DE2326061C3 - Bis-(halogenphenoxy)-essigsäuretrimethylcyclohexylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

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in der X o- oder p-Chlor oder Fluor oder m-Trifluormethyl bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Bis-(halogenphenoxyj-essigsäure-trimethylcyclohexylesternach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure der allge-

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CHCOOH

in der X die vorgenannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, zweckmäßig bei 100 bis 150⁰C in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs mit eis- oder trans-3,3,5-TrimethylcycIohexanol azeotrop verestert oder die reaktionsfähigen Derivate der Säure mit 3,3,5-Trimethylcyclohexanol umsetzt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmitteln.

Gegenstand der Erfindung sind neue Bis-(halogenfhenoxyj-essigsäure-trimethylcyclohexylester der allgemeinen Formel I

CH₃

(D

CH₃

k\ der X o- oder p-Chlor oder Fluor oder m-Trifluorinethyl bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung und <iese enthaltende Arzneimittel.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind z. B. Bis-(4 - chlorphenoxy) - essigsaure - eis - 3,3,5 - trimethyl-Cyclohexylester, Bis - (4 - chlorphenoxy) - essigsaure-Irans - 3,3,5 - trimethylcyclohexylester, Bis - (2 - chlorfrtienoxy) - essigsaure - eis - 3,3,5 - trimethylcyclohexyl-•ster, Bis-(4-fluorphenoxy)-essigsäure-cis-3,3,5-trimettiylcyclohexylester und Bis-(3-trifluormethylphenoxy)-tssigsäure-cis-3,3,5-trimethylcyclohexylester.

Bevorzugt werden diecis-J^.S-Trimethylcyclohexylester. Vorzugsweise befindet sich in beiden Phenoxyresten der Substituent X in der gleichen ^ctellung.

Aus der DT-OS 20 22 675 ist bereits der Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-cyclohexylester bekannt. Während jedoch der LD₅₀-Wert für diese Verbindung 900 mg/kg (Maus, per os) beträgt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen LD₅₀-Werte in der Größenordnung von 1,7 g/kg (Maus, per os). Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen neben der erheblich geringeren Toxizität eine -peri-Dhere vasodilatatorische und allgemein durchblutungsfördernde Wirkung, die dem Cyclohexylester der DT-OS 20 22 675 fehlt.

Weiterhin ist aus der DT-OS 20 26 409 der p-Chlorphenoxyisobattersäure - 3,3,5 - trimethylcyclohexylester bekannt. Diese Verbindung besitzt hypolipämisehe und vasodilatatorische Wirkung sowie einen LD₅₀-Wert (Maus, per os) von > 3 g/kg. Gegenüber diesem Trimethylcyclohexylester der DT-OS 2026409, der keinen oder nur geringen Einfluß auf die Senkung erhöhter Cholesterinwerte ausübt, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Trimethylcyclohexylester durch die überraschende, ausgeprägte cholesterinsenkende Wirkung aus.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an männlichen NMRJ-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g bestimmt.

Die Testsubstanz gemäß Beispiel 1 wurde als Lösung in Erdnußöl mittels Schlundsonde verabreicht. Die Substanz nach Beispiel 4 wurde unter Verwendung eines Emulgators in Wasser gelöst und mittels Schlundsonde appliziert.

Vor dem Versuch wurden die Tiere 17 Stunden ausgenüchtert. Der Beobachtungszeitraum betrug 14Tage. Die Bestimmung der mittleren letzten Dosis erfolgte nach der Methode von Spearman-Kärber.

55 Es wurden folgende Werte erhalten:

Verbindung nach Beispiel 1 LD₅₀ 1647 mg kg

Verbindung nach Beispiel 4 LD_S0 1892 mg kg

Verbindung nach Beispiel 5 LD₅₀ 1730 mg kg

Vergleich (»Clolibrat«
= Äthyl-2-(p-chlorphen-

oxyHsobutyrat) LD₅₁, 1150 mg kg

(Literatui angabe)

Die perorale antilipämische und anticholesterinämische Wirksamkeit der Verbindung nach Beispiel 1 so-

;_P Apt Vergleichssubsianzcn 1 (Bis-(p-chlorphenoxy)-SSurecyclohexylester aus DT-OS 20 22 675 und Λ"> _D-Chlorphenoxyisobuttersäure-3,3,5-trimethyl-"vclohexvlester aus DT-OS 20 26 409) und »Clofibrat« umrde an SPF-Wistarratten (je 10 Tiere/Gruppe) in drei verschiedenen Stoffwechselmodellen untersucht. In der ersten Ve.suchsserie wurde die aniilipämiu Wirksamkeit an normolipümischen Ratten untersucht die während der gesamten 14tägigen Versuchs-Hauer eine -iormale Labordiät erhielten.

?4 Stunden nach der letzten Verabreichung der c_uh_stanzen bzw. des Vehikels, wurden Blutproben zur Bestimmung des Serum-Cholesterin- und Serum-Triclyzeridspiegels entnommen.

Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

In der zweiten Umersuchungsserie wurde die antilipämische Wirksamkeit an Ratten untersucht, die während der 14tägigen Versuchsdauer eine hypercholesterinämische Fettdiät 1 erhielten (entsprechend B e r g e r u. a„ Proc. Soc. Ex. Biol. (1969), 132, 293). Die Methodik der Untersuchung entsprach der ersten Versuchsserie.

In der dritten Versuchsserie wurde die antilipämische Wirksamkeit an jungen männlichen Ratten ίο (Gewicht 80 bis 90 g) untersucht, die über den 14tägigen Versuchszeitraum mit einer cholesterin- und butterangereicherten Fettdiät 2 ernährt wurden.

Die Ergebnisse der zweiten und dritten Versuchsserie sind in Tabelle 11 zusammengefaßt. Die statistische Signifikanz ρ der Ergebnisse ist mit angegeben.

Tabelle I
Antilipämische Wirksamkeit an der Ratte (p. o.) un^Normaldiät_

Kontrolle

Beispiel 1

102,5*
83,5***) 66,5***) 63,3***)

Vergleichs-Substanz 1 . · ■

Vergleichs-Sub5tanz 2 ...

»Clofibrat«

*) ρ <0,05.
**) ρ <0,01.

'"! DrIiTn zehn Tieren starben während des Versuchsaitraums.

Tabelle II

Antilipämische Wirksamkeit unter hypercholesterinämischer Fettdiät 1 sowie cholesterin- und butterangereicherter Fettdiät 2

73,5*)

71,0*)

103,7

toxisch¹)

151,5*)

152,1**)

75,6

120,3

Kontrolle
Beispiel 1

Vergleichs-Substanz 1
Vergleichs-Substanz 2
»Clofibrat«

Endwert Triglyz.	Ver- nderung (%)
135,7	—
104,3**) 94,0**)	-23,1 -30,7
107,7*)	-20.6

*) ρ <0,05.

**) ρ <0,01.

***) ρ <0,001.

') Neun von zehn Tieren starben (erhöhte ToxizHät unter Cholesterindiät).

²» Drei von zehn Tieren starben.

23 26 06Γ

Vergleicht man die in den drei Versuchsserien erhaltenen Ergebnisse untereinander, so wird deutlich, daß unter hypercholesterinämischer Diät die Verbindung nach Beispiel 1 den Vergleichs,substanzen 1 und 2 in der Wirksamkeit gegenüber erhöhten Cholesterinwerten überlegen und in der Senkung der Triglyzeride eindeutig überlegen ist, da die Vergleichssubstanzen hier entweder wirkungslos oder toxisch sind.

Gegenüber »Clofibrat« zeigt die Verbindung nach Beispiel 1 unter hypercholesterinämischer sowie cholesterin- und butterreicher Diät ähnliche Vorteile, da unter diesen Versuchsanordnungen »Clofibrat« keine Wirksamkeit auf erhöhte Cholesterinwerte besitzt bzw. erst in sehr hoher Dosierung zeigt.

Zudem zeigt die Verbindung nach Beispiel 1 in den Dosierungen 35 mg/kg und 100 mg/kg gegenüber 250 mg/kg »Clofibrat«, eine wesentlich höhere Wirksamkeit und damit, unter Einbeziehung der geringeren Toxizität, einen größeren therapeutischen Index.

Die neuen Ester sind besonders geeignet zur Behandlung arteriosklerotischer Beschwerden und Stoffwechselstörungen, da sie wirksam auch in das durch Fett- bzw, Cholesterinzufuhr belastete Stoffwcchselgeschehen eingreifen. Daneben besitzen die neuen Ester noch einen ausgeprägten peripheren und zentralen vasodilatatorischen Effekt, der auf die Alkoholkomponente zurückzuführen ist.

Da die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 Ester von Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure als Säurekomponente mit 3,3,5-Trimethylcyclohexanol als Alkoholkomponente darstellen, können die neuen Verbindungen erfindungsgemäß nach den üblichen Verfahren der Esterbildung, insbesondere durch Kondensation dieser Säuren oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit dem Alkohol oder dessen reaktionsfähigen Derivaten hergestellt werden.

Für die Veresterungsreaktion können an sich bekannte Veresterungsmittel verwendet werden. Beispielsweise kann die Umsetzung von 3,3,5-Trimethylcyclohexanol mit der Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure in einem inerten Lösungsmittel direkt in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels erfolgen. Als Pehydratisierungsmittel werden beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Sulfonylchlorid, Phosphorylchlorid und p-Toluolsulfonsäurederivate bevorzugt.

Die Säure kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie Säurehalogenid, Ester, Anhydrid und Metallsalz, mit 3,3,5-Trimethylcyclohexanol oder dessen reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt werden.

Die direkte Umsetzung der Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure mit 3,3,5-Trimethylcyclohexanol wird jedoch bevorzugt. Dazu setzt man die freie Säure in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, vorzugsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen 100 und 150° C, wobei das Reaktionswasser azeotrop entfernt wird, um.

In gleicher Weise kann die direkte Umsetzung auch in Halogenkohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform oder Äthylenchlorid, mit Schwefelsäure als Dehydratisierungsmittel durchgeführt werden.

Das Lösungsmittel wird in allen Fällen vorzugsweise in wasserfreier Form verwendet. Das M öl verhältnis zwischen 3,3,5-Trimethylcyclohexanol und der Säurekomponente im Reaktionssystem beträgt vorzugsweise 1:1 bis 2:1. Die Zeit bis zur Vollendung der Reaktion beträgt etwa 4 bis 12 Stunden. Die erhaltenen Ester können nach Entfernen von Säurcresten und des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation in reiner Form erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten ein oder mehrere Bis-(halogenphenoxy)-essigsäureesterder allgemeinen Formel I als Wirkstoff. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral z. B. in Form von Kapseln oder Tabletten die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe and Hilfsmittel enthalten.

Beispiel 1

156,5 g (0,5 Mol) Bis-(4-Chlorphenoxy)-essigsäure vom Fp. 143 bis 144°C sowie 106,6 g (0,75 Mol) cis-3,35-Trimethylcyclohexanol werden in 300 ml Xylol unter Rühren suspendiert und nach Zusatz von 1,5 g p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Die Xylollösung wird mit 20%iger Natronlauge sowie Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird im ölpumpenvakuum fraktioniert destilliert, wobei 170,3 g (77,9% der Theorie) Bis-(4-Chlorphenoxy)-essigsäurccisOAS-trimethylcyclohexylester als gelbliches, dickflüssiges öl, vom Kp. 208 bis 210°C/0,2 Torr erhalten werden. Aus Isopropanol farblose Kristalle vom Fp. 62 bis 63° C.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₆Cl₂O₄ (437,4):
Berechnet ... C 63,16, H 5,99, N 16,21%;
gefunden .... C 62,98, H 5,94, N 16,30%.

IR (Film): 1758, 1490, 1220, 828/cm.

Beispiel 2

31,3 g (0,1 Mol) Bis-(4-Chlorphenoxy)-essigsäurc und 21,3 g (0,15 Mol) trans-S^S-Trimcthylcyclohcxanol werden in 100 ml Xylol unter Zusatz von 0,3 g p-Toluolsulfonsäure, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.

Die Vakuumdestillation liefert 27,3 g (62,4% der Theorie) Bis - (4 - Chlorphenoxyessigsäure) - trans-3,3,5 - trimethylcyclohexylester als gelbes öl vom Kp. 216°C/0,35Torr.

IR (Film): 1752, 1489, 1222, 828/cm.

Beispiel 3

62,6 g (0,2 Mol) Bis-(2-Chlorphenoxy)-essigsäure vom Fp. 143 bis 145°C und 42,6 g (0,3 Mol) cis-3,3,5-trimethylcyclohexanol werden unter Zusatz von 0.6 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Xylol 4 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Die wie oben beschriebene Aufarbeitung ergibt 70,1 g (80,1% der Theorie) Bis-(2 - Chlorphenoxy) - essigsäure - eis - 3,3,5 - trimethylcyclohexylesler vom Kp. 226°C/0,6 Torr als nahezu farbloses öl.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₆Cl₂O₄ (437,4):
Berechnet ... C 63,16, H 5,99, N 16,21%;
gefunden .... C 63,08, H 6,02, N 16,17%.

IR (Film): 1760, 1480, 1222, 1058, 750/cm.

Beispiel 4

56,05 g (0,2 MoI) Bis-(4-Flüorphcnoxy)-essigsüurc vom Fp. 9X bis 99 C und 42.6 a (0,3 Mol) cis-3,3,5-lri-

mclhylcyclohcxunol werden unter Zusatz von 0.6 μ p-Toluolsulfonsüure in 150 ml Xylol 6 Stunden am Wasserabscheider erhitzt und. wie vorstehend beschrieben, aufgearbeitet.

Us werden 51,1 g (63,2% der Theorie) Bis-(4-Fluorphenoxy) - essigsaure - eis - 3.3.5 - trimethylcyclohexylester als gelbliches öl vom Kp. 162 bis 165 C 0,08 Torr erhalten (aus Benzin Nadeln vom Fp. 36 bis 37° C).

Elementaranalyse fur C₂₃H₂₆F₂O₄ (404,5):
Berechnet ... C 68,29, H 6,48, F 9,38%;
gefunden .... C 68,05, H 6,32, F 9,21%.

IR (Film): 1758, 1502, 1204, 1080, 832,/cm.

Beispiel 5

76.05 g (0,2 Mol) ölige Bis-(3-Tnlluormethylphenoxy)-essigsäure werden, wie im Beispiel 4 besehrieben, zur Reaktion gebracht.

Die Vakuumdestillation ergibt 67.3 g (66.7¹O der Theorie) Bis - (3 - Trifluormethylphenoxy) - essigsüurecis-3,3,5-lrimethylcyclohexylcslcr als sielbes öl vom Kp. 155 bis 160' C 0,1 Torr.

Elemenlaranalyse für C₂₅H₂₆F₆O₄ (504,5):
Berechnet ... C 59,52, H 5,19. F 22,57%:
gefunden .... C 59,36, H 5,08, F 21,73%.

IR (Film): 1728, 1452, 1280, 1081. 700 cm.

Claims (1)

meinen Formel Patentansprüche:

1. Bis - (halogenphenoxy) - essigsäure - trimethylcyclohexylester der allgemeinen Formel

CHCOO

(D