DE2326061B2 - Bis-(halogenphenoxy)-essigsäuretrimethylcyclohexylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

in der X o- oder p-C'hlor oder Fluor oder m-Tiifluormethyl bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Bis-(halogenphenoxyj-essigsäure-trimethylcyclohcxylester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure der allge-

CHCOOH

in der X die vorgenannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, zweckmäßig bei 100 bis 15O⁰C in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs mit eis- oder trans-B.S^-TrimethylcjclohexanoI azeotrop verestert oder die reaktionsfähigen Derivate der Säure mit 3,3,5-Trimethylcyclohexanol umsetzt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehall an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1. gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmitteln.

Gegenstand der Erfindung sind neue Bis-(halogenphenoxyj-essigsäure-trimethylcyclohexylester der allgemeinen Formel I

X ^v O ^CH'

CHCOO-/ \

(D

in der X o- oder p-Chlor oder Fluor oder m-Trifluoirmcthyl bedeutet. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind z. B. Bis-(4 - chlorphenoxy) - essigsäure - eis - 3.3.5 - trimethylcyclohexylcster. Bis - (4 - chiorphenoxy) - essigsäure Irans - 3.3.5 - trimcthylcyclohexylestcr. Bis - (2 - chlorphenoxy) - essigsäure - eis - 3.3,5 - trimethylcyclohcxylestcr. Bi.s-(4-fluorphenoxy)-essigsäure-eis-3,3.5-trini'.:- Ihylcyclohexy !ester und Bis-(3-t rifluormethy I phenoxy I-essigsäure-cis-3.3.5-trimethylcyclohexylester.

Bevorzugt werden diecis-.^.S-Trimethylcyclohcxylester. Vorzugsweise befindet sich in beiden Phenoxyresten der Substituent X in der gleichen Stellung.

Aus der DT-OS 20 22 675 ist bereits der Bis-(p-chlo«- phenoxy)-essigsäurc-cyclohexylester bekannt. Während jedoch der LD₅₀-WeH für diese Verbindung 900 mg/kg (Maus, per os) beträgt, besitzen die crfindungsgcmäßcn Verbindungen LD₅₀-Werte in dar Größenordnung von 1,7 g/kg (Maus, per os). Darübeir hinaus besitzen die erfindungsgemäikn Verbindungen neben der erheblich geringeren Toxizität eine periphere vasodilalatorische und allgemein durchbintunusfördernde Wirkung, die dem Cyelohexylesier der^DT-OS 20 22 675 fehlt.

Weiterhin ist aus der DT-OS 20 26 409 der p-Chlorphenoxyisobuttersäure - 3.3.5 - trimethylcyclohexylestcr bekannt. Diese Verbindung besitzt hypolipämische und vasodilatatorische Wirkung sowie einen LD,₀-\Vert (Maus, per os) von >3 g kg. Gegenüber diesemTrimethylcyclohexylester der DT-OS 2026409. der keinen oder nur geringen Einfluß auf die Senkung erhöhter Cholesterinwerte ausübt, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Trimethylcyclohexylester durch die überraschende, ausgeprägte cholcsterinsenkende Wirkung aus.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäikn Verbindungen wurde an männlichen NMRJ-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g bestimmt.

Die Testsubstanz gemäß Beispiel I wurde als L.isiing in Erdnußöl mittels Schlundsonde verabreicht.

l5ic Substanz nach Beispiel 4 wurd: unter Verwendung eines Emulgators in Wasser gelöst und mittels Schlundsonde applizicrt.

Vor dem Versuch wurden die Tiere 1 7 Stunden ausgenüchtert. Der Beobachtungszeitraum betrug 14Tage.

Die Bestimmung der mittleren letzten Dosis erfolüte nach der Methode \on S ρ e a r m a η - K ä rbe\.

35

40

45

55

60 Es wurden folgende Werte erhalten:

Verbindung nach Beispiel I LD₅₀ 1647 mg/kg

Verbindung nach Beispiel 4 LD₅₀ 1892 mg/kg

Verbindung nach Beispiel 5 LD₅₀ 1730 mg kg

Vergleich (»Clofibrat«

= Äthyl-2-(p-chlorphcn-

oxyHsobutyrat) LD._i() 1150 mg kg

(Literaturangabe)

Die perorate antilipämische und anlicholestcrinämische Wirksamkeit der Verbindung nach Beispiel I so-

<J

wie der Vergleiclissubsiun/en I (Bis-(p-ehlorphenoxy)-fssigsäurecyclohexylester aus DT-OS 20 22 675 und

«nd 2 p-Chlorphenoxyisobmtersüure-SaS-irimethyl- «.yclohexylesteraus DT-OS 20 26 409) und »Clofibrat« wurde an SPF-Wistarratten Qe 10 Tiere/Gruppe) in drei verschiedenen Stoffwechselmodellen untersucht.

In der ersten Versuchsserie wurde die antilipämi- $che Wirksamkeit an normolipämischen Ratten unteriucht, die während der gesamten 14tägigen Versuchsdauer eine normale Labordiiit erhielten.

24 Stunden nach der letzten Verabreichung der Substanzen bzw. des Vehikels, wurden Blutproben zur Bestimmung des Serum-C'holesterin- und Serum-Triglyzeridspiegels entnommen.

Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

IO In der zweiten Uniersuchungsserie wurde die antilipämische Wirksamkeit an Ratten untersucht, die während der 14tägigen Versuchsdauer eine hypercholesterinämische Fettdiät 1 erhielten (entsprechend B e r g e r u. a., Proc. Soc. Ex. Biol. (1969), 132, 293).

Die Methodik der Untersuchung entsprach der ersten Versuchsserie.

In der dritten Versuchsserie wurde die anlilipämische Wirksamkeit an jungen männlichen Ratten (Gewicht 80 bis 90 g) untersucht, die über den 14uigigen Versuchszeitraum mit einer cholesterin- und butterangereicherten Fettdiäl 2 ernährt wurden.

Die Ergebnisse der zweiten und dritten Versuchsserie sind in Tabelle Il zusammengefaßt.

Die statistische Signifikanz ρ der Ergebnisse ist mn angegeben.

Tabelle I
Antilipämische Wirksamkeit an der Ratte (p. o.) unter Normaldiät

Testgruppe	Oosieruni;	End»en Choleat.	■	7 ft 9	Veränderung
	(mgkgl	ι mg" Ii I		71.1
Kontrolle		72.7
Rpisniel 1	100		-7.5
	250	69.3*1	-5.5
		68.9
Vereleichs-	100		-9.9
Substanz I ...	250	73.8	-10.4
		72.1
Vergleichs-	100	56.1***)	-4.1
Substanz 2 ...	250	68.0**1	- 6,3
	250		-27.0
»Clofibrat«	1000')		-11.6
*) ρ <Ü.O5.
·*) ρ <:0.0l.
···) ρ <: 0.001.	Tieren starben w
') Drei von zehn
	ührend des Vcrsuchs/eilraums

Endwert	Veränderuni.
Triglyzeride	I " ο)
123.8
146,1	+ 18.0
101.2	-18.3
94.9**)	-23.3
91.2**)	-26.3
102,5*)	-17.2
83.5***)	- 32.6
66.5***)	-46.3
63.3***)	-48.9

Tabelle H

Antilipämische Wirksamkeit unter hvpercholesterinämischer Fettdiät sowie cholesterin- und butteranuereichcrter Feltdiät 2

Testgruppe

Kontrolle
Beispiel 1

Vergleichs-Substanz 1 .
Vergleichs-Substanz 2.
»Clofibrat«

Dosierung	Hnducrl
	(."holest.
	Img"η ι
lmg,kgl	358.6
35	334.3
KX)	332.7
250	33.5
100	toxisch')
250	353.1
100	381.6
250	347.9
250	245,4***)
lOOO2)

I etldiiil '

Verinderunj

Knduert Trigly/.

	86.4
-6.8	73.5*)
-7.2	71.0*)
-7.8	103.7
	toxisch')
-1,5	151,5*)
+ 6.4	152,1**)
-3.0	75.6
-31,6	120,3

	Kndwert	lctld
Ver-	("holest	Ver
nderung	!mg".ol	änderuni!
(%)	123.1	(%|
	118.0
	93.8**)	-4.1
-14,9		-23.8
-17,8
+ 20.0
+ 75,3
+ 76,0	133,3
-12.5		+ 8,3
+ 39,2

lindwcrl
Triglw.

135.7
104.3**) I
94.0**

Veränderung

-23.1 -30.7

107,7*)

- 20.6

*) ρ <0.05.

*·) ρ <0.0l.

***) ρ < 0.001.

') Neun von zehn Tieren starben (erhöhte Toxizitiil unter Cholesterindiät).

') Drei von zehn Tieren starben.

Vergleicht man die in den drei Versuchsserien erhaltenen Ergebnisse untereinander, »o wird deutlich, daß unter hypercholesterinämischer Diät die Verbindung nach Beispiel I den Vergleichssubslunzen I und 2 in der Wirksamkeit gegenüber erhöhten Cholesterinwerten überlegen und in der Senkung der Triglyzeride eindeutig überlegen ist, da die Vergleichssubstanzen hier entweder wirkungslos oder toxisch sind.

Gegenüber »Clofibrat« zeigt die Verbindung nach Beispiel 1 unter hypercholesterinämischer sowie cholesterin- und butterreicher Diät ähnliche Vorteile, da unter djesen Versuchsanordnungen »Clofibrai« keine Wirksamkeit auf erhöhte Cholesterinwerte besitzt bzw. erst in sehr hoher Dosierung zeigt.

Zudem zeigt die Verbindung nach Beispiel 1 in den Dosierungen 35 mg/kg und 100 mg/kg gegenüber 250 mg/kg »Clofibrat«, eine wesentlich höhere Wirksamkeit und damit, unter Einbeziehung der geringeren Toxizität, einen größeren therapeutischen Index.

Die neuen Ester sind besonders geeignet zur Behandlung arteriosklerotischer Beschwerden und Stoffwechselstörungen, da sie wirksam auch in das durch Fett- bzw. Cholesterinzufuhr belastete Stoffwechselgeschehen eingreifen. Daneben besitzen die neuen Ester noch einen ausgeprägten peripheren und zentralen vasodilatatorischen Effekt, der auf die Alkoholkomponente zurückzuführen ist.

Da die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Ester von Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure als Säurekomponente mit 3,3,5-Trimethylcyclohexanol als Alkoholkomponente darstellen, können die neuen Verbindungen erfindungsgemäß nach den üblichen Verfahren der Esterbildung, insbesondere durch Kondensation dieser Säuren oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit dem Alkohol oder dessen reaktionsfähigen Derivaten hergestellt werden.

Für die Veresterungsreaktion können an sich bekannte Veresterungsmittel verwendet werden. Beispielsweise kann die Umsetzung von 3,3,5-Trimethylcycloh -xanol mit der Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure in einem inerten Lösungsmittel direkt in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels erfolgen. Als Dehydratisierungsmittel werden beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Sulfonylchlorid, Phosphorylchlorid und p-Toluolsulfonsäurederivate bevorzugt.

Die Säure kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie Säurchalogenid, Ester, Anhydrid und Metallsalz, mit 3,3,5-Trimethylcyclohexanol oder dessen reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt werden.

Die direkte Umsetzung der Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure mit 3,3.5-TrimethylcycIohcxanol wird jedoch bevorzugt. Dazu setzt man die freie Säure in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, vorzugsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen 100 und 15O⁰C, wobei das Reaktionswasser azeotrop entfernt wird, um.

In gleicher Weise kann die direkte Umsetzung auch in Halogenkohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform oder Äthylenchlorid, mit Schwefelsäure als Dehydratisierungstnittel durchgeführt werden.

Das Lösungsmittel wird in allen Fällen vorzugsweise in wasserfreier Form verwendet. Das Molverhältnis zwischen 3,3,5-Trimethylcyclohexanol und der Säurekomponente im Reaktionssystem beträgt vorzugsweise 1:1 bis 2:1. Die Zeit bis zur Vollendung der Reaktion beträgt etwa 4 bis 12 Stunden. Die erhaltenen Ester können nach Entfernen von Säureresten und des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation in reiner Form erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten ein oder mehrere Bis-(halogenphenoxy)-essigsäureesterder allgemeinen Formel I als Wirkstoff. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral z. B. in Form von Kapseln oder Tabletten die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel enthalten.

Beispiel 1

156,5 g (0,5 Mol) Bis-(4-Chlorphenoxy)-essigsäure vom Fp. 143 bis 144⁰C sowie 106,6 g (0,75 MoI) cis-3_:35-Trimethylcyclohexanol werden in 300 ml Xylol unter Rühren suspendiert und nach Zusatz von 1,5 g p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Die Xylollösung wird mit 20%iger Natronlauge sowie Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird im ölpumpenvakuum fraktioniert destilliert, wobei 170,3 g (77,9% der Theorie) Bis-(4-ChIorphenoxy)-essigsäurecis-3.3,5-trimethylcyclohexylester als gelbliches, dickflüssiges öl, vom Kp. 208 Lis 210C/0,2 Torr erhalten werden. Aus Isopropanol Lrblose Kristalle vom Fp. 62 bis 63 C.

Elementaranaiyse für C₂₁H₂₆Cl₂O₄ (437,4):
Berechnet ... C 63.16. H 5.99. N 16,21%:
gefunden C 62.98. H 5,94. N 16,30'V₃.

IR (Film): 1758. 1490. 1220. 828/cm.

Beispiel 2

31.3 g (0.1 Mol) Bis-(4-Chlorphcnoxy)-essigsäurc und 21.3 g (0.15 Mol) trans^J.S-Trimcthylcyclohcxanol werden in 100 ml Xylol unter Zusatz von 0.3 g p-Toluolsulfonsäurc. wie im Beispiel I beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.

Die Vakuumdestillation liefer: 27,3 g (62.4% der Theorie) Bis - (4 - Chlorphenoxyessigsäure) - trans-3.3.5 - trimcthylcyclohcxylester als gelbes öl vom Kp. 216 C 0.35 Torr.

IR (Film): 1752. 1489. 1222. 828'cm.

Beispiel 3

62,6 a (0.2 Mol) Bis-(2-Chlorphcnoxy)-cssigs;iurc vom FpTl43bis 145 Cund42.6g(0.3 Mol)cis-3.3.5-trimethylcyclohcxanol werden unter Zusatz von 0.6 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Xylol 4 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Die wie oben beschriebene Aufarbeitung ergibt 70.1 g (80.1% der Theorie) Bis-(2 Chlo.'phenoxy) - essigsäure - eis - 3,3,5 - trimethylcyclohexylester vom Kp. 226 C 0.6 Torr als nahezu farbloses öl.

Elcmemaranalyse für C₂₃H₂₁₁Cl₂O₄ (437,4):
Berechnet ... C 63,16, H 5,99, N 16,21%;
gefunden .... C 63,08, H 6,02, N 16,17%.

IR (Film): 1760. 1480, 1222. 1058, 750/cm.

Beispiel 4

56,05 g (0.2 Mol) Bis-(4-Fluorphcnoxy)-cssigsäurc vom Fp. 98 bis 99 C und 42.6 g (0,3 Mol) cis-3.3.5-tri-

methylcyclohexanol werden unter Zusatz von 0.6 j: p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Xylol 6 Stunden am Wasserabscheider erhit/l und. wie vorstehend beschrieben, aufgearbeitet.

Hs werden 51,1 g (63,2% der Theorie) Bis-(4-Fluorphenoxy) - essigsaure - eis - 3.3.5 - trimethylcyclohcxylester als gelbliches öl vom Kp. 162 bis 165 C 0,08 Torr erhalten (aus Benzin Nadeln vom Fp. 36 bis 37° C).

Elementaranalyse für C₂.,H₂₆F₂O₄ (404.5):
Berechnet ... C 68,29, H 6,48, F 9,38%:
gefunden .... C 68,05, H 6,32, F 9,21%.

IR (Film): 1758, 1502, 1204, 1080, 832 cm.

Beispiel 5

76.05 g (0,2 Mol) ölige Bis-(3-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure werden, wie im Beispiel 4 beschrieben, zur Reaktion gebracht.

Die Vakuumdestillation ergibt 67,3 g (66.7% der Theorie) Bis - (3 - Trifluormethylphcnoxy) - essigsäurecis^^.S-trimethylcyclohexylester als gelbes öl vom Kp. 155 bis 160°C/0,l Torr.

Elemcntaranalysc für C₂₅H₂₆F₆O₄ (504,5):
Berechnet ... C 59,52, H 5,19, F 22.57%;
gefunden .... C 59,36, H 5,08, F 21,73%.

IR (Film): 1728, 1452, 1280, 1081. 700/cm.

509513/396

Claims (1)

1. Patentunsprüche:

   meinen Formel

   I. Bis-(halogenphenoxy)-essigsäure-trimeihylcyclohexylester der allgemeinen Formel

   CHCOO

   (D