DE2062427C3 - Mittel zur Verhinderung und Behandlung von durch ionisierende Strahlung hervorgerufenen Läsionen, Verfahren zur Herstellung der aktiven Bestandteile dieser Mittel und neue Kondensationsprodukte von öyoxylsäureestern mit Aminothiolen - Google Patents

Mittel zur Verhinderung und Behandlung von durch ionisierende Strahlung hervorgerufenen Läsionen, Verfahren zur Herstellung der aktiven Bestandteile dieser Mittel und neue Kondensationsprodukte von öyoxylsäureestern mit Aminothiolen

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DE2062427C3
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    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated

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Description

worin R' die obengenannte Bedeutung hat, mit Alkylglyoxylaten der Formel
Qpu COOR (D)
oder Hemiacetalester der Formel
RO — CH — COOR
I (E)
OH
wobei R wieder die obengenannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Alkohols der Formel ROH, worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und die gebildeten Kondensationsprodukte abtrennt.
3. Mittel zur Verhinderung und Behandlung von durch ionisierende Strahlung hervorgerufenen Läsionen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Verbindungen nach Anspruch 1 oder deren Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen Säuren und einem üblichen Träger enthalten.
Cysteamin ist bekanntlich ein ausgezeichnetes Strahlenschutzmittel, jedoch hat es den Nachteil einer verhältnismäßig hohen Toxizität, die seine Anwendung beeinträchtigt.
Gegenstand der Erfindung sind therapeutische Zubereitungen, die sich zur Verhinderung und Behändlung von Läsionen und Schädigungen durch ionisierende Strahlungen eignen und die wenigstens die gleiche Wirksamkeit wie Cysteamin haben, jedoch erheblich weniger toxisch sind als Cysteamin.
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktives Ingrediens eine Verbindung der Formel
Atomen und R' Wasserstoff oder — COOCH3 bedeuten.
Außer den vorgenannten Verbindungen als solche
betrifft die Erfindung deren Herstellung nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel
HS-CH2-CH-NH.
I '
o'
; einem A,kylglyoxyIat der Formel
OCH—COOR
oder mit einem Hemiacetalester der Formel
RO—CH—COOR
Au
CH2
CH-COOR
(A)
R'—CH-NH2 OH
sowie deren Säureadditionssalze enthalten, worin R ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 C-
ίο in Gegenwart eines Alkohols der Formel ROH umsetzt, wobei R und R' in diesen Formeln die obengenannten Bedeutungen haben, und das gebildete Kondensationsprodukt abtrennt.
Vorzugsweise wird das Alkylglyoxylat oder der
a5 Hemiaceialester im leichten Überschuß über die stöchiometrische Menge verwendet. Die Verbindung der Formel (C) kann als solche oder in Form ihres Hydrochloride verwendet werden.
Die Reaktion kann ohne Erwärmung oder unter Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt werden. Sie dauert im allgemeinen mehrere Stunden. Man kann das Kondensationsprodukt durch Abkühlung kristallisieren lassen, es abfillrieren und anschließend aus einem geeigneten Lösungsmittel Umkristallisieren. Man kann ferner das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillieren, den Rückstand in etwas Wasser aufnehmen, mit einer Alkalibicarbonatlösung neutralisieren und die Base mit Äther extrahieren. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird anschließend unter vermindertem Druck destilliert. Die hierbei erhaltene Base kann mit methanolischer oder äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt werden.
Beispiel 1
Hydrochlorid von
2-(2'-Aminoäthyl)-thio-methylglykolat (1)
(Formel A; R = CH3)
Man gibt eine Lösung von 30 g (0,33 Mol) Methylglyoxylat in 30 ml Methanol zu einer Lösung von 34 g (0,3 Mol) Cysteaminhydrochlorid in 150 ml Methanol.
Nach einer Kontaktzeit von 3 bis 5 Stunden wird das Methanol unter vermindertem Druck in einem Wasserbad von 40°C mit Hilfe eines Rotations-Verdampfers entfernt. Der Rückstand wird aus 80 ml Methanol umkristallisiert. Dann wird im Exsiccator unter Phosphorsäure im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 108 bis 1090C (Zers.). Ausbeute 73%.
Elemenlaranalyse: C5H12ClNO3S = 201,68:
Berechnet
C 29,77, H 5,99, Cl 17,58, N 6,94, S 15,89%;
gefunden
C 29,50, H 5,96, Cl 17,61, N 7,11, S 15,74%.
Beispiel 2
Oxalat von 2-(2'-Aminoäthyl)-thio-meihyIglykolat (11)
Man löst 3 g(0 04 Mol) frisch destilliertes Cysteamin in 60 ml Äthanol. Ferner stellt man eine Lösung von 3,9 g (0,044MoI) Methylglyoxylat und 2,52 g (0,02 MoI) Oxalsäuredihydrat in 20 ml Äthanol her. Die erste Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren mit einem Magnetrührer zur zweiten Lösung. Die gebildete Fällung wird isoliert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 1050C (Zers.)
Elementaranalvse: (C5HnNO3S)2 · C2H2O,
Berechnet ... C 34,27, H 5,75, N 6,66%;
gefunden ... C 34,06, H 5,80, N 7,24%.
Beispiel 3
Oxalat von
Oxalat von 2^2-AminoathylHhio-pentylglykolat (VI) (Formel A: R - C5Hn)
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie die Verbindung (IV) hergestellt, wobei jedoch vom Hemiacetalpentylester (E, R = C5Hn) ausgegangen wird. Schmelzpunkt 90 bis 92° C (Zers.).
Beispiel 7
2-(2 -Am.noathyl)-th.o-.sopentylglyko at (VI )
(r-ormelA: K - CH2 -CH2 -CH(CH3J2)
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie die Verbindung (IV) hergestellt, wobei jedoch von Hemiacetalisopentylester ausgegangen wird
^t, κ - CH2 CH2 erneM3).,).
Schmelzpunkt 97 bis 98°C (Zers.).
Beispiel 8
^tf^AminoäthyO-tWo^ec^Iglykolat (VIII)
(Formel A· R - C H Ϊ
(Formel A. R - C10H21)
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie die Verbindung (IV) hergestellt, wobei jedoch vom Hemiacetaldecylester (E, R = Decyl) ausgegangen wird. Schmelzpunkt 99 bis 1000C (Zers.).
Beispiel 9
Hydrochlorid von L-2-(2'-Amino-,. 2'-methoxycarbonyläthyl)-thio-methylglykolat(lX)
(IH)
Diese Verbindung wird wie die Verbindung(II), jedoch unter Verwendung von Äthylglyoxylat an Stelle von Methylglyoxylat hergestellt. Schmelzpunkt 81 bis 82°C (Zers.).
B e i s ρ i e 1 4 **
Oxalat von 2-(2'-Aminoäthyl)-thio-propylglykolat (IV) (Formel A: R = C3H7)
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie das Oxalat (III), jedoch unter Verwendung von 2-Propoxypropylglykolat (Hemhcetylester, Formel E; R = C3H7) an Stelle des Äthyiglyoxylats hergestellt. Schmelzpunkt 98°C (Zers.).
Beispiel 5
Oxalat von 2-(2'-Aminoäthyl)-thio-butylglykolat (V) (Formel A-R == C H ">
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie die Verbindung(IV) hergestellt, wobei jedoch vom Hemiacetalbutylester (E, R = C1H9) ausgegangen wird. Schmelzpunkt 1020C (Zers.). Ausbeute 61%.
Elementaranalyse: (C8H17NO3S)2 · CoH2O4
Berechnet ... C 42,79, H 7,19, N 5,55%;
gefunden ... C 43,19, H 7,36, N 5,49%.
Beispiel 6
Man gibt eine Lösung von 5 g (0,055 Mol) Methylglycxylat in 500 ml Methanol zu einer Lösung von f j, g * {0>05 Mol) L-Cysteinhydrochlorid in 25 ml MethanoI Nach 24stündigem Stehen wird das Methanol unter vermindertem Druck in einem Wasserbad von 30 bis 35 0C mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Das als Rückstand verbleibende öl kristallisjert schnell. Schmelzpunkt 1900C (Zers.).
Elementaranalyse: C7H14ClNO5S
H 5 43 Cl 13 64 N 5 39 S 12 34°/ ■
32,32, H 5,09, CI 13,92, N 5,55, S 12,51/o.
Die Zubereitung gemäß der Erfindung kann zur
Prophylaxe oder Therapie von Störungen, Schaden und Läsionen, die durch ionisierende Strahlungen verursacht werden, insbesondere im Laufe der Radiotherapie von Tumoren oder Leukämien verwendet ^erden· Sie erm°f cht es *» djesem ff dem £Γ3Ι*ε" Organismus stärkere und demzufolge wirksamere Strahlungsdosen zu ertragen.
Die Zubereitung kann parenteral, rektal, oral oder örtlich in Dosen von 100 mg bis Ig Wirkstoff/Tag verabreicht werden.
Für die parenterale, rektale oder orale Verabreichun8 werden insbesondere Einheitsdosen verwendet, ♦5 die den Wirkstoff in Verbindung, mit einem Träger o(jer Hilfsstoff enthalten, der für die gewählte pharma-
zeutische Fo, m geeignet ist.
Als Beispiele geeigneter Trager oder Hilfsstone
seien genannt:
1. Für Tabletten, Dragees oder Kapseln: Lactose, Ta[ku^ ^^ Ma S gnesiumsteara P t mit den klas.
sjschen geeigneten HilfsStoffen.
2. Für Injektionslösungen·. Steriles apyrogenes Wasser, isotonische Lösung.
3. Für Suppositorien: Halbsynthetische Glyceride
und Kakaobutter.
4. Für Salben, Cremes und Lotionen: Petrolatum und Lanolin.
Beispiele solcher Einheitsdosen sind Tabletten,
Dragees oder Kapseln mit 100 bis 500 mg Wirkstoff,
^,^ mk χ ^ 5 m, Injektionslösun; die 10 Gewichtsprozent Wirkstoff in destilliertem Wasser enthält (100 bis 500 mg pro Dosis), und Suppositorien mit 100 bis 500 mg Wirkstoff.
Für die örtliche Anwendung sind Zubereitungen in Form von Salben, Cremes oder Lotionen mit 1 bis 5 Gewicntspr02ent wirkstoff in einem geeigneten Hilfsstoff geeignet.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der Formel
    CH2
    CH-COOR (A)
    R'—CH-NH. OH
    worin R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder -COOCH3 bedeuten sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel
    HS-CH4-CH-NH2
    ■ (C)
DE2062427A 1969-12-19 1970-12-18 Mittel zur Verhinderung und Behandlung von durch ionisierende Strahlung hervorgerufenen Läsionen, Verfahren zur Herstellung der aktiven Bestandteile dieser Mittel und neue Kondensationsprodukte von öyoxylsäureestern mit Aminothiolen Expired DE2062427C3 (de)

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