DE1235930B

DE1235930B - Verfahren zur Herstellung von als Heilmittel geeignetem 1-Phenyl-3-butyl-4-methyl-triazolon-(5)

Info

Publication number: DE1235930B
Application number: DEA47196A
Authority: DE
Inventors: Giuppe Palazzo
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1963-10-15
Filing date: 1964-09-29
Publication date: 1967-03-09
Also published as: GB1021070A; CH441352A; US3290327A

Description

DEUTSCHES PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

DeutscheKl.: 12 ρ-10/05

Nummer: 1 235 930

Aktenzeichen: A 47196IV d/12 ρ

1 235 930 Anmeldetag: 29.September 1964

Auslegetag: 9. März 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von als Heilmittel geeignetem l-Phenyl-3-butyl-4-methyl-triazolon-(5) der Formel

/CO-N-CH₃ C₆H₅-Nf ;

N C-C₄H₉

und ist dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise Valerianyläthylurethan mit Phenylhydrazin in etwa äquimolaren Verhältnissen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels erhitzt und das so gebildete l-Phenyl-3-butyl-triazolon-(5), gegebenenfalls nach Uberführung in ein Alkalimetallsalz, mit Methylsulfat oder MethyIjodid methyliert wird.

Ein Verfahren dieser Art ist im Prinzip bereits bekannt. (Gazetta Chimica Italiana, 19 [1889], S. 448 bis 452). In dieser Literaturstelle ist die Kondensation des Acetylurethans mit Phenylhydrazin zum I-Phenyl-

3- methyl-l,2,4-triazolon-(5) beschrieben. Die anschließende Methylierung einer Verbindung dieser Art, nämlich die Methylierung des l-Phenyl-3-äthyl-l,2,

4- triazolons-(5) mit Natriummethylat und Methyljodid, ist ebenfalls bekannt (Ber. Dtsch. Chem. Ges., 33 [1900], S. 233 bis 246). Über die therapeutische Verwertbarkeit der genannten Verbindungen ist jedoch nichts bekannt.

Dieerfindungsgemäß hergestellte Verbindung—nachfolgend mit A bezeichnet —, besitzt hinsichtlich ihrer chemischen Konstitution eine gewisse Ähnlichkeit mit den folgenden Verbindungen:

B l-Phenyl-3-propyl-triazolon-(5) (H. Rupe und G.Metz, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 36, 1099 [1903]);

C l-Phenyl-3-hexyl-triazolon-(5) (britische Patentschrift 539 404) und

D l,3-Dimethyl-4-phenyl-triazolon-(5) (deutsche Patentschrift 1 147 591).

Der Kürze halber werden die genannten Verbindungen nachfolgend mit den jeweils angegebenen Buchstaben A, B, C und D bezeichnet.

Es wurde nun überraschenderweise an Hand von Vergleichsversuchen gefunden, daß die gemäß der Erfindung hergestellte VerbindungA sich durch ein breites Aktivitätsspektrum auszeichnet. Gleichzeitig besitzt die Verbindung A eine geringe Toxizität. Eine unerwünschte helkogene Aktivität besitzt das ProduktA Verfahren zur Herstellung von als Heilmittel
geeignetem 1 -Phenyl-3 -butyl-4-methyltriazolon-(5)

Anmelder:

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco,
Rom

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dr. rer. nat. Β. Redies, Dr. rer. nat. D. Türk
und Dipl.-Ing. Ch. Gille, Patentanwälte,
Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:
Giuppe Palazzo, Rom

Beanspruchte Priorität:

Italien vom 15. Oktober 1963 (40 024)

gemäß der vorliegenden Erfindung nicht. Die Vergleichsverbindung B weist dagegen lediglich eine antipyretische Wirksamkeit neben einer unerwünschten helkogenen Aktivität auf. Das Vergleichsprodukt C hat nur eine entzündungshemmende Wirkung, dagegen keine antipyretische Wirksamkeit.

Das Vergleichsprodukt D hat weder eine antipyretische noch entzündungshemmende Wirksamkeit, besitzt dagegen eine unerwünschte helkogene Aktivität.

Das gemäß der Erfindung als Ausgangsprodukt verwendete Valerianyl-äthylurethan ist eine neue Verbindung, die durch Kondensation des Chlorids der Valeriansäure mit Äthylurethan erhalten werden kann. Diese Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Wenn Lösungsmittel verwendet werden, sind unpolare Lösungsmittel vorzuziehen.

Die Kondensation des Valerianyl-äthylurethans mit dem Phenylhydrazin wird in inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Toluol. Man kann aber auch andere nichtpolare Lösungsmittel verwenden. Diese Umsetzung wird ferner in Anwesenheit von wasserabspaltenden Kondensationsmitteln, beispielsweise Phosphorsäureanhydrid, durchgeführt.

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Claims

Die Methylierung des l-Phenyl-3-butyl-triazolon-(5) wird mit Methylsulfat oder Methyljodid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Zweckmäßig wird hierbei ein Alkalimetallsalz des l-Phenyl-3-butyl-triazolon-(5) als Ausgangsprodukt verwendet.

Das Produkt gemäß der Erfindung besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften, besonders eine bemerkenswerte antipyretische Wirkung, daneben aber auch eine entzündungshemmende und eine analgetisehe Wirkung. Die Untersuchung bezüglich der antipyretischen Wirksamkeit wurde an Kaninchen und Ratten durchgeführt, die durch intramuskuläre Injektion eines unspezifischen pyretogenen Materials (Smith und Hamburger, 1938) hyperpyretisch gemacht worden waren. Das l-Phenyl-3-butyl-4-methyl-triazolon-(5) erwies sich als doppelt so wirksam wie Acetylsalicylsäure und als l,5fach so wirksam wie Aminopyrin, wobei das Produkt gemäß der Erfindung die Temperatur von normalen Tieren nicht veränderte. Die entzündungshemmende Wirksamkeit des Produkts gemäß der Erfindung wurde an durch lokale Injektion von irritierenden Stoffen an den hinteren Beinen von Ratten erzeugten Ekzemen und an durch Fremdkörper erzeugte Granulome von Ratten festgestellt (Mayer et al., 1957). Bei diesen Ratten zeigte das Produkt gemäß der Erfindung eine Wirksamkeit, die teils gleich, teils höher als die von Aminopyrin war. Die analgetische Wirksamkeit wurde an Hand des Randallund-Selitto-Testes geprüft, wobei die durch das entzündete Gewebe verursachte Schmerzempfindung als Grundlage verwendet wurde. In diesem Test zeigte das l-Phenyl-3-butyl-4-methyl-triazolon-(5) die gleiche Aktivität wie Acetylsalicylsäure.

Die sehr niedrige Toxizität des Produkts gemäß der Erfindung ist besonders bemerkenswert. In Testen über die akute Toxizität war es praktisch unmöglich, eine Dosis zu erreichen, die für die Tiere bei oraler Verabreichung tödlich war. In Testen über die chronische Toxizität ergab sich, daß die Ratten eine tägliche orale Dosis von 500 mg/kg 2 Monate lang vertrugen, ohne toxische Symptome an Blut, Geweben oder Organen zu zeigen.

Beispiel

a) Äquimolare Mengen von Valeriansäurechlorid und Äthylurethan wurden 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmasse verfestigte sich nach Abkühlen und wurde zuerst aus Ligroin und dann aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Ein analytisches

Muster des Valerianyläthylurethans hatte F. = 63 bis 64° C

Analyse für C₈Hi₅NO₃:
Berechnet ... N 8,09%;
gefunden ... N7,95%.

b) 24 g des so erhaltenen rohen Valerianyl-äthylurethans, 15 g Phenylhydrazin und 3,8 g Phosphorsäureanhydrid wurden in 200 ecm Toluol 3 Stunden erhitzt. Die Toluollösung wurde von den festen, am Boden des Behälters befindlichen Rückständen dekantiert, filtriert und mit 2 η-Natronlauge extrahiert. Nach dem Ansäuern der alkalischen Lösung fiel das l-Phenyl-3-butyl-l,2,4-triazol-5-on aus und wurde isoliert. F. = 118 bis 121 °C.

Analyse für C₁₂H₁₅N₃O :
Berechnet ... N 19,34%;
gefunden ... N 19,61%.

c) 11 g dieser Verbindung wurden in eine Natriummethylatlösung eingeführt, die aus 1,2 g Natrium und 100 ecm Methanol hergestellt worden war. 6,5 g Methyljodid wurden zugefügt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und der Niederschlag mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 10 g; F. = 81 bis 83⁰C Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt das l-Phenyl-3-butyl-4-methyl-triazolon-(5) bei 83 bis 84° C.

Analyse für C₁₃H₁₇N₃O:
Berechnet ... C 67,50%, H 7,41%, N 18,17%;
gefunden ... C 67,48%, H 7,53%, N 17,98%.

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von als Heilmittel geeigneteml-Phenyl-3-butyl-4-methyl-triazolon-(5), dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise Valerianyl-äthylurethan mit Phenylhydrazin in etwa äquimolaren Verhältnissen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels erhitzt und das so gebildete l-Phenyl-3-butyI-triazolon-(5), gegebenenfalls nach Überführung in ein Alkalimetallsalz ,mit Methylsulfat oder Methyljodid methyliert wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Gazz. chim. ital., 19 (1889), S. 448 bis 452;
Ber. Dtsch. Chem. Ges., 33 (1900), S. 233 bis 246.

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