DE2062427A1 - Mittel zur Verhinderung und Be handlung von durch ionisierende Strahlung hervorgerufenen Lasionen, Verfahren zur Her stellung der aktiven Bestandteile dieser Mittel und neue Kondensationsprodukte von Glyoxylsaureestern mit Aminothiolen - Google Patents

Mittel zur Verhinderung und Be handlung von durch ionisierende Strahlung hervorgerufenen Lasionen, Verfahren zur Her stellung der aktiven Bestandteile dieser Mittel und neue Kondensationsprodukte von Glyoxylsaureestern mit Aminothiolen

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DE2062427A1 DE19702062427 DE2062427A DE2062427A1 DE 2062427 A1 DE2062427 A1 DE 2062427A1 DE 19702062427 DE19702062427 DE 19702062427 DE 2062427 A DE2062427 A DE 2062427A DE 2062427 A1 DE2062427 A1 DE 2062427A1
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    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Description

PATENTANWÄLTE 2062 A
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ίNG. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CH EM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 8.12.1970 Kl/Ax/Hz
Laboratolres Houde,
15, Rue Olivier Metra, 75 Paris (Frankreich).
Mittel zur Verhinderung und Behandlung von durch ionisierende Strahlung hervorgerufenen Läsionen, Verfahren zur Herstellung der_aktiven_Eestandteile dieser Mittel und neue Kondensationsprodukte von Glyoxylsäureestern mit Aminothiolen
Die Erfindung betrifft therapeutische Zubereitungen, die insbesondere zur Verhinderung und Behandlung von Läsionen und Schädigungen durch ionisierende Strahlungen geeignet sind, ein Verfahren zur Herstellung der aktiven Ingredientien dieser Zubereitungen und neue Kondensationsprodukte von Glyoxylsäureestern mit Aminothiolen.
Cysteamin ist bekanntlich ein ausgezeichnetes Strahlenschutzmittel, jedoch hat es den Nachteil einer verhältnismäßig hohen Toxizität, die seine Anwendung beeinträchtigt.
Gegenstand der Erfindung sind therapeutische Zubereitungen, die sich zur Verhinderung und Behandlung von Läßionen und Schädigungen durch ionisierende Strahlungen eignen, und die wenigstens die gleiche V/irksankeit wie Cysteamin haben, jedoch erheblich weniger toxisch sind als Cysteamin.
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung r.ind dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktives Ingrediens eine Verbindung der beiden Formeln
(A) CH2 CH-COOR oder (B) CPI2 CH-COOR
Oil R1 -CH. NH ΛΙΚΙΑ1
BAD ORIGINAL
109826/1987
enthalten, worin R ein linearer oder verzweigter Alkylror,t mit 1 bis 18 C-AtoTten ist und R1 für Wasserstoff, -GOOH oder -GOOR" steht, wobei R" ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist.
Der Wirkstoff kann als solcher oder in Form eines Addition: salzes mit einer therapeutisch unbedenklichen Säure, z.3. als Hydrochlorid oder Oxalat, verwendet werden.
Von den Verbindungen der Formel (A) oder (B) sind insbesondere die Verbindungen einer der folgenden Formeln zu nennen:
(A1) CH2 GH-COOR oder (B1) GH2 GH-COOR CH2-KH2 OH R' -CH NH
Hierin ist R ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, und R' steht für Wasserstoff, -COOH oder -GOOR", worin R" ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
Es ist zu bemerken, daß die Verbindungen der Formel (B) aus den Verbindungen der Formel (A) durch Verlust eines V/assermoleküls entstehen. Die Basen der Formel (A) sind im allgemeinen sehr instabil und gehen in die entsprechenden P Basen der Formel (B) über. Dagegen sind die Additionssalze (Hydrochlorid, Oxalat usw.) der Basen der Formel (A) beständig, so daß sie bevorzugt werden.
Alle Verbindungen, die als Wirkstoffe der Zubereitungen gemäß der Erfindung verwendet werden, sind neu mit Ausnahme der Verbindungen, in denen in der Formel (B) R für CH^ oder CpHj- und R1 für H steht. Diese neuen Verbindungen bilden somit einen Srfindungsgegenstand. Die bereits bekannten Verbindungen werden gemäß Z.N.Pazenko (Ukrain.Khim.Zhui·., 1958, 24, 632) nach Verfahren hergestellt, die von den hier beanspruchten Verfahren völlig verschieden sind. Ferner wurde nie darüber berichtet, daß sie irgendeine therapeutische Wirkung haben.
BAD ORIGINAL 109826/1987
Die Erfindung betrifft fcrnsr die Herstellung dor vorctohend genannten Verbindungen der Formel (A) oder (B) n-ncl· einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel
HS-CH0-CH-ITH0 (C) H1
mit einem Alkylglyoxylat der Formel OCH-COOR (D) oder mit einem Hemiacetalester der Formel RO-CH-COOR (E) in Ge gen -
wart eines Alkohols der OH
Formel ROH umsetzt, wobei R und R1 in diesen Formeln die oben genannten Bedeutungen haben, und das gebildete Konden- i sationsprodukt isoliert.
Vorzugsweise wird das Alkylglyoxylat oder der Hemiacetalester im leichten Überschuß über die stöchiometrische Menge, z.B. in einer Menge von 1,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (C) verwendet. Die Verbindung der Formel (C), die insbesondere Cysteamin, L-, D- oder DL-Cystein sein kann, kann als solche oder in Form ihres Hydrochloride verwendet werden.
Die Reaktion kann ohne Erwärmung oder unter Erhitzen am Rückfluß durchgeführt werden. Sie dauert im allgemeinen mehrere Stunden. Man kann das Kondensationsprodukt durch Abkühlung kristallisieren lassen, es abfiltrieren und an- I schließend aus einem geeigneten Lösungsmittel Umkristallisieren. Man kann ferner das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillieren, den Rückstand in etwas Wasser aufnehmen, mit einer Alkalibicarbonatlosung neutralisieren und die Base mit Äther extrahieren. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird anschließend unter vermindertem Druck destilliert. Die hierbei erhaltene Base kann mit methanolischer oder äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt werden.
Die Ester der Thiazolidin-2-carbonsnure der Formel (B), in der R1 oin V/a.oserrstoffatom ist, können auch durch ein-
BAD ORIGlNAL 109826/1987
faches Erhitzen von 2-(2-Aminoäthyl)thioalkylglykolat der Formel (A) in einem Alkohol der Formel ROH, in der R die obengenannte Bedeutung hat, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele "beschreiben das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) und (B).
Beis-piel 1
Hydrochlorid von 2-(2-Arriinor'thyl-)thio-net.h^l^lykolat (:Q (Formel A; R=CH,).
Man gibt eine Lösung von 30 g (0,33 Mol) Methylglyoxylat in 30 ml Methanol zu einer Lösung von 34 g (0,3 Mol) Cysteaminhydrochlorid in 150 ml Methanol. Nach einer Kontaktzeit von 3 bis 5 Stunden wird das Methanol unter vermindertem Druck in einem Wasserbad von 40°C mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wird aus 80 ml Methanol umkristallisiert. Dann wird im Exsiccator •unter Phosphorsäure im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt I08-1090C (Zers.), Ausbeute 73$.
Elementaranalyse: C H 01 N - S Berechnet für
C5H12ClNO5S^OI ,68: 29,77 5,99 17,58 6,94 15,89
Gefunden: 29,50 5,96 17,61 7,11 15,74
Beispiel 2
Oxalat von 2-(gi-Aminoäth?a-)thio~methylglykolat (U^ Man löst 3 g (0,04 Mol) frisch destilliertes Cysteamin in 60 ml Äthanol. Ferner stellt man eine Lösung von 3,9 g (0,044 Mol) Methylglyoxylat und 2,52 g (0,02 Mol) Oxalsäuredihydrat in 20 ml Äthanol her. Die erste Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren mit einem Magnetrührer zur zweiten Lösung. Die gebildete Fällung wird isoliert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 105°C (Zers.).
Elementaranalyse: (3 H N
Berechnet für (CrH11NO5S)2.C2H2O^: 34,27 5,75 6,66 Gefunden: " 34,06 5,80 7,24
109826/1987 BAD ORIGINAL
Beispiel 3
Oxalat von 2-(2f-Aninoäthyl-)thio-äthylplykolat (ITI) (Formel A: R=O2H5)
Diese Verbindung wird wie die Verbindung (II), jedoch unter Verwendung von Äthylglyoxylat an Stelle von Methylglyoxylat hergestellt. Schmelzpunkt 81-82°C (Zers.).
Beispiel 4
Oxalat von 2-(2'-Aminoäthyl-)thio-propylglykolat ClV) (Formel A: R=G3H17)
Diese Verbindung wird in der gleichen VYeise wie das Oxalat (III), jedoch unter Verwendung von 2-Propoxypropylglykolat (Hemiacetylester, Formel E; R=G^Hr7) an Stelle des Ithylglyoxylats hergestellt. Schmelzpunkt 98 G (Zers.)·
Beis-oiel ^
Oxalat von 2-(2'-Aminoäth;7l-)thio-butylglykolat (V) (Formel A: R=C^Hq)
Diese Verbindung wird in der gleichen V/eise wie die Verbin dung (IV) hergestellt, wobei jedoch vom Hemiacetalbutylester (E1 R»G^Hg) ausgegangen wird. Schmelzpunkt 1020C (Zers.). Ausbeute Λ/
Elementaranalyse: G H N |
Berechnet für (OgH17NO5S)2^2H2O4: 42,79 7,19 5,55 Gefunden: 43,19 7,36 5
BeJBpiel 6
Oxalat von 2~(2'-Aminoäthyl-)thio-pentvlglykolat (Vl) (Formel A: R=G5H11)
Diese Verbindung wird in der gleichen V/eise wie die Verbin dung (IV) hergestellt, v/obei jedoch vom Hemiacetalpentylester (E, R=G1-H11) ausgegangen wird. Schmelzpunkt 90-920G (Zers.).
Beispiel 7
von ?-(2'-Aninoäthyl~Hhio-lnooentv1 .ftlvIrnTat·..
(Formel A-: R-CH2-GU2-GH(CH7) ?)
Diese Verbindung wird in der gleichen Weine wie die Verbin
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dung (IV) hergestellt, wobei ,jedoch vom Hemiacetalisopentylester ausgegangen wird (E, R=CH2~CH2-Cn(GH5)?). Schmelzpunkt 97-980G (Zers.).
Beispiel 8
Oxalat von 2-(2Wlminoäthyl~)thio-decylF,lykolat, (¥1X11 (Formel Λ: R=C10H2,,)
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie die Verbindung (IV) hergestellt, wobei jedoch vom Hemiacetaldecylester (E, R=Decyl) ausgegangen wird. Schmelzpunkt 99-10O0G (Zers.).
Beispiel 9
Hydrochlorid von L-2-( 2'-Aroino~2*-itietho:x:ycarbonyläthyl-) thiomethylRlr/kolat (IX). (Formel A: R=GH5, R1^COOCH5) Man gibt eine Lösung von 5 g (0,055 Mol) Methylglyoxylat in 500 ml Methanol zu einer Lösung von 7,9 g (0,05 Mol) L-Gysteinhydrochlorid in 25 ml Methanol. Nach 24—stundip,em Stehen wird das Methanol \inter vermindertem Druck in einem Wasserbad von 30 bis 350G mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Das als Rückstand verbleibende Öl kristallisiert schnell. Schmelzpunkt 190°C (Zers.).
Elementaranalyse: £ 'S 91 S § Berechnet für
G7H14GlNO5S: 32,37 5,4-3 13,64 5,39 12,34
Gefunden: 32,32 5,09 13,92 5,55 12,51 .
,Thiazolidin-2-methylcarboxylat. (X). (Formel B: R=CH,; R'=H)
Methode A 11,3 6 (0,1 Mol) Cysteaminhydrochlorid oder 7,7 6 (0,1 Mol) Gysteaminbase werden in 50 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 9,7 S (0,11 Mol) Methylglyoxylat oder 13,2 g (0,11 Mol) 2-I.Iethoxymethylglykolat gegeben. Man erhitzt 4 Stunden am Rückfluß, entfernt das Methanol unter vermindertem Druck, nimmt in etwas V/asser auf, neutralisiert mit einer Alkalibicarbonatesung und extrahiert schnell mit Äther. Man trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem natriumsulfat und destilliert den Äther ab. Man
109826/1987 BAD OR1QiNAL
p-'WTr;: ra11" !-=".■ ■■
destilliert die Base unter vermindertem Druck. Siedepurikb 115°C/18 mra Hg. Ausbeute 60%.
Das Hydrochlorid srird durch Auflösen der Base in äthanolischer Salzsäure und Ausfällung mit wasserfreiem Äther hergestellt. Schmelzpunkt 156-158°C.
Elementaranalyse: C H Cl H S Berechnet für
C5H10CIlTO2S: 32,69 5,48 19,30 7,62 17,46
Gefunden: 32,55 5,57 19,58 7,73 17,64
Methode B: 10,8 g (0,05 KoI) des Hydrochlorids von 2-(2-Arainoäthyl)thiomethylglykolat (I) werden mit 30 ml Methanol 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockene wird das erhaltene Hydrochlorid von Thiazolidin-2-methylcarboxylat urakristallisiert.
Bei era, el 11
^L-Carboxythiazolidin-a-methyl-carboxylat (Xl). (Formel B: R-CH5; R1--COOH)
Eine Lösung von 19,5 S (0,22 Mol) Methylglyoxylat in 30 nl Methanol wird zu einer Suspension von 24,2 g (0,2 Mol) L-Cystein in 200 ml siedendem Methanol gegeben. Das Gemisch wird homogen, worauf die klare, leicht rosafarbene Lösung durch Kühlung kristallisiert. Hierbei werden 17 g des praktisch reinen Produkts vom Schmelzpunkt 149-152°C erhalten. Ausbeute 45%. Durch Einengung der Mutterlauge werden weitere 10,7 6 Produkt vom Schmelzpunkt 143-149°C erhalten. Gesamtausbeute 72f£. Die vereinigten Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Nach Trocknung unter einem mit Phosphorsäure erzeugten Vakuum bei der Laboratoriumstemperatur schmilzt das reine 4-L-Carboxythiazolidin-2-methylcarboxylat bei 151-152°C.
Elementaranalyse: C H N S
Berechnet für C6H9NO4S: 37,70 4,75 7,33 16,74 Gefunden: 37,62 5,21 7,22 16,88
Die nachstehend genannten Produkte können nach dem Verfahren hergestellt werden, dar vorstehend für die Herstellung
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'des Thiazolidin-2~methylcarboxylats OO beschrieben wjrcO.
.Beispiel 12
Hydrochlorid von L-Thiazolidin-2,4—dimethyldicarboxylat (XII) (Formel B: R=GH,; R' =000011,)
L-Cysteinhydrochlorid und Methylglyoxylat werden als Lösung in Methanol einige Stunden bei Raumtemperatur kondensiert. Nach Einengung unter vermindertem Druck wird das Hydrochlorid durch Zugabe von wasserfreiem Äther ausgefällt. Ausbeute 70%. Nach TJmkristallisation aus dem dreifachen Methanolvolumen und Trocknung unter vermindertem Druck schmilzt das Produkt bei 182-1830O.
Cl N S
14,66 5,79 13,26 14,62 5,97 13,25
Hydrochlorid von Thiazolidin-2-äthylcarboxylat (XIII) (Formel B: R=G2H5; R'=H)
Cysteamin oder sein Hydrochlorid und Äthylglyoxylat werden kondensiert, indem sie in Äthanol am Rückfluß erhitzt v/erden.
Siedepunkt der Base: 128-i30°C/25 mm Hg Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 97-1010C
Elementaranalyse: C H N
Berechnet für C6H12ClNO2S: 36,45 6,17 7,08 Gefunden: 36,27 6,07 7,36
Beispiel 14
Thiazolidin-2-propylcarboxylat und Hydrochlorid (XIV) (Formel B: R=C5H7; R'-H)
Cysteamin oder sein Hydrochlorid und Propylglyoxylat werden kondensiert, indem sie in Propanol erhitzt werden. Siedepunkt der Base: 145°C/25 mm Hg
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 85-88°C
Elementaranalyse: G 5 H
Berechnet für 5
C7H12CIiIO4S: 34,78 1 ,00
Gefunden: 34,63 ,15
Beist)iel
BAD Oi=IIQINAL 109826/ 1987
"Eleraentaranalyse: C H Cl N
Berechnet für C7H14OlIIO2Si 39,71 6,66 16,75 6,62 Gefunden: - 39,61 6,71 16,93 6,44
Beispiel 13
Thiazolidin-2-isopropylcarboxylat (XY) Formel B: R»0H(CH,)2; H'-H
Gystearain (oder sein Hydrochlorid) und Isopropylglyoxylat werden in Isopropanol kondensiert. Siedepunkt 134 C/23 mm Eg.
Elementaranalyse: C H N S Berechnet für G7H15NO2Si 47,92 7,48 7,99 18,30 Gefunden: 47,84 7,41 7,95 18,08
Beispiel 16
Thiazolidin-2-butylcarboxylat (XVI) (Formel B: H=G4H9; R'«H)
Cysteamin (oder sein Hydrochlorid) und Butylglyoxylat werden in Butanol kondensiert. Siedepunkt 128-130°C/2 mm Hg.
Elementaranalyse: C H N S Berechnet für GgH15NO2S: 50,76 7,99 7,40 16,95 Gefunden: 50,76 7,95 7,24 16,98
Bei den folgenden Beispielen werden die Kondensationen in der gleichen Weise wie für die Verbindungen (XIII) bis (XVI) durchgeführt, indem Cysteamin oder sein Hydrochlorid und Alkylglyoxylat oder der entsprechende Hemiacetalester im entsprechenden Alkohol erhitzt werden.
Beispiel 17
(XVII)
(Formel B: K=GH2-CH(GIU)2; R'-H)
Siedepunkt 139°G/17 mm JTg.
Elementaranalyse: C H N S
Berechnet für G8H15NO2S: 50,76 7,99 7,40 16,95
Gefunden: 50,78 8,20 7,33 16,55
109826/1987
Beispiel 18
Thiazolidin-g-sek. -butylcarboxylat (XVIII)
(Formel Bi R=CH-C2H5; H'=H)
CHx
7
Siedepunkt 15O°C/12 mm Hg· Schmelzpunkt 390C
Elementar analyse t C H N S
Berechnet für C8H15NO2S: 50,76 7,99 7,40 16,95
Gefunden: 50,91 3,17 7,04 17,10 Schmelzpunkt des Hydrochloride 1200C.
Elementaranalyse; C H Cl C
Berechnet für C8H16ClHO2S: 42,56 7,14 15,71 6,20
Gefunden: 42,35 7,16 15,71 6,02 14,27
Beispiel 19 Thiazolidin-2~pentylco.rt>oxylat (XIX)
(Formel B: R=C5H11; R'=H)
Siedepunkt 151°C/13 mm.Hg.
Elementaranalyse: C H N S
Berechnet für C9H17NO2S: 53,33 8,43 6,89 15,77 Gefunden: 53,30 8,60 6,80 15,81
Beispiel 20
Thiazolidine-isopentylcarboxylat (XX)
(Formel B: R=CH2-OH2-CH(C!!!,^; R'-H)
Siedepunkt 148°C/13 mm Hg.
Elementaranalyse: C HN S
Berechnet für C9H17NO2S: 53,33 8,43 6,89 15,77 Gefunden: 53,52 8,59 6,70 15,40
Beispiel 21 Thiazolidin-P.-hexylc arboxylat (XXI)
(Formel B: R=C5H15; R'=H)
Siedepunkt 1.64°C.
Elementaranalyse: C H N S
Berechnet für C10H19NO3S: 55,27 8,81 6,44 14,75 Gefunden: 55,42 9,10 6S23 14,28
109826/198? BAD
Oxalat von Thiazolidin^-decylcarboxylat (XXII)
(Formel B: R=O10H21; R'=H) Schmelzpunkt 118-1200C (Zers.).
Elementaranalyse; C H N Berechnet für
C14H27IIO2S^2H2O4: 52,87 8,04 3,85
Gefunden: " 52,74 7,75 3,82
Die nachstehend genannten Ergebnisse von toxikologischen, pharmakologischen und biologischen Verbuchen lassen deutlich die Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindimg erkennen.
1) Akute To
Die folgenden ungefähren LD1-^-VZerte wurden bei der Kaus bei intravenöser, intraperitonealer und oraler Verabreichung emittelt:
Produkt 1(D1-Q in mg/kg
i.v. i.p_. oral
I 575 1000 >1000
X 400 >1000
XI >600 >1000 >1000
XII 200 >1000
XIiI 270 > 600 >iooo
XIV 320 > 600 > 1000
XVI 150 > 600 >1000
2) Wirkungen als Strahlenschutzmittel
A. In einer ersten Versuchsreihe wurden die Produkte I, X, XI und XII der vorstehenden Beispiele wie folgt geprüft: a) Eine erste Gruppe von 6 Mäusen wurde der Einwirkung von Röntgenstrahlen in einer solchen Dosis ausgesetzt, daß alle Tiere in 30 Tagen eingingen, wobei 50% der Tiere am zehnten Tag tot waren (85O r in etwa 10 Hinuten). Diese erste Gruppe erhielt intraperitoneal 10 ml des Lösungsmitteln des Produkts pro Kilogramm. In den vier Fällen betrug die t-berlebenczeit von 5QT:O der Tiere (ϋΖΓ(Ο 10 Tage. Keine Maus überlebte bis nun 30. Tag.
BAD ORIGINAL 109826/1987
*b) Sine zweite Gruppe von fünf männlichen Mäusen wurde nicht bestrahlt, erhielt aber intraperitoneal die maximale verträgliche Dosis (MVD) des 7,u prüfenden Produkts, das in 10 ml Lösungsmittel/kg gelöst war. In den vier Fällen überlebten die fünf Mäuse bis zum 30.Tag.
c) Eine dritte Gruppe von 14 Mäusen (7 männliche und 7 weibliche) wurde der Einwirkung von Röntgenstrahlen in der gleichen Dosis wie die erste Gruppe ausgesetzt und erhielt ebenso wie die zweite Gruppe intraperitoneal die maximale verträgliche Dosis der zu prüfenden Verbindung, die in 10 ml Lösungsmittel pro Kilogramm gelöst war. Notiert wurde die Gesamtzahl der toten Tiere, die Überlebenszeit von 50% (ÜZj-0), die Änderung dieser Überlebenszeit von $QP/o der Tiere gegenüber der Überlebenszeit (10 Tage) bei den unbehandelten bestrahlten Mäusen und die Zahl der Mäuse, die bis zum 30.Tag überlebten. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt.
Tabelle I
Lösungsmittel I
Dest.
Wasser		 X
Dest·
Wasser		 XI
Miglyol*		 XII
Dest.
Wasser
MVT, mg/kg 25O 200 500 100
Gesamtzahl der
toten Tiere		 0/14 5/14 8/14 11/14
Überlebenszeit von
50% der Tiere, Tage		 >30 >30 15 10
Änderung der ÜZ 50 >30 >30 +5 0
überlebende Tiere
bis zum 30.Tag		 14/14 9/14 6/14 3/14
* "Miglyol" ist ein Gemisch von Triglyceriden von Cg-C^o-Pettsäuren (Witten).
Bei einer weiteren Versuchsreihe wurde die Verbindung (XVI) unter den gleichen Bedingungen geprüft (Lösungsmittel: "Miglyol"). Die Ergebnisse dieser Versuche sind nachstehend in Tabelle II zusammengestellt.
BAD ORIGINAL
109826/1987
Tabelle II
Zahl der Tiere
pro Gruppe		 10 weibl. 10 weibl. 10 weibl. 5 weibl.
Bestrahlung, Dosis 1000 R 1000 R 1000 R -
Dauer 18 Min. 18 Min. 18 Min. -
Dosis d.Verbindung
XVI, mg/kg i.p.
(10 Min. vor der
Bestrahlung)		 500 250 500
Injizierte Menge,
ml		 0,25 0,12 : 0,25
Zahl der Tiere, die bis zum JO. Tag überlebten 5/10
Mittlere Überlebenszeit, Tage 21,6
Überlebenszeit von 50% der Tiere, Tage 30
2/10
15,5 12
0/10
9 10
5/5
B. Die folgenden zusätzlichen Versuche wurden mit dem Pro dukt (I) durchgeführt, dessen bemerkenswerte Wirksamkeit vorstehend veranschaulicht wurde.
1) Die LDcq bei intraperitonealer Verabreichung wurde bei der Maus genauer nach der Methode "up and down" ermittelt (A.W.Kinbal und Mitarbeiter, Radiation Research 1957, 2» 1). Sie lag zwischen 850 und 965 mg/kg, nämlich bei etwa 9OO mg/kg. Die maximale verträgliche Dosis, die bei den Versuchen angewandt wurde, betrug somit 450 mg/kg.
2) Untersuchung der Y/irkunp· als Strahlenschutzmittel Acht Gruppen von je 10 Mäusen erhielten intraperitoneal das Produkt in der maximalen verträglichen Dosis, d.h. 45O mg/kg, und wurden mit den folgenden Dosen bestrahlt: 850 r (= LD50 (Ro)) - 1000 r ("LD90 (Ro)) - II50 r - I3OO r - 1450 r - 1600 r - 1750 - und I900 r.
In der gleichen Zeit erhielten Kontrolltiere intraperitoneal die gleiche LÖsungsmittelmenge pro Kilogramm Körpergewicht, worauf die Tiere bestrahlt wurden. Die Ergobninse sind nachstehend in den Tabellen III und IV genannt.
109826/1987
BAD
Tabelle III Tapen 2062427
0 Ta^en überlebenden Kontrolle
Zahl der nach 3 Kontrolle 22,9 Tiere in Prozent
Dosis (r) 100 10,2 Behandelte Tiere
700 60 9,7 -
850 20 - 100
1000 0 - - 90
1150 0 - 40
I3OO 0 - 0
1450 0 — 0
1600 0 0
1750 0 0
I9OO Tabelle IV O
Mittlere tlberlebenszeit bis zum 30*
Tap:, ausgedrückt in
Dosis
850 Behandelte Tiere
1000 30
1150 28,2
I3OO 17,9
1450 9,5
1600 8,6
1750 9,4
I9OO 6,5
3,6
Diese Ergebnisse zeigen, daß die mittlere Überlebenszeit
bei den geschützten Tieren wesentlich langer ist als bei den Kontrolltieren.
Tabelle V Überlebenszeit von 50% cLer Tiere in Ta^en
850 >30 >30
1000 . 10 >30
1150 9,5 12
I300 -■'■■_ 9
1450 - 8
1600 - 9
1750 - 6
1900 - 5
109826/1987
BAD ORtGINAL
Es ist festzustellen, daß auch die Übörlebennseit von fC" der Tiere bei den f-eschütsten Tieren l^nnror irt.
5) Bestimmung der I»Dcq (Rö) bei den geschützten Tieren
Die LDcq wurde nach der Methode von Karber bestimmt. Sie betrug 1120 r.
4) Berechnung; des Dosisreduktionsfaktors
Da die LD bei Bestrahlung der ungeschützten Tiere 7Ύ1 r beträgt, erhält man das folgende Ergebnis:
1120 Dosisreduktionsfaktor = ■ -t? =1,30
Als Schlußfolgerung ist festzustellen, daß das Produkt (I) " ein wenigstens ebenso wirksames Strahlenschutzmittel ist wie Cysteamin, jedoch eine erheblich geringere Toxizität als Cysteamin hat.
Die Zubereitung gemäß der Erfindung kann zur Prophylaxe oder Therapie von Störungen, Schaden und Läsionen, die durch ionisierende Strahlungen verursacht v/erden, insbesondere im Laufe der Radiotherapie von Tumoren oder Leukämien verwendet werden. Sie ermöglicht es in diesem Fall dem kranken Organismus, stärkere und demzufolge wirksamere Strahlungsdosen zu ertragen.
Die Zubereitung kann parenteral, rektal, oral oder örtlich d in Dosen von 100 mg bis 1 g V/irkstoff/Tag verabreicht werden.
Für die parenterale, rektale oder orale Verabreichung v/erden insbesondere Einheitsdosen verwendet, die den Wirkstoff in Verbindung mit einem Träger oder Hilfsstoff enthalten, der für die gewählte pharmazeutische Form geeignet ist.
BAD ORIGINAL 109826/1987 ~
'Als Beispiele geeigneter Träger oder Hilfsstoffe seien genannt:
1) Für Tabletten, Dragees oder Kapseln: Lactose, Talkum,
Stärke, Magnesiumstearat mit den klassischen geeigneten Hilfsstoffen,
2) Pur Ιηόektionslösungen: steriles apyrogenes Wasser, isotonische Lösung.
3) Für Suppositorien: halbsynthetische Glyceride und
Kakaobutter.
4) Für Salben, Cremes und Lotionen: Petrolatum und Lanolin.
Beispiele solcher Einheitsdosen sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit 100 bis 500 mg Wirkstoff, Ampullen-mit 1 bis 5 ml Inoektionslö'sung, die 10 Gew.-^ Wirkstoff in destilliertem Wasser enthält (100 bis 500 ng pro Dosis), und Suppositorien mit 100 bis 500 mg Wirkstoff.
Für die örtliche Anwendung sind Zubereitungen in Form von Salben, Oremes oder Lotionen mit 1 bis 5 Gew.-»% Wirkstoff in einem geeigneten Hilfsstoff geeignet.
109826/1987

Claims (8)

Patentansprüche
1) Mittel zur Verhinderung und Behandlung von durch ionisierende Strahlung hervorgerufenen Läsionen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Verbindungen der beiden Formeln
ο ο
fC0R ^H
(A) f2 f-C00R oder (B)
H-GOOH
R ■ -CH-NH2 OH R · -CH NH
in denen R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R' Wasserstoff, -COOH oder -COOR" bedeuten, wobei R" ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, oder deren Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen Säuren und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
2) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 2-(2'-Aminoäthyl~)thio-methylglykolat ist.
3) Mittel nach Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirkstoff in Form einer Einheitsdosis für die orale, parenterale oder rektale Verabfolgung in Mengen von etwa 100 bis 500 mg.
4)· Mittel nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Salbe, Creme oder einer Lotion für lokale Anwendung mit einem Gehalt an V/irkstoff von 1 bis 5 Gew.-^ vorliegt.
5) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
109826/1987
2052427
■ ,- (Λ) fi fl-000Ii odor (B) fh
R1-CH-InJ2 Oil R'-CH UH
worin R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R1 Viasserstoff, -COOH oder -COOR" bedeuten, wobei R" ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, sowie * den Säureadditionssalzen dieser Verbindungen mit therapeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
HS-CH0-CH-NH0
2 ' 2 (C) R,1
worin R1 die obengenannte Bedeutung hat, mit Alkylglyoxylaten der Formel OCH-COOR (D) oder Hemiaeetalestern der Formel RO-CH-COOR (E), wobei R wieder die obengenannte Be-r
OH
deutung hat, in Gegenwart eines Alkohols der Formel ROH, worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und die fc gebildeten Kondensationsprodukte abtrennt.
6) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkylglyoxylat oder den Hemiacetalester im Überschuß über das stöchiometrische Verhältnis anwendet.
7) Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindungen der allgemeinen Formel (C) Cysteamin, L-Cystein, D-Cystein oder DL-Cystein einsetzt.
8) Verfahren nach Anspruch 5j dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2'-Arnlnoäthyl-)thio-alkylglykolate der Formel (A), worin R' Wasserstoff bedeutet, in einem Alkohol der Formel ROH, worin R die obengenannte Bedeutung hat, erhitzt und eine
109826/1981 BAD ORIGINAL
Verbindung der Formel (B) abtrennt, in der R* Wasserstoff * ist.
(^r Verbindungen der allgemeinen Formel
(A) f2 .-f-COOR odcr (3) OH2 C H'-CH-IiH2 OH R1-CK NH
in denen R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R' Wasserstoff, -COOH oder -COOR" bedeuten, wobei R" ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, wobei jedoch in der Formel (B) R' nicht Wasserstoff sein darf, wenn R ein Methyl- oder Äthylrest ist, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
109826/1987
DE2062427A 1969-12-19 1970-12-18 Mittel zur Verhinderung und Behandlung von durch ionisierende Strahlung hervorgerufenen Läsionen, Verfahren zur Herstellung der aktiven Bestandteile dieser Mittel und neue Kondensationsprodukte von öyoxylsäureestern mit Aminothiolen Expired DE2062427C3 (de)

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