DE2147898C3

DE2147898C3 - 2-Pvridylmethanol-Derivate, Ver-- fahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2147898C3
Application number: DE2147898A
Authority: DE
Inventors: Wiaczeslaw Parsippany Cetenko; Glenn C. Dover Morrison; John Mendham Shavel Jun.
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1970-09-28
Filing date: 1971-09-24
Publication date: 1980-10-30
Also published as: JPS50142570A; AU3275471A; FR2108018A1; DE2147898B2; FR2108018B1; DK141094C; CA969184A; GB1305339A; DK141094B; JPS5142112B2; US3725420A; DE2147898A1; JPS517671B1

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Immunreaktionen, die als von der Zelle hervorgerufene Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ bezeichnet werden. Diese letzteren umfassen die gemäß den in Brit. J. Pharmacol. 21, 127 bis 136 und Brit. J. Pharmacol. 24, 632 bis 640 (1965), beschriebenen Methoden an Ratten durch Injektion von Freudschem Adjuvans hervorgerufenen späten sekundären Wanderungsschäden (late secondary migratory lesions); die verstärkte Reaktion auf Bakterienendotoxin, wie sie mit Hilfe der Milz-Zellen-Untersuchung gemäß Jerne et al., »Cell-bound Antibodies«, Wistar Institute Press, 1963, Seite 109, gezeigt werden kann; die Abstoßung von Hauttransplantaten bei Mäusen und Ratten, die Abstoßung von Brustdrüsen bei Ratten gemäß Billingham, »Transplantation of Cells and Tissues«, Wistar Institute Presse, 1961, Seite 1; Kontakt- und Protein-Hypersensivitäten bei Meerschweinchen, Kaninchen und Ratten gemäß Uhr, »Physiol. Rev. 46,359 bis 419. Die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch deren entsprechende Säureadditionssalze zeigen bei einer Dosis von etwa 1 bid 1000 mg/kg, typischerweise bei Dosen von 25 bis 100 mg/kg, drei- oder viermal täglich auf oralem Wege oder durch Injektion verabreicht, in Abhängigkeit von dem behandelten Objekt, eine Unterdrückungswirkung gegen die immunologisch hervorgerufene verzögerte Hypersensivität.

Unter den immunologischen Reaktionen mit verzögerter Hypersensivität, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen indiziert sind, sind z. B. rheumatische Arthritis, ulceröse Colitis, Allergien, Haut- und Organtransplantationen, systemischer Lupus, Glomerulonephritis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine extrem geringe Toxizität, und so führt die orale Verabreichung von 5 g/kg oder die intravenöse Injektion einer Dosis von 1 g/kg an Mäusen zu keiner Abtötung.

der allgemeinen Bei der Verwendung dieser Verbindungen können sie

ι mit inerten pharmazeutischen Trägermaterialien, wie Lactose, Mannit, Stärke, kombiniert werden und zu Tabletten oder Kapseln formuliert werden. Zur parenteralen Verabreichung können diese Verbindungen mit einem inerten, parenteral verträglichen Trägermaterial, wie Wasser, Salzlösung oder Sesamöl, formuliert werden. Diese verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsforrnen werden nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt.

Aus der DE-OS 19 55 682 ist bekannt, daß 2-[(Methylsulfinyl)-acetyl]-pyridin bzw. seine Salze auf dem Gebiet der Herabsetzung der Immunologie bei Transplantierungen dem für den gleichen Zweck verwendeten 6-Mercaptopurin deutlich überlegen ist.

Wie sich nun aus Untersuchungen ergeben hat, ist die Halbwertzeit von 2-[(MethylsuIfinyl)-acetyl]-pyridin 1,2 Stunden, die Halbwertzeit von 2-[(Methylsulfinyl)-methyI]-2-pyridylmethanol 15 Stdn. und die Halbwertzeit von 2-[(Methylsulfonyl)-methyl]-2-pyridylmethanol ca. 58 Stdn.

Da sich daraus ergibt, daß die erfindungsgemäß beanspruchten zwei Verbindungen dem 2-[(Methylsulfinyl)-acetyl]-pyridin deutlich überlegen sind und, wie bereits ausgeführt, das 2-[(Methylsulfinyl)-acetyl]-pyridin einer aus dem Stand der Technik auf dem gleichen Gebiet wirksamen Verbindung deutlich überlegen ist, ergibt sich daraus auch klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutliche Überlegenheit aufweisen.

Es sei noch bemerkt, daß die verlängerte Halbwertszeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auch deswegen vorteilhaft ist, weil dadurch belegt wird, diese stabiler sind als 2-[(Methylsulfinyl)-acetyl]-pyridin, und außerdem bewirkt die verlängerte Plasma-Halbwertszeit, daß diese Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung und weniger häufig verabreicht werden müssen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1
OH O

-N-

'•-CH—CH,SCH,

«-[(Methylsulfinyl)-methyl]-2-pyridylniethanol
Verfahren A

Zu einer Lösung von 55 g 2-[(Methylsulfinyl)-acetyl]-pyridin in 1,2 I Wasser gab man 3,5 g Natriumborhydrid in 30 ml Wasser, währenddem man durch Kühlen mit einem Eisbad die Temperatur bei 20 bis 25°C hielt. Nach beendigter Zugabe rührte man weitere 3 Stunden, sättigte dann die Reaktionsmischung mit Natriumchlorid und extrahierte mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Die viermalige Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat ergab 10 g (18%) eines kristallinen Feststoffs (Isomeres A), F= 111,5 bis 112,5°C.

Analyse: C₈HnNO₂S

Berechnet: C 51,87, H 5,99, N 7,56, S 17,31%;
gefunden: C 51,70, H 5,91, N 7,62, S 17,44%.

Beim Einengen der Mutterlauge der zweiten Umkristallisation erhielt man einen Feststoff, der nach dreimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat 3,0 g (5%) eines Feststoffs (Isomeres B) vom F = 74 bis 75°C ergab.

Analyse: C₈H₁₁NO₂S

Berechnet: C 51,87, H 5,99, N 7,56, S 17,31%;
gefunden: C 51,69, H 5,95, N 7,40, S 17,37%.

Verfahren B

Eine Mischung aus 13,9 g Natriumhydrid und 150 ml Dimethylsulfoxid wurde bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung auf 72°C erhitzt. Dann gab man eine Lösung von 32,1 g Picolinaldehyd im Verlauf von 25 Minuten bei 20 bis 25° C hinzu. Nach beendigter Zugabe rührte man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur, goß dann die Reaktionsmischung auf 300 g Eis und stellte den pH-Wert der Lösung mit Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 7 ein. Die Lösung wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Verreiben des Rückstands mit Petroläther und die anschließende Umkristallisation aus Äthylacetat ergab 10,3 g (18%) des Isomeren A, F= 111,5 bis 112,5°C. Die Mutterlauge wurde eingeengt und ergab beim Stehen 8,5 g(15%)des Isomeren B, F = 74 bis 75°C.

Beispiel 2

Λ ι" ?

¹^_nJ-CHCH₂SCH₃

2-[(Methylsulfonyl)-methyl]-2-pyridylmethanol

Zu einer gerührten Lösung von 54,9 g 2-[(Methylsulfonyl)-acetyl]-pyridin in 2,41 80%igem wäßrigem Methanol, die auf 10° C abgekühlt worden war, gab man 2,77 g Natriumborhydrid in mehreren Anteilen. Die Temperatur stieg während der Zugabe auf 17° C. Die Mischung wurde dann weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der wäßrige Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 50,2 g (92%) eines Feststoffs. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab eine Analysenprobe, F= 154 bis 155° C.

Analyse: C₈H11 NOjS

Berechnet: C 47,75, H 5,51, N 6,96, S 15,93%;
gefunden: C 47,97, H 5,48, N 6,87, S 15,66%.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Pyridylmethanol-Derivate
Formel

l_N^^LCHOH—CH₂-S(O)_n-CH₃

in der η entweder die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) entweder 2-[(Methylsulfinyl)-acetyl]-pyridin oder 2-[(MethyIsulfonyl)-acetyl]-pyridin mit einem Aikalimetallborhydrid oder

b) Pyridyl-2-aldehyd entweder mit Dimethylsulfoxid oder mit Dimethylsulfon umsetzt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.