DE1268148B

DE1268148B - 5-(p-Aminobenzolsulfonamido)-1-phenyl-3-(methoxymethyl)-pyrazol

Info

Publication number: DE1268148B
Application number: DEP1268A
Authority: DE
Inventors: Dr Kurt Eichenberger; Dr Paul Schmidt; Dr Ernst Schweizer; Dr Max Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1963-01-10
Filing date: 1964-01-08
Publication date: 1968-05-16
Also published as: US3374227A; GB1029740A; BE642276A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES ^VJn^ PATENTAMT

ÄUSLEGESGHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche KL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
•Auslegetag:

C07d

A23k
A61k

12ρ-8/01

53g-4/04
30 h-2/36

1268148
P 12 68.148.0*44
8. Januar 1964
16. Mai 1968

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das 5-(p-AminObenzolsulfonamido)-l-phenyl-3-(methoxymethyl)-pyrazol der Formel I

-CH₂-O-CH₃

HrN

-SO₉-NH

(D

Die neue Verbindung besitzt gute antibakterielle Eigenschaften. Beispielsweise weist sie bei experimenteller Infektion an Tieren, wie z. B. bei mit Streptokokken infizierten Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung auf. Sie besitzt gegenüber vergleichbaren bekannten Verbindungen Vorteile. Sie kann daher als Chemotherapeutikum, z. B. bei bakteriellen Infektionen, Verwendung finden. Sie ist aber auch als Zusatz zu Tierfuttermitteln geeignet und kann als Zwischenprodukt für die Herstellung anderer wertvoller Chemotherapeutika dienen.

Ferner bewirkt die neue Verbindung in Mischung mit blutzuckersenkenden Benzolsulfonylharnstoffen, besonders dem Tolbutamid, eine Erhöhung des Blutspiegels der Benzolsulfonylharnstoffe sowie ein verzögertes Absinken dieses Blutspiegels. Sie potenziert und verlängert damit die Wirkung dieser Verbindungen.

Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Methoden gewonnen. Insbesondere geht man so vor, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Z-SO₂

mit der Verbindung der Formel III

CH₂OCH₃

I "

I vT

H₂N-

(H)

(ΠΙ)

umsetzt, wobei Z ein Halogenatom und X die Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbaren Rest darstellt 5-(p-Aminobenzolsulfonamido)-l-phenyl-3-(methoxymethyl)-pyrazol

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,

Dr. rer. nat. B. Redies

und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte,

4000 Düsseldorf-Benrath 3,

Erich-Ollenhauer-Str. 7

Als Erfinder benannt:

Dr. Paul Schmidt, Therwil;

Dr. Ernst Schweizer,

Dr. Kurt Eichenberger,

Dr. Max Wilhelm, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 10. Januar 1963 (342),

vom 5. November 1963 (13 597)

und in beliebiger Reihenfolge in erhaltenen Verbindungen einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbaren Rest solchermaßen in die Aminogruppe umwandelt und/oder erhaltene Bis-p-X-Benzolsulfonylverbindungen zu den Monop-X-Benzolsulfonylverbindungen spaltet.

Ein p-X-Benzolsulfonsäurehalogenid ist vor allem das Chlorid. Bei der Kondensation werden die üblichen Kondensationsmittel, z. B. Alkalicarbonate, vor allem aber tertiäre organische Basen, wie das Aminopyrazol selbst oder Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triethylamin, oder N,N'-Tetraalkyl-diaminoälkane, wie z. B. N.N'-Tetramethyl-f^w-diaminohexan, und gegebenenfalls die üblichen Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Methyläthylketon, Aceton, Dioxan, Nitrobenzol u. dgl., verwendet.

Dabei lassen sich je nach den Reaktionsbedingungen, wie Kondensationsmitteln, Reaktionstemperatur, Verdünnungsmittel oder Verwendung eines Überschusses an Sulfonsäurehatogenid, Bis-p-X-ben-

80954·)'472

zolsulfonylverbindungen als Nebenprodukte oder zur Hauptsache gewinnen, die sich in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls gleichzeitig mit der Umwandlung von X in die Aminögruppe in die Monop-X-benzolsulfonylverbindungen umwandeln lassen. So kann man die Bis-Verbindungen z. B. durch Hydro- oder Aminolyse, gegebenenfalls gleichzeitig mit einer etwaigen Hydrolyse des Restes X, in die Monoverbindungen überführen.

Die Hydrolyse bzw. Reduktion des Restes X in die Aminögruppe erfolgen in an sich bekannter Weise.

Durch Hydrolyse in die Aminögruppe umwandelbare Reste sind z. B. Acylaminogruppen, vor allem aliphatisch^ Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyaminogruppen, z. B. die Carbäthoxyaminogruppe, Alkanoylaminogruppen, wie die Propjonyl-, Butyryl- oder Caproylaminogruppe, vor allem aber die Acetylaminogruppe, Dihalogenphosphorylarriinogruppen, z. B. die Dichlorphosphorylaminogruppe, oder Methylidenaminogruppen, wie z. B. Alkyliden- oder Benzylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden- ". oder Benzylidenaminogruppe. Die Acylreste in den Acylaminogruppen können auch Acylreste von zweibasischen Säuren sein. So kann man z. B. Ausgangsstoffe der Formel

SO₁Z

so,z

HN

verwenden, worin R₀ den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z. B. auch einer Alkandicarbonsäure darstellt und Z die. eingangs gegebene Bedeutung hat.

Ein durch Reduktion in die Aminögruppe umwandelbarer Rest ist beispielsweise eine durch Hydrogenolyse spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenzoxyaminogruppe, oder die Nitrogruppe oder eine Azogruppe, .wie eine Aryl-, vor allem Phenylazogruppe. wobei im letzteren Fall besonders eine Verbindung der Formel

45

SCXZ

SO₁Z

Weise in die freie' Verbindung übergeführt werden; z. B. durch Reaktion mit..sauren Mitteln, wie Säuren. Andererseits kann die erhaltene freie Verbindung durch Umsetzung mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, wie Hydroxyden-von Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyden, in ihre Salze umgewandelt werden. Diese oder andere Salze der neuen Verbindung können auch zur Reinigung des erhaltenen Sulfonamide dienen, indem man die freie Verbindung in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum das freie Sulfonamid freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und. in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der neuen Verbindung sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden; i Salze zu verstehen. . . · ■ ■ ..-:·.-

Die Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5 g l-Phenyl-3-(methoxymethyl)-5-amino-pyrazol in 50 cm³ Pyridin wird unter Rühren mit 6,5 g "p-Acetylamino-benzol-sulfonylchlorid versetzt. Nach Abklingen der Reaktion erwärmt man 1-Stunde auf 90 . Hierauf wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Digerieren mit einer 10° „igen Natriumcarbonatlösung gelöst. Nach Behandeln mit Aktivkohle und Filtration wird das Filtrat unter .Eiskühlung durch Zugabe von konzentrierter 'Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird 2 Stunden mit 100 cm³ 2 η-Natronlauge-gekocht, die filtrierte Lösung bei 60 mit Essigsäure auf den pH-Wert 5.5 bis 6 gestellt, wobei sich das gebildete 5-(p-Aminobenzolsulfonamido)-1 - phenyl-3 -(methoxymethyl)-■pyrazol der Formel · ■ ■

H₂N —<. ^- SO₂ — NH —'

^; HC—-C-CH₂-O-CHj
=—C N

als Ausgangsmaterial verwendet wird, worin Z die eingangs gegebene Bedeutung hat.

Die Hydrolyse, Aminolyse bzw. Reduktion der genannten Gruppen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Ein besonders vorteilhaftes Verfahren besteht darin, daß man p-Acetylamino-benzolsulfoehlorid mit der Verbindung der oben gezeigten Formel III umsetzt und das Kortdensationsprodukt hydrolysiert.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Als Salze sind speziell Metallsalze zu nennen, insbesondere solche mit Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium. Die Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter

QH₅

kristallin ausscheidet. Sein Schmelzpunkt steigt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol—Wasser zunächst auf 153 . dann auf 164 bis 165 .

Das als Ausgangsstoff verwendete l-Phenyl-3-methoxymethyl)-5-amino-pyrazol kann man wie folgt herstellen : 29.5 g Methoxyessigsäureäthylester und 20.5 g Acetonitril werden in flüssigem Ammoniak mit 11.5 g Natrium zu ^-Keto-v-methoxy-butyronitril kondensiert. Diese Verbindung wird in Benzol aufgenommen und unter 4stündigem Kochen mit 43 g Phenylhydrazin umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum eingeengt, .der ölige Rückstand in Äther aufgenommen, mit Natriumbicarbonat-

lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Destillation des zurückbleibenden Öls liefert das l-Phenyl-3-(methoxymethyl)-5-amino-pyrazol der Formel

CH₃O -CH₂-C-

CH

C-NH₁

Κρ,,.,5 = 155 .

QH₅

Beispiel 2

20,3 g 1 - Phenyl - 3 - (methoxymethyl) - 5 - aminopyrazol werden in 100 cm³ absolutem Pyridin gelöst und portionsweise mit 23.9 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid versetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung so auf eine Mischung von Eis—Salzsäure gegossen, daß der pH-Wert immer zwischen 1 und 2 bleibt und die Temperatur nicht über 5 ansteigt. Das ausfallende 5-(p-Nitro-benzolsulfonamido)-1 -phenyl-3-(methoxymethyl)-pyrazol wird in Alkohol—Wasser unter Zusatz von Natronlauge gelöst und mit 3 g Raney-Nickel hydriert, danach der Alkohol im Vakuum abdestilliert und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Es füllt das 5-(p-Aminobenzolsulfonamido)-1 -phenyl-3-(methoxymethyl )-pyrazol aus. welches nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthanol—Wasser bei 164 bis 165 schmilzt und mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 3

20,3 g l-Phenyl-3-(methoxymethyl)-5-aminopyrazol werden in 100 cm³ absolutem Pyridin gelöst, unter Rühren mit 29 g p-Carbäthoxyamino-benzolsulfonylchlorid versetzt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Lösung wird dann so auf eine Mischung von Salzsäure und Eis gegeben, daß die Temperatur nicht über 5° steigt und der pH-Wert immer bei 1 bis 2 bleibt. Der luftgetrocknete Niederschlag wird mit 200 cm³ 2 η-Natronlauge I Stunde verseift, kurz mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird unter Kühlung mit Eis mit Essigsäure auf 5,5 bis 6 gestellt, wobei sich das 5 - (p - Amino - benzolsulfonamido) - 1 - phenyl-3-(methoxymethyl)-pyrazol abscheidet. Es schmilzt nach mehrmaliger Umkristallisation aus Alkohol— Wasser bei 164 bis 165 und ist mit den in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Produkten identisch.

Testergebnisse

5-(p-Aminobenzolsulfonamido)-1 -phenyl-3-(methoxymethyl)-pyrazol ( =1) wurde bezüglich seiner chemotherapeutischen Wirksamkeit mit dem Handelsprodukt 5-(p-Aminobenzolsulfonamido)-1 -phenylpyrazol (= II) verglichen. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit von I gegenüber II bei den experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pasteurella avicida. Die statistisch ermittelten Dosen, die 50°■'

der Mäuse am Leben erhalten (ED₅₀), obwohl diese mit einer 100°₀ tödlichen Erregerdosis intraperitoneal infiziert sind, unterscheiden sich in jedem Fall signifikant (P < 0,05) zugunsten von I.

mg kg

Chemotherapeutische Wirkung auf experimentelle Infektionen der Maus

Infektion Behandlung

Staphylococcus aureus »10« 1 mal p. o.")

Escherichia coli »205« lmal p. o.")

Pasteurella avicida »341« 6mal p. o.^h)

57')
45 bis 71²)

164
130 bis 205

(96)

7 bis 17
(32)

mg kg

330

261 bis 418 (120)

480

345 bis 556 (180)

150

95 bis 237 (84)

Behandlung simultan zur Infektion.

Behandlung zudem an fünf darauffolgenden Tagen.

ED₅₁₁ Imgfcg).

^l)5" „-Konfiden/bereich Img kg).

In die Dosenberechnungen einbezogene Anzahl eingesetzter Tiere.

Claims

Patentanspruch: 5-(p-Aminobenzolsulfonamido)-l-phenyl-3-(methoxymethyl)-pyrazol der Formel

f. "~ C Ht "*" O C- H3

H,N-

SO, -NH -i

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 049 384.

809549/472 5.6! θ Bundesdruckerei Berlin