DE1470283C - l-Methyl-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivate - Google Patents
l-Methyl-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft l-Methyl-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivate der allgemeinen Formel I
H2N
in der R ein Chloratom oder den Methoxyrest bedeutet,
und ein Verfahren zu deren Herstellung.
H,N
Das Verfahren besteht darin, daß man ein 5-Aminopyridazon-(6)-derivat
der allgemeinen Formel II
II
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem p-Acylaminobenzolsulfohalogenid
umsetzt und das erhaltene 5-{p-Acylaminobenzolsulfonamido)-pyridazon-(6)-derivat
in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer antibakteriellen Wirksamkeit wertvoll als chemotherapeutische
Mittel.
Die Umsetzung des 5-Amino-pyridazon-{6)-derivats
der allgemeinen Formel II mit einem p-Acyl-'aminobenzolsulfohalogenid
erfolgt besonders zweckmäßig in etwa äquimolarem Verhältnis bei einer Temperatur, die zwischen Zimmertemperatur, d. h.
15° C, und 1000C liegt, insbesondere bei 25 bis 600C,
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Da bei der Reaktion Halogenwasserstoff entsteht, ist
es besonders empfehlenswert, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie Pyridin, Alkalicarbonat
oder Alkalicarbonat, zu arbeiten. Für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel sind Wasser,
Methanol, Äthanol und Propanol. Pyridin ist besonders geeignet. Das so erhaltene 5-(p-Acylaminobenzolsulfonamido)-pyridazon-{6)-derivat
wird dann hydrolysiert, indem es beispielsweise mit wäßriger oder alkoholischer verdünnter Säure oder Lauge
(z. B. 1- bis 40%ige Lösung) kurze Zeit (z. B. 10 Minuten bis 5 Stunden) erhitzt wird. Die Hydrolyse kann
mit Vorteil bei einer Temperatur von 90 bis 1000C für eine Zeitspanne von 0,5 bis 1,5 Stunden durchgeführt
werden. Der Acylrest, der eingeführt wird, um den p-Amino-Teil des Aminobenzolsulfohalogenids
zu schützen, kann z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Äthoxycarbonyl oder Benzoyl sein.
Die erfindungsgemäßen 5-Sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivate
sind farblose kristalline Substanzen, die in verdünnten wäßrigen Lösungen von Säuren
und Laugen löslich, jedoch in Benzol, Chloroform und Äthyläther schwer löslich sind. Sie sind leicht
löslich in heißem Alkohol und können aus Äthanol oder Methanol umkristallisiert werden.
Die therapeutische Wirksamkeit von Sulfanilamidoverbindungen
heterocyclischer Verbindungen ist seit langer Zeit bekannt, z. B. Tür 4-Sulfanilamido-pyrimidin-,
6-Sulfanilamido-pyridazin-, 3-SulfaniIamidoisoxazol-,
5-Sulfanilamido-isoxazol- und 5-Sulfanilamido-pyrazol-derivate.
Aus der Literaturstelle Yakugaku Zasshi, 82, S. 1103
bis 1109 (1962) ist außerdem das 3-Chlor-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)
bekannt.
Gegenüber diesen bekannten Sulfanilamidoverbindungen weisen die Verbindungen gemäß der Erfindung
eine bessere Wirksamkeit gegen verschiedene pathogene Mikroorganismen in vitro und zeigen auch in
vivo stärkere Wirksamkeit und ein günstigeres therapeutisches Verhältnis sowie ein überraschend breites
Wirkungsspektrum gegen Mikroorganismen, wie sich aus den folgenden Tabellen 1, 2 und 3 ergibt.
In den Tabellen bedeuten die Abkürzungen der Präparate:
SDM 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin,
SMP 3-Methoxy-6-sulfanilamido-pyridazin,
SIM 5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol,
SI 3,4-Dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazol,
SP l-Phenyl-5-sulfanilamido-pyrazol.
SMP 3-Methoxy-6-sulfanilamido-pyridazin,
SIM 5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol,
SI 3,4-Dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazol,
SP l-Phenyl-5-sulfanilamido-pyrazol.
| Minimum der | hemmenden | Bei spiel 2 |
Verbindungen | SMP | |
| Konzentration ((ig/ml) - | SDM | ||||
| Untersuchter Typ | der eingesetzten | 6,25 | 12,5 | ||
| Bei spiel I |
6,25 | ||||
| Staphylococcus aureus | 12,5 | 25,0 | |||
| 209 ρ | 6,25 | 25,0 | |||
| Streptococcus | . 6,25 | 12,5 | |||
| Gruppe A Typ I ..... | 12,5 | 25,0 | 12,5 | 200 | |
| Diplococcus | 3,13 | 50,0 | 1,56 | ||
| Pneumoniae Typ I... | 12,5 | 100 | 6,25 | 25,0 | |
| Escherichia coli O-111 | 6,25 | 50,0 | |||
| EscherichiacoliK-12 .. | 1,56 | 3,13 | 3,13 | ||
| Salmonella typhii 58 ... | 50,0 | 1,56 | |||
| Salmonella paratyphi | 6,25 | 12,5 | |||
| 1015 | T1 13 | 3,13 | 6,25 | 3,13 | |
| Salmonella | 0,20 | 3,13 | 0,39 | ||
| schottmuelleri 8006 .. | 6,25 | 0,78 | |||
| Shigella flexneri 2a .... | 1,56 | KK) | KK) | ||
| Proteus vulgarts K-S ... | 0,20 | 12,5 | KK) | 2(K) | |
| Klebsiclla pneumoniae | K)O | ||||
| 602 | 50,0 | ||||
| BCG | 25,0 |
Tabelle 2 zeigt vergleichende Daten der heilenden Wirksamkeit gegen Streptococcus Gruppe A Typus
I-Infektion in Mäusen von den Verbindungen der Erfindung und bekannten Sulfonamiden. Die Behandlung
ist oral einmal am Tag für eine Dauer von fünf aufeinanderfolgenden Tagen.
| (Streptococcus Gruppe A | überlebende/ | Typus I) | |
| Zahl der | überleben, | ||
| mg/kg/Tag | getesteten Tiere |
7o nach | |
| 0/50 | 14 Tagen | ||
| Kontrolle ... | 0 | 7/20 | o · |
| Verbindung [ | 2,5 | 18/20 | 35 |
| der Erfindung.. j | 5,0 | 24/30 | 90 |
| Beispiel 1 [ | 10,0 | 2/10 | 80 |
| 2,5 | 5/10 11/15 |
20 | |
| Beispiel 2 | 5,0 10,0 |
10/10 | 50 73,3 |
| 100,0 | 100 | ||
SDM
IO .
SIM.
SP ..
>5 SI ...
(Streptococcus Gruppe A Typus I)
mg/kg/Tag
10,0
50,0
100,0
100,0
50,0
100,0
250,0
100,0
250,0
50,0
100,0
500,0
100,0
500,0
50,0
100,0
500,0
100,0
500,0
überlebende/
Zahl der
getesteten
Tiere
13/50
14/20
24/30
14/20
24/30
6/20
4/10
15/20
15/20
5/20
10/20
17/20
10/20
17/20
3/10
19/40
32/50
19/40
32/50
überleben, 7„ nach
Tagen
26 70
80 30 40
75 .
47,5
20 Die folgende Tabelle 3 zeigt Werte für ED50 und
LD50 an Mäusen und den chemotherapeutischen Index
der Verbindungen von Beispiel 1 und 2 im Vergleich zu 3-Chlor-5-sulfariilamido-pyridazon-(6), 5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol
(SIM) und 3-Methoxy-6-sulfänilamido-pyridazin (SMP).
Verbindung
Chemische Struktur
SO2NH-R1
R1
Chemische Bezeichnung Mittlere Dosis
eflektiva ED50
(mg/kg/Tag)*
eflektiva ED50
(mg/kg/Tag)*
Streptococcus
Gruppe A
Typ I
Gruppe A
Typ I
Diplococcus
pneumoniae
Typ I
Akute
Toxizität*1
LD50
mg/kg
Chemotherapeutischer Index (LD5O/ED5„)
Streptococcus
Gruppe A
Typ I
Gruppe A
Typ I
Diplococcus pneumoniae Typ I
OCH3
Verbindung
vom
Beispiel 1
vom
Beispiel 1
Verbindung
vom
Beispiel 2
vom
Beispiel 2
Yakugaku
Zasshi, 82,
S. 1103 bis
1109(1962)
Zasshi, 82,
S. 1103 bis
1109(1962)
SIM
SMP
CH3
OCH3
1 -Methy 1-3-methoxy-5-sulfanilamidopyridazon-(6)
l-Methyl-3-chlor-5-sulfanilamidopyridazon-(6)
3-Chlor-5-sulfanilamido-pyrid- azon-(6)
3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol
3-Sulfanilamido-3,0
64,0
>5000
>167
>78,2
5,2
100
700
135
>250
113
9,6
>500
1000
790
>5000
2650
1750
nicht
hinreichend feststellbar
hinreichend feststellbar
13,4
182
<2,65
6-methoxypyridazin
• Jedes Sulfonamid wurde, suspendiert in 5% Gummiarabicum, Mäusen oral 1, 24, 48, 72 und 96 Stunden nach einer Infektion mit der
10- bis lOOfaehen minimalen letalen Dosis des infizierenden Bakteriums (intraperitoneal) verabreicht. Die ED50 wurde aus dem Überlebensverhältnis
nach 14 Tagen berechnet.
** Suspensionen in 5% Gummiarabicum wurden Mäusen oral verabreicht. Die LD30 wurde aus dem Mortalitätsverhältnis nach 3 Tagen
berechnet.
B e i s p i el 1
l-Methyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)
l-Methyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)
3,7 g 1 -Methyl-S-methoxy-S-amino-pyridazon-io)
werden in 40 ml trockenem Pyridin aufgeschlämmt und 6,2 g p-Acetamidobenzolsulfochlorid portionsweise
unterhalb 100C unter Rühren zugegeben. Nach
der Zugabe wird die entstandene Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird in das zweifache Volumen Eiswasser gegossen, 12 ml 2n-Natriumhydroxydlösung
werden zugegeben, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Es bildet sich ein brauner
Niederschlag, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden
7,2 g l-Methyl-S-methoxy-S-ip-acetamidobenzolsulfonamido)-pyridazon-(6)
vom F. = 234 bis 236° C erhalten, das durch Umkristalüsierung aus Methanol
farblose Prismen vom F. = 242 bis 243° C ergibt. (Ausbeute 86%)- Zu 4,7 g des rohen l-Methyl-3-methoxy-5-(p-acetamidobenzolsulfonamido)-pyridazon-(6)
werden 30 ml einer 10°/p>gen wäßrigen Natriumhydroxydlösung
zugefügt, und das entstehende Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach
Abkühlen wird mit Essigsäure angesäuert, um den Niederschlag auszufällen. Der Niederschlag wird abfiltriert
und unter Behandlung mit Aktivkohle aus Methanol umgefällt. Man erhält 3,2 g 1-Methyl-3-methoxy-5-sulfanilamidopyridazon-{6)
als farblose Prismen vom F. = 2150C (Ausbeute 75%)-
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl-3-methoxy-5-amino-pyridazon-(6)
wird durch Methylieren von 5-Acetamido-3-methoxy-pyridazon-(6)
mit Dimethylsulfat, was in 88%iger Ausbeute 1 -MethylO-methoxy-S-acetamido-pyridazon-io) vom
F. = 201 bis 2040C ergibt (nach Umkristallisieren aus
Äthanol farblose Tafeln vom F. = 204 bis 2050C)
und anschließende Hydrolyse mit 2n-Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß und Alkalischmachen mit
Natriumbicarbonat erhalten. Die Ausbeute der Hydrolyse beträgt 82%· l-Methyl-S-methoxy-S-aminopyridazon-(6)
ergibt sich nach Umkristallisieren aus Äthylacetat in Form farbloser Prismen vom F. = 157
bis 158°C. . '
Beispiel 2
1 - Methy l-3-chlor-5-sulfanilamido-pvridazon-(6)
1 - Methy l-3-chlor-5-sulfanilamido-pvridazon-(6)
10 g l-Methyl-3-chIor-5-amino-pyridazon-(6) werden
in 60 ml trockenem Pyridin aufgeschlämmt und 6,2 g p-Acetamidobenzolsulfochlorid unter Rühren
portionsweise unterhalb 100C zugefügt. Dann läßt man die entstandene Lösung bei Zimmertemperatur
über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wird in das zweifache Volumen Eiswasser gegossen, 31 ml
2n-Natriumhydroxydlösung werden zugefügt, und das Pyridin wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand
wird mit 100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung
aufgenommen und das entstandene Gemisch 45 Minuten unter Rückfluß gekocht
und dann mit Essigsäure angesäuert. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der. nach Filtrieren 11 g
einer braunen Substanz vom F. — 168 bis 176° C ergibt.
Durch Umkristallisieren aus Methanol mit Aktivkohlebehandlung erhält man 7 g l-Methyl-3-chlor-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)
in Form farbloser Prismen vom F. = 185 bis 186°C.
ίο Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methy 1-3-chlor-5-amino-pyridazon-(6)
wird durch Methylieren von 3-Chlor-5-acetamido-pyridazon-(6) mit Dimethylsulfat
bei einem pH-Wert über 7 und anschließendes Verseifen des als Zwischenprodukt in einer Ausbeute
von 81% gebildeten l-MethylO-chlor-S-acetamidopyridazon-(6)
vom F. = 208 bis 2090C mit 2n-Chlorwasserstoffsäure
unter Rückfluß als kristalline Substanz vom F. = 146 bis 147,5° C erhalten. Die Aus-4
beute beim Verseifen beträgt 91,5%. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat liegt die Verbindung in
Form farbloser Nadeln vom F. = 148 bis 148,5° C vor.
Claims (3)
1. l-Methyl-5-sulfaniIamido-pyridazon-(6)-derivate der allgemeinen Formel I
H,N-
NH
in der R ein Chloratom oder den Methoxyrest bedeutet.
2. 1 -Methyl-S-methoxy-S-sulfanilamido-pyridazon-(6).
"
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein 5-Amino-pyridazon-(6)-derivat der allgemeinen
Formel II
H,N
CH3
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem p-Acylaminobenzolsulfohalogenid
umsetzt und das erhaltene 5-{p-Acylaminobenzolsulfonamido)-pyridazon-(6)-derivat
in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
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