen konz. Ammoniak versetzt und eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die freigesetzte Base abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Soxhletapparat mit Benzol extrahiert, wobei ein bezolunlösliches Nebenprodukt zurückbleibt. Die Benzollösung wird auf zirka 50 Vol.-Teile eingeengt und mit 100 Vol.- Teilen Petroläther versetzt. Die ausgeschiedene Base wird in viel Äthoxyäthanol heiss gelöst und die Lösung heiss filtriert. Beim Erkalten kristallisiert das 2- (p-Chlor-anilino) - 3- (p' -chlor-phenyl- imino)-5- (p"-chlor-phenyl)-3, 5-dihydro-phenazin in rotbraunen Kristallen aus, die bei 273-275 C schmelzen. In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden 2- Arylamino- 3- imino-5-aryl-3, 5-di- EMI2.3 punkt 219-221. **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI2.4 worin Ar, Ar' und Ar" Phenylreste bedeuten, wovon mindestens einer durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein soll und Ar" einen mit mindestens einem der beiden Reste Ar oder Ar'identischen Rest darstellt und keinen unsubstituierten Phenylrest bedeuten darf, wenn Ar und Ar' durch je einen unsubstituierten Phenylrest verkörpert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder III : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 oder EMI3.2 mit einem Amin der allgemeinen Formel IV bzw. V : H2N-Ar'bzw.H2N-Ar (IV) (V) erhitzt, wobei in den vorstehenden Formeln die Substituenten Ar, Ar'und Ar" die vorstehende Bedeutung haben und die Ausgangsstoffe derart gewählt werden, dass nicht Verbindungen, worin Ar" und Ar bzw. Ar'gleichzeitig durch unsubstituierte Phenylreste verkörpert sind, mit Anilin zur Umsetzung gelangen.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formeln II oder III mit einem Amin der allgemeinen Formeln IV oder V erhitzt, wobei Ar, Ar'und Ar" gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylreste bedeuten, und die Reaktionskomponenten derart gewählt werden, dass nicht Verbindungen, worin Ar bzw. Ar'und Ar" gleichzeitig durch unsubstituierte Phenylreste verkörpert sind, mit Anilin zur Umsetzung gelangen.
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