DE962610C - Verfahren zur Herstellung von 1- (ª‰-Diaethylaminoaethyl)-theobromin-bromaethylat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1- (ª‰-Diaethylaminoaethyl)-theobromin-bromaethylat

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DE962610C
DE962610C DED17903A DED0017903A DE962610C DE 962610 C DE962610 C DE 962610C DE D17903 A DED17903 A DE D17903A DE D0017903 A DED0017903 A DE D0017903A DE 962610 C DE962610 C DE 962610C
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DE
Germany
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theobromine
diethylaminoethyl
preparation
vol
diaethylaminoaethyl
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Expired
Application number
DED17903A
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Inventor
Dr Hugo Zellner
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Donau-Pharmazie GmbH
Original Assignee
Donau-Pharmazie GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen i-(j8-DiäthylaminoäthyI)-theobromin-brom,-äthylat.
Es ist bereits bekannt, eine quaternäre Verbindung eines ω-Aroinoalkyltheobromins, nämlich das,i-(/?-Diäthylenaminoäthyl)-theobromin-j odmethylat, durch Behandeln von i-(/S-Diäthylaminoäthyl)-theobrornin mit Methyljodid herzustellen (A. Quevauviller, Pierre Chabrier et Helene Morin, Annales pharmaceutiques frangaises, Bd. 8 [1950], S. 709 bis 718).
Es wurde nun gefunden, daß das neue i-(ß-Diäthylaminoäthyl)-theobromin-bromäthylat gegenüber dem entsprechenden Jodmethylat vorteilhafte therapeutische Eigenschaften aufweist. Diese neue Theobrominverbindung wird gemäß der Erfindung hergestellt, indem i-(/9-Diäthylaminoäthyl)-theobromin mit Äthylbromid quaternisiert werden.
Bei der chemotherapeutischen Anwendung des i-(/?-Diäthylaminoäthyl) -theobromin-j odmethylat steht die im Körper eintretende Jodabspaltung derart im Vordergrund, daß sowohl die pharmakologische Wirkung des Theobromins als auch die pharmakologische Wirkung der quaternisierten Verbindung durch die Nebenwirkungen des abgespaltenen Jods überdeckt werden. So führen bereits relativ kleine Mengen des Jodmethylats zu akuten Blutdruckstürzen und
Kollaps; bei längerer Anwendung des Jodmethylats sind selbst bei Verabreichung kleiner Dosen deutliche Schilddrüsenwirkungen, welche mit einer Grundumsatzsteigerung verbunden sind, zu beobachten.
Beim i-(/J-Diäthylaminoäthyl) - theobromin-bromäthylat treten im Gegensatz zum Jodmethylat selbst mit Dosen, die das vier- bis fünffache jener Menge betragen, welche beim Jodmethylat zu Blutdruckstürzen und Kollaps führen, keine derartigen Wirkungen ein. Es wird vielmehr bei Verabreichung des Bromäthylats eine Erhöhung des Zuckerblutspiegels beobachtet, welche einer Blutzuckererhöhung, wie sie mit Theobromin-Natriumsalicylat erzielt wird, entspricht. Ferner wird bei Verabfolgung von 1-(/S-Diäthylaminoäthyl)-theobromin-bromäthylat eine beträchtliche Diureseerhöhung erhalten. Sowohl das i-(jS-Diäthylammoäthyl)-theobromin-j odmethylat als auch Theobromin-Natriumsalicylat zeigen hingegen eine Diureseverzögerung.
Die zum Vergleich durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen mit
A. i-(/S-Diäthylaminoäthyl)-theobromin-bromäthyl (Versuchsprotokollbezeichnung Z. 360)
ergaben folgendes:
i. Toxizität
B. i-(/S-Diäthylaminoäthyl)-theobromin-jodmethylat (Versuchsprotokollbezeichnung Z. 362)
Die Dosis letalis 50 wurde bei oraler Verabfolgung von Z 360 an weiße Mäuse mit 0,12 mg je g ermittelt.
Die Dosis letalis 50 wurde bei oraler Verabfolgung von Z 362 an weiße Mäuse mit 0,16 mg je g ermittelt.
2. Wirkung auf den Blutzuckerspiegel bei Kaninchen Die Versuche wurden an Kaninchen mit einem Durchschnittsgewicht von 3,7 kg durchgeführt.
25 Z 360 bewirkt bereits in geringen Dosen (1 mg/kg) Z 362 bewirkt ebenfalls eine Blutzuckersteigerung, eine dem Theobromin-Natriurosalicylat vergleichbare die jedoch wesentlich weniger stark ist und weniger 85 Blutzuckersteigerang. lang anhält.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der Zeichnung in Fig. 1 dargestellt.
30 3. Diurese-Versuch an Ratten
Sowohl Z 360 als auch Z 362 wurden in einer Dosis von 125 mg/kg Ratte verabreicht.
Nach Verabreichung von Z 360 tritt bei der gewählten Dosierung zuerst eine Diurese-Hemmung ein; die Diurese kommt dann nach Aufhebung der anfänglichen Hemmung verstärkt in Gang. Die anfängliche Hemmung der Diurese ist auf die relativ hohe Dosis zurückzuführen.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind ebenso wie der Vergleichsversuch mit Theobromin-Natriumsalicylat in Fig. 2 der Zeichnung veranschaulicht.
Das neue i-(/9-Diäthylaminoäthyl)-theobrominbromäthylat bildet somit eine wertvolle Bereicherung des Arzneischatzes der Theobrominverbindungen.
Beispiel
Das durch Umsetzung von 121 Gewichtsteilen i-(ß-Chloräthyl)-3,7-dimethylxanthin vom F. 1520
und 80 Gewichtsteilen Diäthylamin nach der in »Archiv der Pharmacies, Bd. 268 (1930), S. pfyii., beschriebenen Arbeitsweise erhaltene i-(/?-Diäthylaminoäthyl)-theobromin wird in absolutem Alkohol gelöst und mit 60 Gewichtsteilen Bromäthyl 4 Stunden
am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das quaternäre i-((8-Diäthylaminoäthyl)-theobromin-hromäthylat in feinen Kristallen aus. Weitere Mengen desselben wurden durch Einengen der Mutterlauge erhalten. Das Rohprodukt wird Nach Verabreichung von Z 362 wird eine stark verzögerte Diurese beobachtet, welche über die gesamte Versuchsdauer von 9 Stunden deutlich erniedrigt ist. Diese Diutese kommt nicht wieder in Gang.
durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt; auf diese Weise wird das i-(|S-Diäthylaminoäthyl)-theobromin-bromäthylat vom F. 268° in hoher Reinheit und sehr guter Ausbeute erhalten (Ausbeute 168,5 Gewichtsteile, das sind 87% der theoretischen Ausbeute).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von i-(/S-Diäthylaminoäthyl)-theobromin-bromäthylat, dadurch gekennzeichnet, daß i-(j5-Diäthylaminoäthyl)-theobromin mit Äthylbromid quaternisiert wird.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 669 070; Archiv der Pharmazie, Bd. 268 (1930), S. 569 u.570; Annales pharmaceutiques francaises, Bd. 8 (1950),
    S. 709 bis 718, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 45 (1951), Sp. 4349h.
    Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
    ©609 «0/434 10.56 (609 865 4.57)
DED17903A 1953-07-08 1954-05-30 Verfahren zur Herstellung von 1- (ª‰-Diaethylaminoaethyl)-theobromin-bromaethylat Expired DE962610C (de)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB669070A (en) * 1948-06-28 1952-03-26 Alexis Jean Marie Moussalli Improvements in or relating to compounds of the dimethyl xanthine series and production thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB669070A (en) * 1948-06-28 1952-03-26 Alexis Jean Marie Moussalli Improvements in or relating to compounds of the dimethyl xanthine series and production thereof

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