AT267087B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyridoxal-5'-phosphats - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyridoxal-5'-phosphatsInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyndoxal-5'-phosphats Es wurde gefunden, dass Derivate des Pyridoxal-51-phosphate der Formel
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worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, sehr wertvolle Eigenschaften besitzen. Die neuen Verbindungen wirken ebenso wie das Pyridoxal-5'-phosphat selbst als CofermentvonAminosäuredecarboxylasen, Transaminasen und Racemasen, besitzen aber darüber hinaus wesentliche Vorteile. Während das Pyridoxal-5'-phosphat sehr licht-und oxydationsempfindlich ist und sich z. B. schon nach wenigen Minuten an der Luft verfärbt, sind die neuen Verbindungen der Formel 1 überraschenderweise licht-und oxydationsunempfindlich. Sie lassen sich ohne weiteres für längere Zeit ohne besondere Vorsichtsmassnahmen aufbewahren.
Darüber hinaus sind sie überraschenderweise auch auffallend stabil gegen Mineralsäuren. Sie sind deshalb wesentlich besser als Pyridoxal-5'-phosphat zur Anwendung auf allen Gebieten geeignet, wo sonst diese Verbindung selbst verwendet wurde.
Ausserdem sind die neuen Verbindungen der Formel 1 auch noch dadurch besonders wertvoll, dass sie sich hervorragend zur Isolierung von Pyridoxal-5'-phosphat aus seinen wässerigen Lösungen oder zu seiner Reinigung eignen. Die neuen Verbindungen sind in Wasser nahezu unlöslich und fallen bei ihrer Herstellung praktisch quantitativ und in grosser Reinheit an. Sie können anschliessend ohne Schwierigkei- ten zum Pyridoxal-5'-phosphat gespalten werden. Wirtschaftlich wird damit ein sehr vorteilhaftes Verfahren zur Isolierung und/oder Reinigung von Pyridoxal-5'-phosphat zugänglich. Nach sämtlichen bekannten Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal-5'-phosphat fällt diese Verbindung in sehr unreinen Re- aktionsgemischen an.
Ganz besonders ist das der Fall bei dem technisch am häufigsten durchgeführten Verfahren, bei dem das Pyridoxal-5'-phosphat aus dem anfallenden Phosphorylierungsgemisch isoliert werden muss. Normalerweise müssen diese Reaktionsgemische langwierigen Trennoperationen mit Hilfe von Austauschern unterzogen werden. Diese Aufbereitungsverfahren haben naturgemäss wesentliche Nachteile, da immer erhebliche Anteile des Pyridoxal-5'-phosphats am Austauscher haften bleiben und so der Isolierung verloren gehen. Auch müssen dabei grosse Volumina der anfallenden Eluate, die das leicht oxydable und sehr empfindliche Pyridoxal-51 -phosphat enthalten, eingedampft werden.
Die
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überraschend gute Isolierung desPyridoxal-S'-phosphats aus seinen Lösungen mit Hilfe der Verbindungen der Formel I bedeutet damit einen wesentlichen technischen Fortschritt bei der Herstellung von Pyri- doxal-5'-phosphat. Es ist damit erstmals möglich, Pyridoxal-5'-phosphat in Form eines leicht rückspaltbaren Derivats auf äusserst schonende Weise und nahezu quantitativ aus seinen Reaktionsgemischen zu isolieren.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyridoxal-5'-phosphats der Formel
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worin R = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, bzw. nur Reinigung und/oder Isolierung von Py- ridoxal-5'-phosphat, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man Pyridoxal-5'-phosphat oder eines seiner in der Aldehydgruppe funktionell abgewandelten Derivate in saurer wässeriger Lösung mit einem Aldehyd der Formel RCHO umsetzt, die so erhaltene Verbindung in fester Form isoliert und sie anschliessend gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure oder mit einer Verbindung, die die Al- dehyde der Formel RCHO fester zu binden vermag als das Pyridoxalphosphat, wie insbesondere Ammo- niak oder Dimedon (5, 5-Dimethyl-1, 3-cyclohexandion), in Pyridoxal-5'-phosphat zurückverwandelt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in einfachster Weise herstellen, wenn man Pyridoxal- - 51 -phosphat oder eines seiner in der Aldehydgruppe funktionell abgewandelten Derivate in wässeriger saurer Lösung mit einem Aldehyd der Formel RCHO (R hat die angegebene Bedeutung) umsetzt. Als Al- dehyde kommen neben Formeldehyd auch Acetaldehyd und Propionaldehyd in Frage. Der Formeldehyd kann sowohl als solcher als auch in wässeriger Lösung oder als Paralformaldehyd eingesetzt werden.
Entsprechendes gilt für Acetaldehyd, der ebenfalls in monomerer Form oder als Paraldehyd verwendet werden kann. Die Zugabe organischer Lösungsmittel ist nicht erforderlich. GeringereMengenvon mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln beeinflussen jedoch die Reaktion nicht ungünstig. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bereits bei Raumtemperatur. Allgemein können Temperaturen von etwa 0 bis 700C angewendet werden. Bei höheren Temperaturen werden naturgemäss die Reaktionszeiten herabgesetzt. In der Regel lässt man das Reaktionsgemisch einige Stunden bei Raumtemperatur stehen, zweckmässig etwa 1 bis 5 h oder, sofern man erwärmt, nur etwa 10 min bis 2 h.
Vor oder nach der Zugabe des Aldehyds der Formel RCHO wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches zweckmässig auf einen Wert zwischen 3 und 1, vorzugsweise von 1, 8 bis 2, eingestellt. Wenn man von saurenPhosphorylierungsgemischen ausgeht, die bei der Herstellung des Pyridoxal-5'-phosphats aus Pyridoxal oder aus Pyridoxal-oxazolidinen anfallen, geschieht das zweckmässigerweise durch Zugabe von Alkalien wie NaOH, KOH, Natriumacetat oder Alkalicarbonaten wie z. B. Cibarbonaten, die jeweils in fester Form oder in wässeriger Lösung zugesetzt werden können. In allen übrigen Fällen wird man den pH-Wert der wässerigen Lösung je nach dem eingesetzten Ausgangsmaterial durch Zugabe ion Säuren oder Alkalien auf den gewünschten pH-Bereichin ansich üblicher Weise einstellen.
Schon nach kurzer Zeit fallen bei Einhaltung dieses pH-Wertes die Verbindungen der Formel I aus der wässerigen Lösung aus. Zur Erhöhung der Ausbeute lässt man das Reaktionsgemisch zweckmässig einige Stunden kühl stehen, z. B. über Nacht bei Temperaturen von etwa OOC. Die dann ausgefallenen Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Abfiltrieren oder Absaugen, abgetrennt werden.
Sofern eine Zurückverwandlung der Verbindungen der Formel I in Pyridoxal-5'-phosphat erwünscht ist, kann diese auf einfachste Weise erfolgen. So können z. B. die Verbindungen der Formel I durch Einwirkung von starken Mineralsäuren in wässeriger Lösung hydrolysiert werden. Diese Hydrolyse findet zweckmässig bei etwas erhöhten Temperaturen (etwa 50 bis 100 C) oder durch entsprechend längeres Stehenlassen (z. B. 12 h) bei Raumtemperatur statt. Noch einfacher verläuft die Reaktion, wenn man die Verbindungen der Formel I zunächst durch Behandlung mit einer Mineralsäure in absorbierter alkoholischerLösung, vorzugsweise mit Chlorwasserstoff in Äthanol, in das entsprechende Diacetal überführt, das anschliessend unter demEinfluss vonMineralsäurenwie z.
B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphor-
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säure, in an sich bekannter Weise quantitativ in Pyridoxal-5'-phosphat übergeht. Ganz allgemein ist es aber auch möglich, Pyridoxal-5'-phosphat aus den Verbindungen der Formel I dadurch freizusetzen, dass man diese mit solchen Verbindungen behandelt, die die Aldehyde der Formel RCHO fester zu bin- den vermögen als das Pyridoxalphosphat. So lassen sich z. B. die Verbindungen der Formel I, die durch Umsetzung mit Formaldehyd erhalten wurden (R = H), durch Behandlung mit Ammoniak in wässeriger
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aus. Weiterhin ist es z. B. möglich, die Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit Dimedon (5, 5- Dimethyl-1, 3-cyclohexan-dion) in Pyridoxal-5'-phosphat umzuwandeln.
Dabei bilden sich neben Py- I ridoxal-5'-phosphat die entsprechenden Alkyliden-bis-dimethyl-dihydroresorcin-Derivate. Die Um- setzung findet zweckmässig in schwach saurer, vorzugsweise in essigsaurer Lösung, bei Raumtemperatur oder unter schwachem Erwärmen statt. Im allgemeinen ist die Reaktion schon nach wenigen Minuten er- folgt. Die Abtrennung der Reaktionskomponenten erfolgt in an sich üblicher Weise.
Als Ausgangsmaterialien für das neue Verfahren kommen neben Pyridoxal-51-phosphat selbst alle I seine Derivate mit einer funktionell abgewandelten Aldehydgruppe in Frage, insbesondere die Halbace- tale, Acetale, das Oxim, Semicarbazon, Hydrazon, Phenylhydrazon, in der Phenylgruppe substituierte Phenylhydrazone wie z. B. Dinitrophenylhydrazon, oder die mit primären Aminen gebildeten Schiff'sehen
Basen. Obwohl grundsätzlich alle Schiff'sehen Basen eingesetztwerden können, da die Aminkomponente die
Reaktion nicht beeinflusst. wird man doch in der Regel hauptsächlich Amine mit nicht mehr als 14 C - Atomen verwenden, vorzugsweise niedere aliphatische Amine oder gegebenenfalls substituierte Aniline oder Benzyl- amine.
Diese Derivate mit abgewandelter Aldehydgruppe lassen sich leicht aus Pyridoxal-5'-phosphat durch
Umsetzung mit den entsprechenden Carbonylreagenzien in an sich bekannter Weise herstellen.
Das neue Verfahren dient somit entweder zur Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen der
Formel I oder zur Isolierung von Pyridoxal-5'-phosphat aus seinen wässerigen Lösungen bzw. zu seiner
Reinigung, wobei anschliessend eine Rückspaltung zu dieser Verbindung erfolgen muss.
Beispiel l : a) Die aus 500 g POg und 650 H3PO4 (85 oig) hergestellte Polyphosphorsäure wird mit 200 g eines Pyridoxaloxazolidins [2- (3'-Hydroxy-5'-hydroxy-methyl-21-methyl-pyridyl-4')-3, 4- - dimethyl-5-phenyl-L-oxazolidin] versetzt und 4 h auf 600C erwärmt. Anschliessend werden 500 ml
Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird 1/2 h auf etwa 800C erhitzt. Nachdem
Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 190 ml 4 Obiger Formaldehydiösung (oder 50 g Paraformalde- hyd) versetzt. Nach etwa 2 1/2 bis 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von wässerigen NaOH auf etwa 1, 8 bis 2 eingestellt.
Die Lösung wird über Nacht bei 0 bis 50C stehengelassen. Das in farblosen Kristallen ausgefallene 4H-4-Hydroxy-5-hydroxymethyl-8-me- thyl-m-dioxino- [4, 4-c] -pyridin-5-phosphat wird abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen.
Ausbeute : 159 g (= 900/0). Die Verbindung schmilzt nicht, sonder wird ab 1700C dunkel. b) In eine Lösung von 450 ml abs. Äthanol und 40 g HCI werden 159 g der nach Beispiel la er- haltenen Verbindung eingetragen. Die Lösung wird mit 8 g Kohle versetzt und 1/4 h am Rückfluss ge- kocht. Nach dem Absaugen der Kohle wird das Filtrat auf etwa die Hälfte des Volumens eingedampft und bis zur Kristallisation mit Äther versetzt. Das anschliessend nach etwa 2stündigem Stehen im Eisbad ausfallende Pyridoxal-5'-phosphat-diäthylacetal-hydrochlorid wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute
145 g, F. 1500C (Zersetzung).
145 g des so erhaltenen Diäthylacetals werden in 400 ml Wasser gelöst (PH etwa 0, 8). Die Lösung wird etwa 20 min auf 60 C erwärmt, anschliessend über Tierkohle filtriert und das Filtrat unterEisküh- lung auf einen pH-Wert von 1, 8 eingestellt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei etwa 0 bis
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besitzt keinen SchmelzpunktPyridoxal-51 -phosphat erhalten werden. Dazu wird das Filtrat des Diäthylacetals unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene Öl wird in 150 ml Wasser gelöst, das Reaktionsgemisch wird anschliessend 20 min auf etwa 600C erwärmt, dann unter Zusatz von Kohle filtriert. Der pH-Wert des Filtrates wird auf etwa 1, 8 eingestellt.
Nach etwa 12stündigem Stehen des Reaktionsgemisches wird das ausgefallene Pyridoxal-5'-phosphat abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute : 17 g. c) 159 g der nach Beispiel la erhaltenen Verbindung werden in 600 ml Wasser suspendiert. Dem Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung und Rühren so lange 25% iges Ammoniak zugetropft, bis der PHWert der Lösung auf 7, 2 angestiegen ist. Nach dem Zusatz von 10 g Kohle wird die Mischung noch 15 min bei 10 bis 15 C gerührt. Die Kohle wird abgesaugt und der pH-Wert des Filtrates wird durch Zu-
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satz von 25% niger Salzsäure auf 1, 8 eingestellt. Die Lösung wird bei 400C Aussentemperatur unter vermindertem Druck auf 480 bis 500 ml eingeengt.
Nach dem Stehen über Nacht im Kühlschrank wird das ausgefallene Pyridoxal-51-phosphat abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute : 100 g. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere 12 g isolieren.
Beispiel 2 : Ein nach Beispiel la hergestelltes Phosphorylierungsgemisch wird nach der Hydrolyse mit Wasser auf etwa 500C abgekühlt und nach Zugabe von 70 g Paraldehyd 30 min auf einer Temperatur von etwa 50 bis 550C gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der pH-Wert
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schen. Ausbeute : 173 g (= 870/0). Die Substanz hat keinen Schmelzpunkt, sondern färbt sich ab etwa 160 bis 1700C dunkel.
Beispiel 3 : Das nach Beispiel la erhaltene Phosphorylierungsgemisch wird wie in Beispiel la beschrieben mit Wasser hydrolysiert und anschliessend mit 75 g Propionaldehyd bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf 1, 8 eingestellt und das Reaktionsgemisch im Kühlschrank aufbewahrt. Das nach etwa 24 h ausgefallene 4H-2-Äthyl-4-hy- droxy-5-hydroxy-methyl-8-methyl-m-dioxino- [4, 5-c]-pyridin-5-phosphat wird abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. F. 160 bis 1650C (Zersetzung). Ausbeute 110 g (= 56go).
Beispiel 4 : 2 g Pyridoxal-5'-phosphat-oxim werden mit 30 ml 40% iger Formaldehydiösung 1 h auf dem Dampfbad erwärmt. Anschliessend wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2n HC1 auf 1, 8 bis 2 eingestellt. Nach 12stündigem Stehen bei etwa OOC wird das ausfallende 4H-4-Hydroxy- - 5-hydroxymethyl-8-methyl-m-dioxino- [4, 5-c] -pyridin-5-phosphat abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen.
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aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Produkt mit einer Ausbeute von 0, 6 g.
Beispiel 6 : a) Analog Beispiel la werden 200 g Pyridoxaloxazolidin zu 4H-4-Hydroxy-5-hydroxymethyl-8-methyl-m-dioxino- [4, 5-c]-pyridin-5-phosphat umgesetzt. Ausbeute : 161 g. b) 161 g der nach Beispiel 6a erhaltenen Verbindung weiden in 400 ml abs. Äthanol, das 40 g HC1 enthält, 1/4 h in Gegenwart von 5 g Kohle am Rückfluss gekocht. Die Kohle wird heiss abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, die Lösung wird 20 min auf 55 bis 600C erwärmt, dann mit 1 g Kohle versetzt, filtriert und das Filtrat durch Zugabe von NH3 auf einen pH-Wert von 1, 8 eingestellt. Man lässt die Lösung über Nacht bei etwa 0 bis 30C stehen. Das erhaltene Pyridoxal-5'-phosphat wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute : 137 g.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyridoxal-5'-phosphats der Formel EMI4.3 worin R = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, bzw. zur Reinigung und/oder Isolierung von Py- ridoxal-5'-phosphat, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridoxal-S'-phosphat oder eines seiner in der Aldehydgruppe funktionell abgewandelten Derivate in saurer wässeriger Lösung mit einem Aldehyd der Formel RCHO umsetzt, die so erhaltene Verbindung in fester Form isoliert und sie anschliessend gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure oder mit einer Verbindung, die die Aldehyde der Formel RCHO fester zu binden vermag als das Pyridoxalphosphat, wie insbesondere Ammoniak oder 5, 5-Dimethyl-l, 3-cyclohexandion, in Pyridoxal-5'-phosphat zurückverwandelt.<Desc/Clms Page number 5>2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Aldehyd der Formel RCHO bei einem pH-Wert zwischen 1 und 3, vorzugsweise 1, 8 und 2, vornimmt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE267087X | 1966-02-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT267087B true AT267087B (de) | 1968-12-10 |
Family
ID=5997489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT122267A AT267087B (de) | 1966-02-09 | 1967-02-08 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyridoxal-5'-phosphats |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT267087B (de) |
-
1967
- 1967-02-08 AT AT122267A patent/AT267087B/de active
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