DE2301394C3 - l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
N O
CH3
(D
in der [R]® für das 2-Amino-4-methylpyridiniumion
der Formel
20
N NH3
oder das 2-Amino-2-thiazoliniuniion der Formel S NH3
35
steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin
mit 2-Amino-4-methyl-pyridin oder 2-Amino-2-thiazolin in äquimolaren Mengen umsetzt.
3. Arzneimittel mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung
nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft neue l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidinderivate
der allgemeinen Formel I
CH2-CH2-CH2-CH3
(D
60
in der [R]ro für das 2-Amino-4-methylpyridiniumion
oder das 2-Amino-2-thiazoliniumion der Formel
S NH3
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise U-Diphenyl-^-dioxo^-n-pyrazolidin
mit 2-Amino-4-methylpyridin oder 2-Amino-2-thiazolin
in äquimolaren Mengen umsetzt.
Die Erfindung betrifft schließlich Arzneimittel mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung,
die eine Verbindung der Formel I enthalten.
Pharmakologische Untersuchungen mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen 2-Thiazolin-2-ammonium-4-n-butyl-1 ^-diphenyl^.S-pyrazolidindionat (nachstehend
als LAS 11 871 bezeichnet) und 4-Methyl-2-pyridylammonium-4-n-butyl-1
^-diphenylO.S-pyrazolidindionat (nachstehend als LAS 6671 bezeichnet) zeigen
deren Überlegenheit gegenüber den bekannten Produkten Phenylbutazon, dem Piperazinsalz von Phenylbutazon
und dem aus der DT-AS 19 37 241 bekannten l-(p-Chlorphenyl)-2-(p-methoxy-styrol)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
I. Vergleich von LAS 11871 und LAS 6671
mit Phenylbutazon und dem Piperazinsalz
von Phenylbutazon
Die Testverbindungen wurden pharmakologischen und toxologischen Screening-Tests unterworfen und auf
ihre erwünschte entzündungshemmende, analgetische und anti-pyretische sowie auf ihre unerwünschte
geschwürbildende Wirkung und Toxizität untersucht.
Die entzündungshemmende Wirkung wurde getestet anhand der Inhibierung gegen das Carrageenin-induzierte
ödem bei der Ratte nach Winter, Risley und Nuss (1962) »Proc. Soc. Exp. Biol.« 111, 544
(männliche Wisthar-Ratte).
Die analgetische Wirksamkeit wurde bestimmt anhand der Hemmung der durch Essigsäure induzierten
Schmerzkrümmung bei der Maus nach Kost er, Anderson und deBeer (1959) »Fedn. Proc.« 18,
412 Die antipyretische Wirksamkeit wurde bestimmt
anhand der Hemmung von durch Hefe hervorgerufenem Fieber bei der Ratte nach T e ο t i η ο et al. »J. Me.
Chem.«6,248(1963).
Die Testverbindungen (suspendiert in Carboxymethylcellulose
0,5 bis 2%) wurden in gleichen Einzeldosen (100 mg/kg) an Gruppen von lOTieren 1 Stunde vor der
Injektion von Carrageenan (1%, 0,1 ml, subplantar), Essigsäure (0,5%, 0,3 ml i. p.) bzw. Hefe (20%, I ml/100 g
s c.) verabfolgt. Kontrolltiere erhielten lediglich den Carboxymethylcelluloseträger. Als Standard wurde in
jedem Versuch Phenylbutazon verwendet.
23 Ol
Die geschwürbildende Wirkung wurde an der Ratte (Gruppen von 10 Tieren) 12 Stunden nach der zweiten
von zwei oralen Dosen (200 mg/kg) der Testverbindungen, die in Abständen von 6 Stunden verabfolgt wurden,
bestimmt Die akute Toxizität (oral) wurde an der Maus (Gruppen von 3 Tieren) nach einer von Irwin in
»Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem.« Seite 133
(1959), beschriebenen Methode in einem Dosisbereich von 10 mg bis 1000 mg bestimmt. In jedem Fall wurden
die Verbindungen in Carboxymethylcellulose (0,5 bis 2%) suspendiert.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Die Wirkung von Phenylbutazon wurde in
jedem Test mit » + + « bezeichnet.
Verbindung
CE
AA
AP
UG TX
LAS 11871 + + ++ + ++ + + + +
LAS 6671 + + ++ + + ++ +
Phenylbutazon ++ ++ ++ + + + +
Piperazinsalz von + + + + + Phenylbutazon
CE = Hemmung des Carrageenin-Ödems an der Raitenpfote.
AA = Hemmung der durch Essigsäure bei der Maus hervorgerufenen Schmerzkrümmungen.
AP = Hemmung der mit Hefe bei der Ratte hervorgerufenen Pyrexie.
UG = Intensität der im Magen der Ratte hervorgerufenen Ulzeration.
TX = Akute Toxizität bei der Maus.
Die Versuchsergebnisse.zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Phenylbutazon und
dem Piperazinsalz von Phenylbutazon eine größere entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen. Darüber
hinaus weist LAS 11 871 gegenüber Phenylbutazon auch eine größere analgetische Wirksamkeit auf. LAS
6671 zeigt gegenüber Phenylbutazon und dem Piper-
35
azinsalz von Phenylbutazon neben der besseren entzündungshemmenden auch eine stärkere antipyretische
Wirksamkeit. In der unerwünschten geschwürbildenden Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen dem Phenylbutazon ebenfalls überlegen, desgleichen in der Toxizität.
II. Vergleich von LAS 11 871 mit Phenylbutazon und l-(p-Chlorphenyl)-2-(p-methoxystyrol)-4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin der DT-AS 19 37 241
In der folgenden Tabelle 2 sind entzündungshemmen- 45 Wirkung, Wirkung gegen induzierte Arthritis und
de Wirkung (am Carrageenin-Ödem), akute Toxizität analgetische Wirkung (Essigsäure-induzierte Schmerz-(Ratte),
chemotherapeutischer Index, geschwürbildende krümmung) gegenübergestellt.
| Tabelle 2 | Dosis mg/kg per os |
Carrageenin-Ödem1) mittleres Pfoten- EDso volumen (ml) |
LD50 (Ratte) mg/kg per os |
LDso') EDso |
Geschwür- bildungs- Indej(3) |
| Verbindung | 0,95 - | — | _ | 0,18 | |
| Placebo (Kontrolle) | 200 100 50 |
0,24 0,31 =.60 0,70 |
620 | = 10,3 | 5,00 4,53 0,63 |
| Phenylbutazon | 200 100 50 |
0,20 0,29 β- 60 0,68 |
740 | = 12,3 | 4,56 3,60 0,54 |
| Verbindung 1 | 200 100 50 |
0,16 0,30 =60 0,65 |
1475 | = 24,6 | 3,42 2,62 0,59 |
| Verbindung 2 | |||||
23 Ol
Tabelle 2 (Fortsetzung)
| Verbindung | Adjuvans-induzierit" | Arthritis4) | Sekundär läsionen |
Sekundär läsionen |
Essigsäure-induzierte Schmerzkrümmung5) |
| mittlerer Anstieg der Pfotendicke |
Abnahme der Pfotendicke |
präventiv | curativ | mittlere F.Dw Zahl der |
|
| (mm) präventiv |
(mm) cura'tiv |
5 | 4,5 | Krümmungen | |
| Placebo (Krntrolle) | 9,25 | + 0,75 | 1.25 3,5 |
3,2 3,2 |
40,3 |
| Phenylbutazon | 5,0 5,25 |
-3,25 -2,4 |
2,4 4,1 |
3,4 3.9 |
21.9 23,2 =300 27.0 |
| Verbindung 1 | 5,6 6,2 |
-2,9 -1,6 |
1,75 2,40 |
1.25 2,20 |
21,2 24,4 = 250 263 |
| Verbindung 2 | 5.5 5,5 |
-3,25 -2,0 |
14,2 18,5 =50 20.4 |
||
Verbindung 1 = !-(p-ChiorphenylJ^-ip-methoxystyrolH-n-butyl-S.S-dioxopyrazolidin (aus DT-AS 1937 241).
Verbindung 2 = 2-Aminothiazolinsaiz des Phenylbutazons (Verbindung gemäß der Erfindung).
Verbindung 2 = 2-Aminothiazolinsaiz des Phenylbutazons (Verbindung gemäß der Erfindung).
Nach W i η I e r, R i s 1 e y und N u s s (1962) »Proc. Soc. exp. Biol.« 111, 544. Gruppen von 6 Ratten.
Bestimmt am Carrageenin-Ödem.
Bestimmt am Carrageenin-Ödem.
Zwei Dosen im Abstand von 6 Stunden; die Tiere wurden 18 Stunden nach der ersten Dosis getötet Geschwurbildungsindex
als Mittel für Gruppen aus der Summe jeden Geschwürtyps in jeder Ratte. 0 = nichts; 1 = Erythem; 2 = punktförmig;
3 = klein; 4 = groß; 5 = Perforation; insgesamt erreichbarer Wert: 15. Gruppen von 6 Ratten.
Perper et al. (1971) »Proc. Soc. exp. Biol.« 137, 506. Gruppen von 4 bis 6 Ratten.
Perper et al. (1971) »Proc. Soc. exp. Biol.« 137, 506. Gruppen von 4 bis 6 Ratten.
Pfotendicke oder die 15 Tage nach der Adjuvans-Injektion vorhandenen Sekundärläsionen (präventiv, Verabfolgung jeden
Tag vom 1. Tag ab) oder 30 Tage nach der Adjuvans-Injektion (curativ, Verabfolgung jeden Tag ab dem 15. Tag). Die Sekundärläsionen
werden berechnet als 1 Punkt für jede »icht-injizierte Pfote, Ohren und Schwanz geben ein Maximum von 5.
Koster, Anderson und de Beer (1959) »Fedn. Proc.« 18, 412. Gruppen von 5 Mäusen.
Koster, Anderson und de Beer (1959) »Fedn. Proc.« 18, 412. Gruppen von 5 Mäusen.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindung gemäß der Erfindung gegenüber den Vergleichsverbindungen
am wenigsten toxisch ist und den günstigsten chemotherapeutischen Index besitzt. Die Verbindung
gemäß der Erfindung zeigt weiter eine weniger hohe Neigung zur Geschwürbildung als Phenylbutazon und
die Verbindung der DT-AS 19 37 241. In der analgetischen Wirksamkeit ist die erfindungsgemäße Verbindung
beiden Vergleichsverbindungen überlegen. Am deutlichsten ist die erfindungsgemäße Verbindung den
Vergleichsverbindungen in der Wirksamkeit gegenüber Adjuvans-induzierter Arthritis, was die erfindungsgemäße
Verbindung besonders wertvoll zur Bekämpfung rheumatischer Arthritis macht.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in Form von Kapseln, Tabletten oder Zäpfchen in einer Dosis
von 200 bis 1500 mg täglich verabfolgt werden. Der Wirkstoff kann dabei mit den üblichen Träger- und
Hilfsstoffen, z. B. in folgenden Zusammensetzungen verwendet werden:
a) Kapseln:
Las 11 817 0,2 g
Kolloidkieselerde 0,004 g
| b) Tabletten: | 0,250 g |
| LAS 11 781 | 0,016 g |
| Hydroxypropyl-Cellulose | 0,100 g |
| Mikrokristalline Cellulose | 0,012 g |
| Carboxymethyl-Stärke | 0,003 g |
| Kolloidkieselerde | 0,003 g |
| Magnesiumstearal | |
| c) Zäpfchen: | 0,30 g |
| LAS 11 871 | 1,23 g |
| Stearinmasse | |
| Zäpfchen: | 0,5000 g |
| LAS 11 871 | |
| Ascorbinsäurepalmitat | 1,9975 g |
| Stearinmasse | |
55
60 Die Reaktion zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird unter Verwendung von
organischen Lösungsmitteln, z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Methyläthylketon und Dioxan, unter den in den
folgenden Beispielen genannten Bedingungen durchgeführt.
Produkt der Umsetzung äquimolarer Mengen
von 1 ^-Diphenyl-S.S-dioxo^-n-butylpyrazolidin
und 2-Amino-4-methylpyridinium
In einen mit Rührer versehenen 500-ml-Kolben
werden 30,8 g (0,1 Mol) l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin
gegeben und in 150 ml Aceton vollständig gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 10,8 g(0,1 Mo!)
2-Amino-4-methylpyridin un in 100 m! Aceton gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die
bei der Kühlung gebildeten Kristalle werden abfiltriert, wobei 39 g Produkt vom Schmelzpunkt 121 — 122°C
erhalten werden.
Produkt der Umsetzung äquimolarer Mengen
von 1 ^-Diphenyl-S.S-dioxcM-n-butylpyrazolidin
und 2-Amino-2-thiazolin
Die Herstellung erfolgt unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen, wobei jedoch als Lösungsmittel
Äthylalkohol verwendet wird. 2,04 g (0,02 Mol) 2-Amino-2-thiazolin werden mit 6,16 g (0,02 Mol)
l,2-Diphenyi-3,5-dioxo-4-n-butyi-pyrazoiidin 30 Minuten in Äthanol erhitzt. Durch Abkühlung werden
Kristalle gebildet, die abgetrennt werden. Schmelzpunkt 161 bis 162° C. Ausbeute 86%.
Claims (1)
1. U-Diphenyl-S.S-dioxo-'l-n-butyl-pyrazolidinderivate
def allgemeinen Formel I
CH2-CH2-CH2-CH3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES39886872 | 1972-01-14 | ||
| ES398868A ES398868A1 (es) | 1972-01-14 | 1972-01-14 | Un procedimiento para la obtencion de derivados de 1,2-di- fenil-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidina. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2301394A1 DE2301394A1 (de) | 1973-07-26 |
| DE2301394B2 DE2301394B2 (de) | 1977-01-27 |
| DE2301394C3 true DE2301394C3 (de) | 1977-09-22 |
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