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Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen der Pyrazolonreihe
Es ist bekannt, daB man durch Kondensation von Acetessigester mit symmetrischen
Alhylphenylhydrazinen bzw. durch Kondensation mit Phenylhydrazinen und nachfolgende
Alkylierung Pyrazolonderivate erhält, die als Antipyretika in der Therapie verwendet
werden.
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Es wurde nun gefunden, daß man besonders wirksame Verbindungen dieser
Reihe gewinnt, wenn man 2-(a-Furfuryl)-acylessigester mit Phenylhydrazinen zu Pyrazolonderivaten
kondensiert. Zur Herstellung dieser Verbindungen geht man in üblicher Weise vor,
indem 2-(oc-Furfuryl)-acylessigester, wie 2-(cc-Furfuryl)-acet--essigester oder
2-(oc-Furfuryl)-benzoylessigester, mit durch einen Alkylrest symmetrisch substituierten
Phenylhydrazinen, wie symmetrischen Methyl- oder Aethylphenylhydrazin, kondensiert
werden oder indem zunächst Furfurylacylessigester mit Phenylhydrazin kondensiert
und die erhaltene Pyrazolonverbindung darauf alkyliert wird. An Stelle der Acylessigester
kann man auch die entsprechenden Amide, Anilide oder ähnliche Verbindungen der freien
Acylessigsäuren verwenden,% soweit sie imstande sind, die Acylessigsäure leicht
wieder zurückzubilden.
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Der Kondensation können auch Phenylhydrazine unterworfen werden, die
im Phenylrest z. B. durch Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-, Sulfo-, Carboxyl-
o. dgl. Gruppen, Kohlenwasserstoffreste oder andere Substituenten substituiert sind.
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Die nach dem vorliegendenVerfahren dargestellten PyTazolonderivate
besitzen vor bereits bekannten Pyrazolonderivaten in ihrer physiologischen Wirksamkeit
wesentliche Vorteile. So wurde durch Vergleichsversuche, z. B. an i-llethyl-3-phenyl-4-furfurylidenaminopyrazolon-5
und an dem wegen seiner antineuralgischen Wirkung bekannten i-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(dimethyl)-aminopyrazolon-5
einerseits und an den nach den Beispielen 1, 4 und 14 der vorliegenden
Patentschrift
hergestellten Verbindungen andererseits, in bezug auf Temperatur, Blutdruck und
Toxizität folgendes festgestellt: i. Temperatur (o;25 g pro kg Kaninchen peroral)
i-Methyl-3-phenyl-4-furfurylidenaminopyrazolon-5-o,5 °, i-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(dimethyl)-aminopyrazolon-5-o,9
°, i-Phenyl-2,3-dimethyl=4-furfurylpyrazolon-5-1,4° (Beispiel i), 1-p-Tolyl-2, 3-dimethyl
4-furfurylpyrazolon-5-1,6° (Beispiel 4), i-(4' Aethoxyphenyl)-2,3-dimethyl-4-furfurylpyra7olon-5-i,8°
(Beispiel 14).
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Diese neuen Pyrazolone besitzen also eine etwas stärkere temperatursenkende
Wirkung und damit verbunden eine etwas stärkere analgetische Wirkung, wie auch Versuche
beim Menschen bestätigten.
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' z. Blutdruck (o,25 g pro kg Kaninchen intravenös) Bezüglich der
Wirkung auf den Blutdruck wurde festgestellt, daß die nach Beispiel i hergestellte
Verbindung eine kleine, aber deutliche Senkung bewirkt, während vom i-Phenyl2,3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon-5
bekannt ist (Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. Bd. 131 Seite io/ii, 1928), daß
es unter gleichen Bedingungen eine Blutdrucksteigerung und Beschleunigung der Atmung
hervorruft, was als Nachteil gewertet werden muß, da die Gefahr einer nachteiligen
Wirkung auf das Herz besteht. Die Wirkung der nach den Beispielen 4 und 14 hergestellten
Pyrazolone auf den Blutdruck ließ sich wegen ihrer geringen Löslichkeit nicht genau
feststellen, während das i-Methyl-3-phenyl-4-fulfurylidenanünopyrazolon-5 in den
bei den anderen Pyrazolonen wirksamen Dosierungen entweder (peroral) wirkungslos
blieb oder (subcutan) toxisch wirkte.-,. -g. Toxizität.
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`Von den nach den Beispielen 4 und 14 hergEstellten. Pyra7,olonen
wurde z. B. festgestellt, daß sie trotz gleichwertiger Temperaturherab= setzung
weniger toxisch sind als das i-Phenyl-2,3-dimethyl -4- (dimethyl) - aminopyrazolon-5
; während letzteres inDosen vono,5biso,8gprokg Kaninchen (per os) bereits tödlich
wirkt, würde von den nach den oben erwähnten Beispielen hergestellten Pyrazolonderivaten
i g pro kg Tier ohne irgendwelche Nebenwirkungen vertragen.. . .
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Dazu konnte in einem Fall von Agranulocytose (Mensch) festgestellt-werden,
daß im Gegensatz zum i-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(dimethyl)-aminopyrazolon-5 das nach
dem Beispiel i hergestellte Pyrazolonderivat (Dosierung 3 X o,i g pro die) keine-
ungünstige Wirkung auf das weiße Blutbild -ausübt,- sondern im Gegenteil eine Vermehrung
der weißen Blutkörperchen bewirkt. Das beanspruchte Verfahren sei an Hand der folgenden
Ausführungsbeispiele näher erläutert: . Beispiel i i-Phenyl-2,3-dimethyl-4 -furfurylpyrazolon-5.
2i g 2-(cc-Furfuryl)-acetessigester (hergestellt durch Reduktion von Furfurylidenacetessigester
mittels Natriumamalgams in alkoholischer, Lösung oder auf katalytischemWege, Kp-4,1o-112
°) werden mit io,8 g Phenylhydrazin und einigen Tropfen absolutem Alkohol auf dem
siedenden Wasserbad erhitzt. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung von Wassertröpfchen,
und nach 2 Stunden kristallisiert das Reaktionsprodukt beim Verreiben mit Aether.
Das so erhaltene Kondensationsprodukt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol
bei 131 bis 133'.
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25,4 g dieses Furfurylpyrazolons werden in einer ?o°/oigen Kalilauge,
die 1i,2 g Kaliumhydroxyd enthält, gelöst. Dann werden unter Rühren und Eiskühlung
15,8 g Dimethylsulfat hinzugesetzt. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung eines
Öls, das bei längerem Stehen allmählich zu einer Kristallmasse erstarrt, die bei
89' schmilzt.
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Beispiele i-Phenyl-2,3-dimethyl-4-furfurylpyrazolon-5. ii g symm.
Phenylmethylhydrazin und 21 g oc-Furfurylacetessigester werden mit 5 ccm Alkohol
zunächst 2 Stunden bei 8o' gerührt und dann weitere 2 Stunden auf 15o° erhitzt.
Das Rohprodukt wird mit Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen
und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum der Ölpumpe destilliert. Man erhält so
unmittelbar reines i-Phenyl-2,3-dimethyl-4-furfurylpyrazolon-5 yom . F. 89 . bis
gi °. -Beispiel 3 Phenyl-3-methyl 4-furfurylpyrazolon-5.
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8o g Anilin und 2o g oc-Furfurylacetessigester werden 3 Stunden auf
170 ° erhitzt. Das vom Diphenylharnstoffgetrennte Öl wird mit Alkohol angerieben
und liefert nach Stehen über Nacht 55 g a-Fm'furylacetessigsäureanilid,welches nach
Umkristallisation aus Essigester und Ligroin (1: 2) prismatische Nadeln vom F. 118
bis i2i ° ergibt.
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Äquimolekulare Mengen von Anilid und Phenylhydrazin werden mit etwas
Alkohol s Stunden auf 17o° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird im Hochvakuum destilliert.
Ein Teil erstarrt zu reinem i-Phenyl-3-methyl-4-furfuryl-5-pyrazolon.
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Beispiel 4 i-p-Tolyl-2,3-dirnethyl-4-furfurylpyrazolon-5-43 g Fm'furylacetessigester
und 25 g p-Tölylhydrazin werden in 50 ccm Alkohol + 5o ccm Benzol unter Kühlung
gelöst, dann 2 Stunden
am Rückfluß erhitzt; das zurückbleibende
Öl mit. Äther und etwas Methanol versetzt und der langsamen Kristallisation überlassen.
Die abgeschiedenen Kristalle werden mit Äther gewaschen- und aus Ligroinalkohol
WI) umkristallisiert. F. 118 bis i2o°.
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Man löst 15,4 g Ätzkali in i5o ccm Wasser, trägt 36,8 g fein gepulvertes
i-p-Tolyl-3-methyl-4--furfurylpyrazolon-5 ein, welches rasch in Lösung geht, und-
läßt dann unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 21: g Dimethylsulfat eintropfen.
Das Reaktionsgemisch wird noch 3o Minuten bei 8o' gerührt, mit Benzol aufgenommen
und mitAlkali und Wasser gewaschen. Der Benzolrückstand kristallisiert beim Anreiben
mit Äther. Beim Umkristallisieren aus Ligroin erhält man farblose Nadeln und Blätter
vom Schmelzpunkt 9o bis 92'.
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- _-- "@ Beispiel 5 " 1- (p-Nitrophenyl) -2,3-dimethyl-4-furfurylpyrazolon-5.
o äi g oc-Furfurylacetessigester und i5 g p-Nitrophenylhydrazin werden in ioo ccm
Toluol 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird.im Vakuum abdestilliert,
der Rückstand mit Methanol angerieben und auf o ° abgekühlt. Die abgeschiedenen
Kristalle werden aus Methanol mit Tierkohle umkristallisiert. Es _ Methylierung:
entstehengoldgelbeBlätter 6,5 g des oben vomF.169 beschriebenen bis 170 °.
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Pyrazolons werden in 75 ccm Aceton unter Zusatz von 1,35 g fein gepulverten
Ätzkalis gelöst, dann 5 Minuten am Rückfluß erhitzt, 3 g Dimethylsulfat hinzugefügt,
wobei die Farbe von tiefviolett , in hellbraun übergeht, abermals 5 Minuten am Rückfluß
erhitzt und in Wasser gegossen. Ein Teil'der Substanz erstarrt. Das gelbe Rohprodukt
wird aus Methanol mit etwas Tierkohle umkristallisiert. Man erhält hellgelbe Kristallnadeln
vom F. 74 bis 76°.
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Das i-p-Nitrophenyl-2,3-dimethyl-4-furfurylpyrazolon-5 läßt sich mittels
Hydrosulfit in Alkalilösung zu den entsprechenden Aminoverbindungen reduzieren.
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Beispiel 6 -1-(p-Bromphenyl) -2, 3 - dimethyl-4- furfurylpyrazolon-5.
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12,5 g a-Furfurylacetessigester und io g p-Bromphenylhydräzin werden
mit io ccm Alkohol versetzt und 3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Die nach dem
Erkalten völlig durchkristallisierte Masse wird beim Waschen mit Äther rein weiß
undliefert nach Umkristallisieren aus Alkohol farblose vierseitige flache Prismen,
F. i7o bis 172'.
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6,6 g des so erhaltenen i-(p-Bromphenyl)-3-methyl-4-furfurylpyrazolons
werden in 25 ccm Aceton unter Zusatz von i,12 g fein gepulverten Ätzkalis bis zur
Auflösung geschüttelt, mit 2,8 g Dimethylsulfat versetzt und 5 Minuten am Rückfluß
erhitzt. Aufarbeitung wie oben. Aus Ligroinäther kristallisiert das i-(p-Bromphenyl)
-2,3-äimethyl-4-furfuryl-5-pyrazolon in farblosen Blättern vom F. io3 bis- 105'.
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Beispiel i-(p-Sulfophenyl)-3-methyl-4-furfurylpyrazolon-5. -38 g Phenylhydrazin-4-sulfosäure-
werden mit Sodalösung genau neutralisiert, die Lösung auf 30o ccm aufgefüllt und
429 ac-Furfurylacetessigester hinzugefügt; die Mischung wird 2 Stun= den bei 6o'
gerührt, dann abgekühlt, mit Salzsäure kongosauer gemacht und die wäßrige Flüssigkeit
von dem ausgeschiedenen Öl abdekantiert. Das Öl wird verschiedene Male mit Wasser
gewaschen und erstarrt nach Anreiben und Abkühlen zu einem braunen Pulver, welches
aus heißem Wasser umkristallisiert wird. Die Substanz zeigt keinen Schmelzpunkt.
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' - Beispiel B i-(p-Acetäminophenyl)-3-methyl-4-furfurylpyrazolon-5.
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io g p-Acetaminophenylhydrazinchlorhydrat "werden mit 8 ccm oc-Furfurylacetessigester
in ioo ccm. Wasser und unter Zusatz von i ccm konzentrierter Schwefelsäure überNachtgerührt.
Am anderen Morgen hat sich ein Öl abgeschieden, das in Methanol aufgenommen und
mit Äther sukzessive .gefällt wird. Die zweite Fraktion kristallisiert teilweise;
das abgeschiedene weiße Pulver wird aus Alkohol umkristallisiert und so in kleinen
weißen Sternchen vom F. 244 bis 246' erhalten.
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Beispiel 9. 1,3-Diphenyl-4-furfurxlpyrazolon-5. 13,6 g oc-Furfurylbenzoylessigester
(durch Reduktion von a-Furfurylidenbenzoylessigester erhalten, Kp.3 168 bis 172'),
und 5,4 g Phenylhydrazin werden mit 4 ccm Alkohol 2 Stunden auf 8o' erwärmt, mit
Äther angerieben und der abgeschiedene Kristallbrei aus Alkohol umkristallisiert.
Prismatische Nadeln vom F. 136 bis 138'.
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- Beispiel io -1-(p-Tolyl)-3-phenyl-4-furfurylpyrazolon-5. 27g oc-Furfurylbenzoylessigester
und i2 g p-Tolylhydrazin werden mit 3o ccm Benzol 2 Stunden auf 8o' erhitzt. Aus
dem schwarzen Kolbeninhalt werden nach Anreiben mit Äther Kristalle erhalten, die,.
mehrmals aus Alkohol umkristallisiert,, farblose Nadeln vom F.135 bis 137° ergeben.
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Beispiel ii i-(p-Nitrophenyl)-3-phenyl-4-furfurylpyrazolon-5.
g,2
gp-Nitrophenylhydrazin und a6,i-g-oc Furfurylbenzoylessigester werden in ioo ccm
Toluol 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der
Rückstand mit Äther angerieben und nach längerem Stehen bei tiefer Temperatur ein
schmutziges Rohprodukt erhalten, welches nach mehrmaligem Umkristallisieren aus
Alkohol hellgelbe Kristalle vom F. 2o3 bis 205' ergibt.
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' Beispiel 12 i-(p-Bromphenyl)-2,3-dimethyl=4-furfurylpyrazolon-5.
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g g a-Furfurylacetessigester und 6 g p-Bromphenylhydrazin werden in
3o ccm Toluol 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Aufarbeitung wie üblich. Aus
Alkohol mit Tierkohle kristallisiert dann in großen farblosen Blättern vom F. 173,5
bis 175' das i-(p-Bromphenyl)-3-methyl-4-furfurylpyrazolon-5. 2,7 g dieses Pyrazolons,
1,2 g Methyljodid und 5 ccm Methanol werden in Bombenrohr 6 Stunden auf ioo° erhitzt,
das anfallende Öl bei 3 mm destilliert und so unmittelbar farblose Kristalle vom
F. igi bis 193 ' erhalten.
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Beispiel r3 i-Phenyl-2-methyl-3-(oc-furyl) 4.-furfurylpyrazolon-5.
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6o,8 g Furoylessigsäureäthylester (KP-14 i45 bis-i:47') werden mit
-äquivalenten Mengen Furfurol (32,19) und Essigsäureanhydrid (34 g) 24 Stunden
am Rückflueß auf i55 bis i6o ° erhitzt. Nach Abdestillieren der nicht umgesetzten
Anteile destilliert als Hauptprodukt der oc-Furfuryliden-a-furoylessigester als
dickes, gelbes Öl vom Kp.s 2o6 bis 214'. -35g dieses Esters werden in ioo ccm Methanol
pro analysi gelöst und mit Ikaney Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme
von 3,31 Wasserstoff bei 2,2' und 763 mm (berechnet: 3,21) wird unterbrochen und
*das Reaktionsprodukt destilliert. Man -erhält 2i-g a-Furfuryl-cc-furoylessigsäureäthylester
als fast farbloses Öl vomKp.15 i96 bis 2o2 °. Der Rest bleibt als nicht destillierendes
Harz zurück.
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i3,5 g oc-Furfuryl-oc-furoylessigsäureäthylester werden mit 5,6g Phenylhydrazin
und io ccm Alkohol eine Stunde auf dem Wasserbad am ,Rückfluß erhitzt, dann der
Alkohol abgedampft und der ölige Rückstand im Ölbad auf i4o ° erhitzt. Die sofort
einsetzende Alkoholabspaltung ist nach 2o Minuten beendet. Das ölige Reaktionsprodukt
wird in Benzol aufgenommen, mit 5o/oiger Natronlauge ausgeschüttelt und die alkalische
Flüssigkeit mit Essigsäure schwach sauer gemacht. Die -hierbei ausfallende hellbraune
Substanz wird in Benzol gelöst, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, das Benzol
abgedampft. und der glasige Rückstand (F. io8 his 112 ') ohne weitere Reinigung
wie folgt methyliert : Die Substanz (4,5 g) wird in io ccm Methanol gelöst, die
Auflösung von 1,7 g Ätzkali in io ccm Wasser zugegeben und dann tropfen-" weise
mit 2,2 g Dimethylsulfat versetzt. Das ausfallende Öl wird in Benzol gelöst, die
Lösung mit Na.S04 getrocknet, das Benzol abgedampft undderöligeRückstanddestilliert.Bei265bis27i
° geht unter io mm Druck ein farbloses Öl über, welches spontan kristallisiert und
aus Alkohol in Nadeln vom F. i44° anfällt: Durch Sättigen der Benzollösung mit Chlorwasserstoff
wird das Chlorhydrat erhalten.
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Beispiel 14 i-(4`-Äthoxyphenyl)-2,3-dimethyl-4 furfuryl-Pyrazolon-5.
- ' 45,5 g '4-Äthoxyphenylhydrazin werden mit 63 g a-Furfurylacetessigester und
150 ccm Alkohol eine Stunde auf dem Dampfbad am Rückfluß erhitzt, der Alkohol abdestilliert
und der ölige Rückstand 2o Minuten auf i4o ° erhitzt. Das in Benzol aufgenommene
Reaktionsprodukt wird mit 5o/oiger Natronlauge extrahiert und der Extrakt mit Essigsäure
angesäuert. Das ausfallende Pyrazolon wird aus Essigesterbenzol (i: i) umkristallisiert.
Farblose Prismen vom F. io2 bis io4°.
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26 g des so erhaltenen i-(4' Äthoxyphenyl)-3-methyl-4-furfurylpyrazolons-5werden
in iooccm ioo/oiger Kalilauge gelöst, unter Rühren und Kühlen 13,3 g- Dimethylsulfat
tropfenweise zugegeben, das Gemisch 3o Minuten bei Zimmertemperatur und weitere
3o Minuten bei 8o° gerührt- und wie oben aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird destilliert.
Bei 1,5 mm Druck und 24o bis 246' geht ein farbloses Öl über, welches rasch kristallisiert.
Aus Ligroin erhält man Nadeln vom gi bis 93'.