CH507292A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Amino-cephalosporansäure - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Derivaten der   7-Aminoweephalosporansäure   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der   7-Amino-cephalosporansäure    der Formel I
EMI1.1     
 worin   R1    und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste oder zusammen für einen gegebenenfalls substituierten   undloder    durch Heteroatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen, und worin   R3    eine durch eine Thiocar   bonsäure    veresterte Hydroxylgruppe und R4 eine Hy   droxylgruppe    ist,

   und ihrer   Saize   
Gegebenenfalls substituierte einwertige   Kohlenwas-    serstoffreste sind vor allem Niederalkyl-, mono- oder   dicyclische    Aryl- oder   Aryl-niederalkylreste,    besonders monocyclische Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Toluyl oder Benzyl;

   gegebenenfalls substituierte einwertige Heterocyclylreste sind beispielsweise monooder   dicychsche    Heterocyclylreste oder Heterocyclylnie   deralkyireste,    vorzugsweise solche mit 5-6 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen, besonders monocyclische   Heterocyclyireste    aromatischen Charakters mit 5-6 Ringatomen und einem Schwefel-,   Sauerstoff-    oder Stickstoffatom, wie Thienyl, Furyl, Pyridyl, Picolyl, Pyrryl, ader entsprechende   Heterocyclyl-niederalkylre-    ste, wie Thienyl, Furfuryl, Pyridyl(2)-methyl.



   Substituenten dieser aliphatischen Kohlenwasserstoffreste oder aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Ringe sind z. B. eine oder mehrere gleiche oder verschiedene funktionelle Gruppen, wie Hydroxylgruppen,   Niederalkoxy    oder Niederalkylmercaptogruppen, freie oder veresterte   Carboxyigruppen,    Aminogruppen, Nitrogruppen, Cyan- oder   Carbonyigruppen,    und besonders Halogenatome oder   Trifluormethylgrup-    pen und im Falle der Ringe auch Niederalkylgruppen.



   Gegebenenfalls substituierte zweiwertige Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Reste, wie die an Sauerstoff gebundenen zweiwertigen Reste von entsprechenden Aldehyden, Ketonen oder Säureamiden, besonders gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Stiekstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, unterbrochene und/oder durch funktionelle Gruppen, beispielsweise durch   Halogenatan2e,    Nitro- oder Aminogruppen   substituierte    zweiwertige   gesattigte    oder ungesättigte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyliden-, Alkenyliden-, Cycloalkyliden- oder   Cycloalkenylidenreste,    vor allem solche mit 1-8, besonders 1-6, Kohlenstoffatomen,

   wie Methylen,   Allyliden,      Athyliden,    Isopropyliden,   Butybden,    Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, oder   durcb      Aryireste    substituierte zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenylalkylidenoder Phenylalkenylidenreste, wobei die Arylreste auch substituiert sein   k6nnen,      z.    B.   dureh    eine ader mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder   Aminagruppen    und/oder Halogenatome, besonders ein gegebenenfalls substituierter Benzyliden- oder Phenylallylidenrest.



   Vorzugsweise stehen R1 und R2 für Wasserstoff oder für eine Alkylidengruppe mit 1-6   Kohlenstoffato-    men, wie oben erwähnt, oder für gegebenenfalls insbesondere durch Halogenatome, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiertes Benzyliden. Weiter kann   RX    insbesondere für Wasserstoff und R2   fir    Niederalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyloder 5-6gliedrige Heterocyclylreste, die wie oben er   wähnt    substituiert sein können, stehen.



   Eine veresterte Hydroxylgruppe R3, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein   kbnnen,    ist insbesondere die Benzoylmercaptogruppe.  



   Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alka   li-    oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin,   N-Äthyl-piperidin,      Dibenzyläthylen-    diamin, Procain.



   Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegeniiber grampositiven wie vor allem auch   gegeniiber    gramnegativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphylococcus aureus   penicilfinresistent,    Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tierversuch, z. B. an   Mäusen,    zeigt. Sie können daher zur   Bekämpfung    von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, venvendet werden, ferner als   Futtermitteizusat-    ze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel.

  Die eine Alkylidengruppe aufweisenden Verbindungen   können    auch als Zwischenprodukte zur Reindarstellung der Verbindungen mit unsubstituiertem Cyanacetylrest verwendet werden, da die Alkylidengruppe in wässrigem Medium, insbesondere bei erhöhter Temperatur und bei alkalischen pH, hydrolytisch abgespalten werden kann.



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1     
 worin   Rt,    R2 und R4 die angegebene Bedeutung haben und R3   fir    die Acetoxygruppen steht, mit einer Triocar   bonsäure    oder einem Salz davon umsetzt.



   Eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen, kann man zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, mit einem Aldehyd, Keton oder Nitril umsetzen und so Verbindungen der Formel I erhalten, worin R und R2 zusammen für einen gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen und/ oder substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen. In den erhaltenen Verbindungen kann man die Estergruppe R3 wie im Hauptpatent 480 365 angegeben in eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, eine Guanylmercapto- oder a-Iminoalkyl- oder -aralkylmercaptogruppe, eine tertiäre oder   quaternäre    Aminogruppe, eine aliphatisch, aromatisch oder heterocyclisch   verätherte    Mercaptogruppe, eine Azid- oder Thiosulfatgruppeiiberfiihren.



   Eine   quaternäre    Aminogruppe ist vor allem eine   soiche,    in der das   quaternäre    Stickstoffatom Teil eines aromatischen Ringes, wie eines Chinolin-, Isochinolinoder Pyrimirinringes, insbesondere aber eines unsubstituierten oder substituierten Pyridinringes ist, z. B. eine Gruppe der Formel
EMI2.2     
 worin R5   für    Wasserstoff oder eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen steht. Die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe in 4-Stellung   können    in ihre Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen   iibergefiihrt    werden.



   Als Aldehyde, Ketone oder Nitrile sind beispielsweise solche aliphatischen Charakters zu nennen, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, Athylbutylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cy   doheptanon,    Acetonitril, Trichloracetonitril oder Tri   fluoracetonitril,    oder solche araliphatischen oder aromatischen Charakters mit   hdchstens    2 Ringen, die gegebenenfalls, wie oben erwähnt, substituiert sind, z. B.



  Benzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Zimtaldehyd, Salicylaldehyd, Anisaldehyd, Vanillin, Acetophenon, Benzophenon, p-Oxyacetophenon, Phenylacetonitril, Benzonitril oder   Zimtsaurenitril.   



   Als Katalysatoren   fir    die Umsetzung mit den Carbonylverbindungen oder Nitrilen kommen vor allem Salze in Betracht, besonders Acetate von Ammoniak oder Aminen, z. B. Ammoniumacetat, Amylaminacetat, Piperidinacetat,   Triäthylammoniumacetat,    Dowex-3 (freie Base und   Essigsäure-Salz),    ferner Verbindungen, die gleichzeitig saure und basische Gruppen aufweisen, z. B. p-Aminophenol. Weiter können als Katalysatoren die Salze von Verbindungen der Formel III, worin   COR4    für die Carboxylgruppe steht, mit den genannten Basen dienen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich be   kannten    Verfahren hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer   Präparate,    Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem   fir    die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder   fliissigen      Trägermate-    rial.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
9,46 g 7-(Cyclohexyliden-cyanacetylamino)-cephalosporansäure-natriumsalz (I, hergestellt wie im Hauptpatent Nr. 480 365 beschrieben) werden in 80 ml eines Gemisches aus 16,2 ml 400/oiger wässriger   Narriumthiobenzoatlösung,    4,8 g Kaliumdihydrogenphosphat und 90 ml Wasser gelöst und mit 800/oiger   Phosphorsäure    auf pH 4,5 gestellt. Der Ansatz wird 15 Minuten auf 900 erhitzt, dann mit 500 mi 190/oiger   Dikaliumhydrogenphosphatlösung    verdiinnt und mit Essigester extrahiert. Man dampft den Extrakt ein, nimmt den   Rflckstand    in   O,1-m.    Phosphatpuffer (pH 7,0) auf und wäscht mit   Anther    aus. Die   wäss-    rige Phase wird bei pH2,0 mit Essigester extrahiert.

 

  Man   erhält    so die 3-(Desacetoxymethyl)-3 -benzoylthiomethyl-7-(cyclohexyliden-cyanacetyl   amino)-cephalosporansäure    der Formel  
EMI3.1     
 Diinnschichtschromatographie an Silicagel findet man folgende   Rf-Werte tSystem    1: n-Butinol-Eisessig (10:1) gesättigt mit Wasser;

  System 2: n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:20:8:30)]
Rf-Werte System 1 System 2
Ausgangsmaterial (I) 0,43 0,63
Produkt   (II)    0,68 0,68
Beispiel 2
514 mg (1 mMol)   3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoyl-    thiomethyl-7-(cyclohexyliden-cyan   acetylamino)-cephalosporansäure    (I) werden in 5 ml Pyridin und 9 ml einer wässrigen   Lö-    sung von 1,2 g Quecksilber-II-perchlorat (3 mMol) gelöst und   1/2    Stunde auf   35     erwärmt. Hierauf wird der Ansatz eingedampft, der   Riickstand    in   20ml    Wasser aufgenommen und 20 Minuten Schwefelwasserstoff eingeleitet. Man gibt 1 g Kaliumacetat   zu,    filtriert ab und dampft im Vakuum ein.

  Der   Eindampfriickstand    (1,84 g) wird an der 30-fachen Menge Silicagel chromatographiert. Die mit Methanol-Wasser (95:5) eluierten Fraktionen enthalten die   3-(Desacetoxymethyl)-3 -pyridinio- methyl-7-(cyclohexyliden-cyanacetyl- amino)-cephalosporansäure (II)    der Formel
EMI3.2     
 Diinnschichtchromatographie an Silicagel (Systeme wie in Beispiel 1 angegeben):

  :    Rf-Werte    System 1 System 2
Ausgangsmaterial (I) 0,65 0,82
Produkt (II) 0,13 0,55    PATENTANSPRUCH I   
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der   7-Amino-cephalosporansäure    der Formel I
EMI3.3     
 worin   R1    und R2   fir    Wasserstoff oder fir gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste oder zusammen fir einen gegebenenfalls substituierten und/oder durch Heteroatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen und R3 einen durch eine   Thiocarbonsäure    veresterte Hydroxylgruppe und R4 eine Hydroxylgruppe ist, und ihrer   Saize,    dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der Formel II
EMI3.4     
 worin   Rt,    R2 und R4 die angegebene Bedeutung haben und   R3,    fir die Acetoxygruppe steht, mit einer Thiocar   bonsäure    oder einem Salz davon umsetzt.



      UNTERANSPROCHE   
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe in 4-Stellung in ihre Metallsalze oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen   überführt.   



   2. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 fir Wasserstoff und R2 fir Niederalkyl, monocyclisches Aryl oder Aryl-niederalkyl steht und R3 und R4 die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, herstellt.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin   R1    und R2 fir Wasserstoff stehen und   R3    und R4 die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, herstellt.

 

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin   R3    fir den Benzoylthiorest steht.



   PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren   gemäss    Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel I, worin   R3    fir eine durch eine   Thiocarbonsäure    veresterte Hydroxylgruppe und R4 fir die Hydroxylgruppe steht, zur Herstellung von Verbindungen, worin   R2    eine   quaternäre    Aminogruppe und R4 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI3.1 Diinnschichtschromatographie an Silicagel findet man folgende Rf-Werte tSystem 1: n-Butinol-Eisessig (10:1) gesättigt mit Wasser; System 2: n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:20:8:30)] Rf-Werte System 1 System 2 Ausgangsmaterial (I) 0,43 0,63 Produkt (II) 0,68 0,68 Beispiel 2 514 mg (1 mMol) 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoyl- thiomethyl-7-(cyclohexyliden-cyan acetylamino)-cephalosporansäure (I) werden in 5 ml Pyridin und 9 ml einer wässrigen Lö- sung von 1,2 g Quecksilber-II-perchlorat (3 mMol) gelöst und 1/2 Stunde auf 35 erwärmt.

   Hierauf wird der Ansatz eingedampft, der Riickstand in 20ml Wasser aufgenommen und 20 Minuten Schwefelwasserstoff eingeleitet. Man gibt 1 g Kaliumacetat zu, filtriert ab und dampft im Vakuum ein. Der Eindampfriickstand (1,84 g) wird an der 30-fachen Menge Silicagel chromatographiert.

   Die mit Methanol-Wasser (95:5) eluierten Fraktionen enthalten die 3-(Desacetoxymethyl)-3 -pyridinio- methyl-7-(cyclohexyliden-cyanacetyl- amino)-cephalosporansäure (II) der Formel EMI3.2 Diinnschichtchromatographie an Silicagel (Systeme wie in Beispiel 1 angegeben): Rf-Werte System 1 System 2 Ausgangsmaterial (I) 0,65 0,82 Produkt (II) 0,13 0,55 PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure der Formel I EMI3.3 worin R1 und R2 fir Wasserstoff oder fir gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste oder zusammen fir einen gegebenenfalls substituierten und/oder durch Heteroatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen und R3 einen durch eine <RTI

   ID=3.18> Thiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe und R4 eine Hydroxylgruppe ist, und ihrer Saize, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.4 worin Rt, R2 und R4 die angegebene Bedeutung haben und R3, fir die Acetoxygruppe steht, mit einer Thiocar bonsäure oder einem Salz davon umsetzt.

   UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe in 4-Stellung in ihre Metallsalze oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 fir Wasserstoff und R2 fir Niederalkyl, monocyclisches Aryl oder Aryl-niederalkyl steht und R3 und R4 die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, herstellt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 fir Wasserstoff stehen und R3 und R4 die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, herstellt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R3 fir den Benzoylthiorest steht.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R3 fir eine durch eine Thiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe und R4 fir die Hydroxylgruppe steht, zur Herstellung von Verbindungen, worin R2 eine quaternäre Aminogruppe und R4

   ein negativ geladenes Sauerstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die zuerst genannte Verbindung mit einem tertiären Amin umsetzt.

   UNTERANSPRUCH 5. Verwendung gemkss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyridin umsetzt.