DE2552289C2 - Chinoxalin-1,4-dioxydderivate sowie diese enthaltende Arzneimittel und Beifuttermittel und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Chinoxalin-1,4-dioxydderivate sowie diese enthaltende Arzneimittel und Beifuttermittel und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Description
2ü a) einen Aidehyd beziehungsweise ein Acetal der allgemeinen Formel
H
25 f Υ ^-C=Z (H)
25 f Υ ^-C=Z (H)
V-C=N-N-C-R
worin Z für ein Sauerstoffatom oder 2 Alkoxyreste steht, mit einem Carbonsäurehydrazid der allgemeinen
Formel
O H
R —C-N-NH2 (ΠΓ)
worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, umsetzt oder b) 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazon der Formel
(IV)
50 mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen cormel
R —C —X (V)
worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
3. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffsowie übliche
Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
60 4. Beifuttermittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffsowie
übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft Chinoxalin-l^-dioxydderivate, diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche
mit bakterizider beziehungsweise antibakterieller Wirkung, und Beifuttermittel, insbesondere solche mit die
Futterverwertung und den Gewichtsertrag steigernder Wirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
V-C = N-N-C-R
1 Es ist aus den GB 10 58 047 (= DE 16 20 114) und 12 02 770 bekannt, daß durch Umsetzen von 2-Formyl-
]? chinoxalin-l,4-dioxyd oder dessen Dialkylacetaien mit einem Alkancarbonsäurehydrazid oderBenzhydrazid in
κ Methanol 2-FormylchinoxaIin-l,4-dioxydhydrazone mit bakterizider beziehungsweise antibakterieller und die
;| Gewichtszunahme bei Tieren erhöhender Wirkung hergestellt werden können.
ji; Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Chinoxalin-l,4-dioxydderivate mit überlegenen therapeuti-
|; sehen Eigenschaften und Beifuttermitteleigenschaften bei geringer Toxizität aufzufinden.
Ε Die Aufgabe wurde überraschenderweise erfindungsgemäß ge'öst.
t': Gegenstand der Erfindung sind Chinoxalin-l,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel
10
H O
(D
15
worin R für einen Nonylrest, Undecylrest, durch höchstens drei Methoxyreste oder eine ortho- oder para-Hydroxygruppe
subs!:tuierten Phenylrest, 2-Furylrest, 5-Nitro-2-furylrest, 4-Pyridylrest oder Naphthylmethylrest
steht.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel und Beifuttermittel gemäß den Ansprüchen 3 und 4.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirkungen und Beifuttermittelwirkungen.
In der folgenden Tabelle I sind die Werte der antibakteriellen beziehungsweise bakteriziden Wirkung von
erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichssubstanzen und die zugehörigen Toxizitätswerte zusammengestellt.
30
35
40
45
50
55
60
Tabelle 1 | antibakterielle Wirkung | Anmel | Peroraler | Die Vermehrung der | Proteus | Versuchsbakterien | hemmende | Mindestkonzentraoon in | Staphy | Hg/cm3 | Esche- | NJ |
Bakterizide beziehungsweise | Bedeutung | dungs | LD50-Wert | Pseudo- | vulguris ι A. H. |
Bacillus | Salmonella | Shigella | lococcus aure.us |
Staphy | richia coli |
|
Verbindung | von R in der | gemäßes Beispiel |
an Mäusen in mg/kg |
monas pyocyanae. |
subtilis ATCC |
Typhi murium |
Sonnei | Duncan | lococcus aureus |
Olli | NJ | |
allgemeinen Formel 1 |
HK | 50 | 6633 | 50 | 209 P | 50 | ||||||
9 | 14 000 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | NJ | |||||
Nonyl | ||||||||||||
2-(Caprinoylhydrazono- | 75 | 50 | 50 | |||||||||
Formyl)-chinoxalin-l,4- | 3 | 12 000 | 75 | 75 | 50 | 50 | 75 | |||||
dioxyd | Undecyl | |||||||||||
2-(Lauroylhydrazon.o- | 25 | 50 | 25 | |||||||||
formyl)-chinoxalin-l,4- | 6 | 12 000 | 100 | 25 | 25 | 25 | 50 | |||||
dioxyd | Fury! | |||||||||||
25 | 25 | 50 | ||||||||||
formyl]-chinoxalin-l,4- | 4 | 14 000 | 50 | 25 | 25 | 25 | 50 | |||||
dioxyd | 3,4,5-Trimethoxy- | |||||||||||
2-[3',4',5'-(Trimethoxy- | phenvl | 25 | 50 | 25 | ||||||||
benzoyl)-hydrazonoformyl]- | 7 | 14 000 | 25 | 25 | 25 | 25 | 50 | |||||
chinoxalin-1,4-dioxyd | 5-Nitrofuryl | |||||||||||
2-[(5'-Nitrofuran-2'-oyl)- | 25 | 75 | 25 | |||||||||
hydrazonoformylj-chinoxa- | 8 | 14 000 | 25 | 25 | 50 | 50 | 75 | |||||
Hn 1,4-dioxyd | G-Hydroxyphenyl | |||||||||||
2-[(Salic> :oyl)-hydrazono- | 1,9 | 3,9 | 0,9 | |||||||||
formyl]-chinoxalin-1,4- | 10 | 10 000 | 1,9 | 1,9 | 1,9 | 3,9 | 3,9 | |||||
dioxyd | p-Methoxyphenyl | |||||||||||
2-[(p-Methoxybenzoyl)- | 25 | 75 | 25 | |||||||||
hydrazonoformylj-cbinoy.a- | - | 4 000 | 100 | 5 | ib | 10 | 100 | |||||
lin-1,4-dioxyd | Methoxy | |||||||||||
(Chinoxalin-1,4-dioxyd- | ||||||||||||
2-methy len)-carbaz insäure- | ||||||||||||
methylester | ||||||||||||
Cabadox, DE 16 20 114 | ||||||||||||
(Vergleichssubstanz) | ||||||||||||
Fortsetzung
Bedeutung von R in der allgemeinen Formel I
Anmeldungsgem.'iUes
Beispiel
l'eroraler LD50-Wert
an Mäusen in mg/kg
l'seudo- Proteus Bacillus Salmonella Shigella Staphy-
monas vulgaris subtilis Typhi Sonnei lococcus
pyocyanaea A. H. ATCC murium aureus
14 K 6633 Duncan
Staphylococcus aureus 209 P
Escherichia coli Olli
2-(Önanthoylhydrazono- n-Hexyl
formyl)-chinoxalin-l,4-
dioxyd
GB 10 58 047
[Vergleichssubstanz]
2-(Benzoylhydrazonofbrmyl)- Phenyl chinoxalin-l,4-dioxyd
GB 10 58 047
[Vergleichssubstanz]
4 000
4 000
100
100
100
>100
100
>100
100
>100
75
>100
100
>100
>100
>100
In der folgenden Tabelle Il sind die Werte der die Gewichtszunahme fördernden Wirkung von erfindungsgemüßen
Verbindungen und Verglcichssubstanzen und die zugehörigen Toxizitiitswerte zusammengestellt.
Tabelle II
Gewichtszunahme fördernde Wirkung bei Schweinen
Gewichtszunahme fördernde Wirkung bei Schweinen
Verbindung Bedeutung Anrncl- Fütterungs- Tägliche Prozentuale l-utter- Peroralcr
von R in der dungs- koeffizient Gewichts- tägliche nut/.ungs- LDju-Wcrl
allgemeinen geinälies in kg/kg zunähme Gewichts- faktor an Mäusen
Formel I Beispiel in g zunähme in mg/kg
2-((Isonicotinoy!)- 4-Pyridyl
hydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
2-[(Naphlh-l'-ylacctyl)- 1-Naphthylhydrazonoformyl]-methyl
chinoxal in-1,4-dioxyd
„ 2-(3'.4\5'-(Trimethoxy- 3,4,5-Tri-
benzoyD-hydrazono- methoxy-
formyl]-chinoxalin- phenyl 1,4-dioxyd
2-[(5'-Nitroluran-2'-oyl)- 5-Nitrofuryl 25 hydrazonoformyl]-chinoxal
in-1,4-dioxyd
(Chinoxalin-M-dioxy'-l- Methoxy
2-ylmethylen)-carbazinsäuremethylester Carbadox, DE 16 20114
[Vergleichsstubstanz]
2-(Önanthoylhydra- n-Hexyl
zonoformyD-chinoxalin-1.4-dioxyd GB 10 58 047
[Vergleichssubstanz]
2-(Benzoylhydrazono- Phenyl formyD-chinoxalin-1,4-dioxyd
GB 10 58 047 [Vergleichssubstanz]
1,52 457 138,3 91
12 000
1,37 427 128,1 93,5 13 000
1.63 421 127.1 78 14 000
,49 450 135,6 91 14 000
1,89 412 127,7 66 4 000
2,38 419 126,1 53 4 000
1,81 396 119,5 66 4 000
.-,..., . η- ■ . Futterverbrauch in kg
Futterungskoeffizient = —
Gewichtszunahme in kg
Prozentuale tägliche _ Tägliche Gewichtszunahme ing· 100
Gewichtszunahme Tägliche Gewichtszunahme im Blindversuch
Gewichtszunahme Tägliche Gewichtszunahme im Blindversuch
r- c , Prozentuale tägliche Gewichtszunahme
Futternutzungsfaktor = ■———
Fütterungskoeffizient
Aus der Tabelle I geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen höhere antibakterielie Wirkung
haben als die Vergleichssubstanzen, wozu der weitere wesentliche Vorteil hinzukommt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine niedrigere Toxizität zeigen.
Auch aus der Tabelle II geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen
hervor.
Der wesentliche Futternutzungsfaktor ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich höher als bei
den Vergleichssubstanzen einschließlich. Hinzukommt die geringe Toxizität.
Die Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Arzneimittel- beziehungsweise Beifuttermittelpräparate
erfolgt nach an sich bekannten Verfahrenweisen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
gemäß Anspruch 2.
Als Acetale der allgemeinen Formel II werden yorteilhafterweise solche, bei welchen Z für 2 niedere Alkoxyreste,
insbesondere Methoxy- beziehungsweise Äthoxyreste, steht, verwendet.
Vorzugsweise wird die Umsetzung nach der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Wasser in
Gegenwart einer Säure durchgerührt.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
die Umsetzung des 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyddialkylacetales mit dem Carbonsäurehydrazid in einem mit
Protonen versehenen Reaktionsmedium nach einem kurzen Sieden des letzteren durchgeführt. Das mit Protonen
versehene Medium wird durch Zugabe einer Säure geschaffen. Als Säure wird vorzugsweise eine Mineralsäure,
zum Beisoifil Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, verwendet, es ist jedoch auch p-Toluolsulfonsäure
für diesen Zweck verwendbar.
Als Reaktionsmedium kann zwar jedes Lösungsmittel, welches mit den Reaktionsteilnehmern beziehungsweise
dem Produkt nicht in Reaktion tritt und auch mit der als Katalysator verwendeten Säure mischbar ist, ver- ι ο
wendet werden, es ist jedoch bevorzugt, in Wasser als Reaktionsmedium zu arbeiten.
Eine besondere vorteilhafte Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens, die hauptsächlich
bei der kontinuierlichen Herstellung im Großbetrieb rationell anwendbar ist, besteht darin, daß das zur
Umsetzung verwendete Carbonsäurehydrazid nach seiner Herstellung ohne Isolierung, das heißt im Reaktionsgemisch seiner Herstellung, mit dem 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyd oder 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyddial-
kylacetal umgesetzt wird.
Nach einer vorteilhaften Ausrührungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der
Weise vorgegangen, daß das 2-Formyihinoxaün-l ,4-dioxyclhydrazon mit dem Carbonsäurehalogenid in solchen
Molverhältnissen umgesetzt wird, daß die bei der Reaktion entstehende Säure durch den basischen Reaktionsteilnehmer gebunden wird.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
die Umsetzung des 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazones mit dem Carbonsäurehalogenid in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin oder Natriumbicarbonat, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen 2-Formyichinoxalin-l,4-dioxyd beziehungsweise 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyddialkylacetale
der allgemeinen Formel II sowie Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel III können
in bekannter Weise hergestellt worden sein (Ber. 84 [1951], 4771; Zh. Obsch. Chim. 25 [1955], 161; BE 6 69 353
und GB 10 58 047 für die Verbindungen der allgemeinen Formel II und J. Zabiczky: The Chemistry of Amides,
IntersciencePubl., 1970, Kapitel 10, Seite 515 für die Verbindungen der allgemeinen Formel III). Der Ausgangsstoff
2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazon der allgemeinen Formel IV kann ebenfalls in bekannter Weise
durch Umsetzung von 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyd mit Hydrazin beziehungsweise Hydrazinhydrat erhalten
worden sein. Auch die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendbaren Carbonsäurechloride der allgemeinen
Formel V ist allgemein bekannt.
2-[(Naphth-!'.y!acety!)-hydrazonoforrnyij-chinoxa!in-l,4-diöxyd
Es wurden 9,5 g (0,05 Mol) 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyd in 100 cm3 Wasser, welches 0,5 cm3 konzentrierte
Salzsäure enthielt, gelöst, worauf der erhaltenen Lösung 10,0 g (0,05 Mol) Naphth-1-ylessigsäurehydrazid zugesetzt
wurden. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt beziehungsveise
geschüttelt und dann filtrieit und der Niederschlag wurde mit Wasser und Äthanol gewaschen. So wurden 16,2 g
(87% der Theorie) 2-[Naphth-l'-ylacetyl)-hydrazonofonnyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt
von 246 bis 247°C erhalten.
2-[(p-Hydroxybenzoyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd
Es wurden 75 cm3 einer wäßrigen Suspension von 11,8 g (0,05 Mol) 2-Foπnylchinoxalin-l,4-dioxyddimethylacetal,
weiche auch 4 cm3 konzentrierte Salzsäure enthielt, etwa 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt, worauf
25 cm3 einer wärmen wäßrigen Suspension von 7,75 g (0,051 Mol) p-Hydroxybenzoesäurehydrazid zugesetzt
wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und bei dieser Temperatur 3 Stunden
lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und
Äthanol gewaschen. So wurden 14,95 g (92,4% der Theorie) 2-[(p-Hydroxybenzoyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd
mit einem Schmelzpunkt von 308°C erhalten.
Beispiel 3
2-{Lauroylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
2-{Lauroylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
Es wurden 75 cm3 einer wäßrigen Suspension von 11,8 g (0,05 Mol) 2-FoΓmylchinoxalin-l,4-dioxyddimethyI-acetal,
welche auch 5 cm3 konzentrierte Phosphorsäure enthielt, etwa 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt,
worauf 50 cm3 einer wäßrigen Suspension von 10,2 g (0,05 Mol) Laurinsäurehydrazid zugesetzt wurden. Das
Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und danach 3 Stunden lang bei dieser Temperatur
gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und
Äthanol gewaschen. So wurden 16,4 g (84,9% der Theorie) 2-(Lauroylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
mit einem Schmelzpunkt von 233°C erhalten.
Lf eispie I 4 2-[(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-hydrazonoformylJ-chinoxalin-l,4-dioxyd
s Es wurde einer Lösung von 11,5 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 200 cm1 Berzol, dis auch
5,1 g Triäthylamin enthielt, eine Suspension von 10,2 g (0,05 Mol) 2-Formylchinoxalin-l,'1-dioxydhydrazon in
50 cm1 Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und noch 2 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abnitriert
und in infrarotem Licht getrocknet. So wurden 18,2 g (91,5% der Theorie) 2-[3',4',5-Trimethoxybenzoyl)-hydrazonoformylJ-chinoxalin-M-dioxyd
mit einem Schmelzpunkt von 255°C erhalten.
Beispiel 5 2-[(Isonicotinoyl)-hydrazoncformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden durch Umsetzen von 11,8 g(0,05 Mol) 2-Formylchinoxalin-1,4-dioxyddimethylacetal
mit 6,85 g(0,05 Mol) Isonicotinsäurehydrazid 14,4 g (93,2% der Theorie) 2-[(Isonicotinoyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd
mit einem Schmelzpunkt von 268°C erhalten.
20 Beispiel 6
2-[(Furan-2'-oyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd
Es wurden 7,35 g (0,05 Mol) Furan-2-carbonsäurechlorid in 300 cm' Äther, der auch 5,1 g Triäthylamin enthielt,
gelöst, worauf eine Suspension von 10,2 g (0,05 Mol) 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazon in 100 cm1
Äther zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt und darauffolgenid
2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle
wurden abfiltriert und getrocknet. So wurde 2-[(Furan-2'-oyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd mit
einem Schmelzpunkt vor. 2600C in einer Ausbeute von 83% der Theorie erhalten.
Beispie! 7 2-[(5'-Nitrofuran-2'-oyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd
Durch Umsetzen von 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyd-dimethylacetal mit 5-Nitrofuran-2-carbon3äurehydriizid
in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde 2-[(5'-Nitrofuran-2'-oyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l ,4-dinxyd
mit einem Schmelzpunkt vnn 265°C in einer Ausbeute von 82,6% der Theorie erhalten.
2-(Salicyloylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
Durch Umsetzen von Salicyloylchlorid mit 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazon in der im Fsispiel 4
beschriebenen Weise wurde 2-(Salicyloylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt
von 28O°C in einer Ausbeute von 82,7% der Theorie erhalten.
Beispiel 9 2-(Caprinoylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
Durch Umsetzen von Caprinoylchlorid mit 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazon in der im Beispiel 4
beschriebenen Weise wurde 2-(CaprinoylhydrazonoformyI)-chinoxalin-i,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt
von 237°C in einer Ausbeute von 87% der Theorie erhalten.
55 Beispiel 10
2-(Anisoylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
Durch Umsetzen von 2-FormyIchinoxalin-l,4-dioxyddimethylacetal mit Anissäurehydrazid in der im Beispiel
1 beschriebenen Weise wurde 2-(Anisoylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt
von 2600C in einer Ausbeute von 79% der Theorie erhalten.
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Chinoxalin-l,4-dioxydderivate der allgemeinen FormelH O(Dworin R für einen Nonylrest, Unecylrest, durch höchstens drei Methoxyreste oder eine ortho- oder para-15 Hydroxygruppe substituierten Phenylrest, 2-Furylrest, 5-Nitro-2-furylrest, 4-Pyridylrest oder Naphthylme-thylrest steht. - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
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