DE2326061A1

DE2326061A1 - Bis- (halogenphenoxy) -essigsaeuretrimethylcyclohexylester, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2326061A1
Application number: DE19732326061
Authority: DE
Inventors: Gunter Dr Metz; Manfred Dr Specker
Original assignee: LUDWIG MERCKLE KG CHEM PHARM FABRIK 7902 BLAUBEUREN; Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Current assignee: LUDWIG MERCKLE KG CHEM PHARM FABRIK 7902 BLAUBEUREN; Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Priority date: 1973-05-23
Filing date: 1973-05-23
Publication date: 1974-12-05
Also published as: FR2230368B1; FR2230368A1; DE2326061B2; GB1417817A; DE2326061C3

Description

PATENTANWÄLTE

DR. ING. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER

2t HAMBURG₉O 8 MÜNCHEN 8O

WOW«. STR. S₂ · THL. ,0*,., 77 03«, »«!««HH^LM.TEU .OSU, «73

München, den 17» Mai 1973 D/Hf

L. MERGELE KG, ehem. pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren

Bis-(halogenpheno^^essigsäure-trimethylcycbhexylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Gegenstand der Erfindung sind neue Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure-trimethylcyclohexylester der allgemeinen Formel (I)

CH₃

in der Zein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet.

Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome,insbesondere Chlor- und Fluoratome, in Frage; die p- und o-Substitution, insbesondere die p-Substitution, werden bevorzugt. Stellt X eine Trifluormethylgruppe dar, so ist die m-Substitution bevorzugt.

Bevorzugt werden die Gis-3>3^5-Trimethylcyclohexylester, Vorzugs-

» I PVsH^-SK: H E C K t

DEUTSCHE BANK AC. HARB AW Α/ΜβΊ»* » I PVsH^-SK: H E C K t HAMDURG 1173 20

TELBCRAMMEi L E D E R E R P AT E N T MÜNCHEN

weise befindet sich in beiden Phenoxyresten der Substituent X in der gleichen Stellung.

Aus der DT-OS 2 022 675 ist bereits der Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-cyclohexylester bekannt. Während jedoch der LD₁-Q-Wert für diese Verbindung 900 mg/kg (Maus, p.o.) beträgt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen LD₁-Q-Werte zwischen 4,25 und 5?0 g/kg (Maus, p.o,); vgl. die Beispiele 1,4 und 5· Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen neben der erheblich geringeren Toxizität überraschenderweise eine periphere vasodilatatorische und allgemein durchblutungsfördernde Wirkung, die dem Cyclohexylester der DT-OS 2 022 675 fehlt.

Weiterhin ist aus der DT-OS 2 026 409 der p-Chlorphenoxyisobuttersäure-3,3?5-'trimethylcyclohexylester bekannt. Diese Verbindung besitzt hypolipämische und vasodilatatorische Wirkung sowie einen LD™-Wert (Maus, p.o.) von> 3g/kg· Gegenüber diesem Trimethylcyclohexylester der DT-OS 2 026 409, der keinen oder nur geringen Einfluß auf die Senkung erhölrcer Oholesterinwerte ausübt, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Trimethylcyclohexylesrer durch die überraschende, ausgeprägte cholesterinsenkende Wirkung aus.

Da die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Ester von .Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure als Säurekomponente mit 3»3₅5~ Trimethylcyclohexanol als Alkoholkomponente darstellen, können die neuen Verbindungen nach den üblichen Verfahren der Esterbildung, insbesondere durch Kondensation dieser Säuren oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit dem Alkohol oder dessen reaktionsfähigen Derivaten hergestellt werden.

!Für die Kondensationsreaktion können an sich bekannte Veresterungsmittel verwendet werden. Beispielsweise kann die Umsetzung von 3,3,5-Trimethylcyclohexanol mit der Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure in einem inerten Lösungsmittel direkt in

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Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels erfolgen. Als Dehydratisierungsmittel werden beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, SulfonylChlorid, Phosphorylchlorid und p-Toluolsulfonsäurederivate bevorzugt.

Die Säure kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie Säurehalogenid, Ester, Anhydrid und Metallsalz, mit $,3,5-T^imethylcyclohexanol oder dessen reaktionsfähigem Derivat umgesetzt werden.

Die direkte Umsetzung der Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure mit 3₄3»5-T2?imethylcyclohexanol wird bevorzugt. Sie erfolgt vorzugsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen 100° C und 150° C, wobei das Reaktionswasser azeotrop entfernt werden kann. In gleicher Weise kann die direkte Umsetzung auch in Halogenkohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform oder Äthylenchlorid, mit Schwefelsäure als Dehydratisierungsmittel durchgeführt werden.

Das Lösungsmittel wird in allen Fällen vorzugsweise in wasserfreier !Form verwendet. Das Molverhältnis zwischen 3i3j5-Trimethylcyclohexanol und der Säurekomponente im Reaktionssystem beträgt vorzugsweise 1:1 bis 2:1. Die Zeit bis zur Vollendung der Reaktion beträgt etwa 4- bis 12 Stunden. Die erhaltenen Ester können nach Entfernen von Säureresten und des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation in reiner Form erhalten werden.

Wie toxikologische und pharmakologische Untersuchungen zeigen, sind die neuen Ester dem bekannten Äthyl-2-(p-chlorphenoxy)-isobutrat (Clofibrat) hinsichtlich Toxizität und Wirksamkeit überlegen. So liegen die LD-j-Q-Werte der neuen Ester bei oraler Gabe an Mäuse über 4g/kg (vgl. die Beispiele 1,4 und 5)-lClofibrat. fPF-Ratten,. LD ψ ca. Oi g/kg). _ Die neuen Esrer sind besonders geeignet zur Behandlung atheroskierotischer Beschwerden und Stoffwechselstörungen, da sie erhöhte Lipid- und Cholesterinwerte wirksam zu senken vermögen. Daneben besitzen die neuen Ester noch einen ausge-

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prägten peripheren und zentralen vasodilatorischen üffekt.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten ein oder mehrere Bis-(halogenphenoxy)-essigsäureester der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff.

Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral in Form von Kapseln, die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel enthalten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen beschrieben:

Beispiel 1;

156*5 S (0» 5 Mol) Bis-^-ChlorphenoxyJ-essigsäure vom Fp 143-Ί4- C sowie 106,6 g (0,75 Mol) cis-3,3,S-Trimethylcyclohexanol werden in 300 ml' Xylol unter Rühren suspendiert und nach Zusatz von Ii5 E p-Toluolsulfonsiiure k Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Die Xylollösung wird mit 20%-iger Natronlauge sowie Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird im Ölpumpenvakuum fraktioniert destilliert, wobei 170,3 S (77,9 % d. Th) Bis-(4-Chlorphenoxy)-essigsäure-cis-3,3i5-trimethylcyclohexylester als gelbliches, dickflüssiges Öl _% vom Kp 208-210° C / 0,2 Torr erhalten werden. Aus Isopropanol . farblose Kristalle vou Fp 62-63° C. LD₅₀(MaUs, p.o.) 4,5 g/kg.

Λ0 9 8 Λ 9 / 1 07 1

	t	Der.	C	H	N	2326061
Elementaranalyse:		63,16	5,99	l6,21
^C23 ^H26 ^C12 °4

4) Gef. 62,98 5,94 16,30 IR (Film): 1758, 1490, 1220, 828/cm Beispiel 2i

31,3 g (0,1 MoI) Bis-(4-CIiiorphenoxy)essigsäure und 21,3 S (0,15 Mol) trans-3,3,5-Trimethylcyclohexanol werden in 100 ml Xylol unter Zusatz von 0,3 S p-Toluol&ulfonsäure, wie im Beispiel 1 beschrieben, unigesetzt und aufgearbeitet. Die Vakuumdestillation liefert 27,3 g (62,4 %.d, Th) Bis-(4-Chlorphenoxyessigsäure)-trans-3,3_?5-trimethylcyclohexyleste: gelbes Öl vom Kp 2l6° C/0,35 Torr, '

IR (Film): 1752, 1489, 1222, 828/cm

Beispiel 3,·

62,6 g (0,2 Mol) Bis- (2-Chlorphenoxy)essigsäure vom Fp l43 - l45° C und 42,6 g (0,3 Mol) cis-3,3,5-trimethylcyclohexanol werden unter Zusatz von 0,6 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Xylol 4 Stunden'am Wasserabscheider erhitzt. Die wie oben beschriebene Aufarbeitung ergibt 70,1 g (8o,l % d. Th) Bis-(2-Chlorphenoxy)-essigsäure-eis-3,3,5-trimethylcyclohexylester vom Kp 226 C/0,6 Torr als nahezu farbloses Öl.

Elementaranalyser -C H N . -

°23 ^H26 ^C12 °4 ^Ber* ⁶³'^{16 5}'^{99 l6}»²¹ (437,4) Gef. 63,08 6,02 16,-17

IR (Film): 176θ, 148O, 1222, .1058, 750/cm

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Beispiel 4;

56,05 g (0,2 Mol) Bis- (4-Fluorphenoxy)-essigsäure vom Fp 98 - 99° C und 42,6 g (0,3 Mol) ciu - 3,3,5-trimethylcyclohexanol worden unter Zusatz von 0,6 g p-Toluolsulfonsäure in I50 ml Xylol 6 Stunden am Wasserabscheider erhitzt und, wie vorstehend beschrieben, aufgearbeitet.

Es werden 51,1 g (63,2 % d. Th) Bis- (4-Fluorphenoxy)-essigsäure - eis - 3,3,5-tfimethylcyclohexylester als gelbliches Cl vom Kp 162 - 165⁰ C / 0,08 Torr erhalten. LD₁-Q (Maus,p.o.)

5,0 g/kg. ■ . . .

Elementaranalyse: CHF

C₂₃ H₂₆ F₂ O₄ Ber. 68,29 6,48 9,38 (404,5) Gef. 68,05 6,32 9,21

IR (Film): 1758, 1502, 1204, 1080, 832/cm

Beispiel 5;

76,05 g (0,2 NoI) ölige Bis- (3-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure werden,wie in Beispiel 4 beschrieben, zur Reaktion gebracht.

Die Vakuumdestillation ergibt 67,3 g (66,7 % d. Th) Bis-(3-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure - eis - 3,3,5-*rimethylcyclohexylester als gelbes Öl vom Kp 155 - l60° C / 0,1 Torr. LD₅₀ (Maus, p.o.) 4,25 g/kg. .

Elementaranalysc: C H ,F

C₂₅H₂₆F₆O₄ Ber. 59,52 5,19 22,57

(504,5) Gef. 59,36 5,08 21,73 IR (Film): I728, 1452, 1280, IO81, 700/cm

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Bis-Chalogenphenoxy^essigsäure-trimethylcyelohexylester der allgemeinen Formel (I)

CH₃

in &r X ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet.

2. Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-cis-3,3,5-

trimethylcyclohexylester.

3. Bis-(4~chlorph.enoxy)-essigsäure-trans-3,3»5-

trimethylcyclohexylester.

4. Bis-(2-chlorphenoxy)-essigsäure-cis-3,3i5-

trimethylcyclohexylester.

5· Bis-(4-fluorphenoxy)-essigsäure-cis-3?355-

trimethylcyclohexylester.

6. Bis-(3-trifluormethy!phenoxy)-essigsäure-cis-3,3s5-

trimethylcyclohexylester.

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7. Verfahren zur Herstellung der Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure-trimethylcyclohexylester nach Anspruch Λ _t dadurch . gekennzeichnet, daß man eine Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure der allgemeinen Formel (II)

):hcooh

)
0.

in der X die vorgenannte Bedeutung hat, selektiv unter Erhaltung der Konfiguration mit eis- oder trans-3»3₅5~ Trimethylcyclohexanol azeotrop verestert.

8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1-6, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmitteln, enthalten.

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