DE2301394B2 - 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl- pyrazolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl- pyrazolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
(I) ίο oder das 2-Amino-2-thiazoliniumion der Formel
S NH3
in der [R]0 für das l-Amino^-methylpyridiniumion
der Formel
oder das 2-Amino-2-thiazoliniumion der Formel
S NH3
35
steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch .gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin
mit 2-Arnino-4-methyl-pyridin oder 2-Amino-2-thiazolin in äquimolaren Mengen umsetzt.
3. Arzneimittel mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung
nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft neue l,2-DiphenyI-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidinderivate
der allgemeinen Formel I
CH2-CH2-CH2-CH3
(D
55
in der [RV für das 2-Amino-4-methylpyridiniumion
-N
steht.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-pyrazolidin
mit 2-Amino-4-methylpyridin oder 2-Amino-2-thiazolin
in äquimolaren Mengen umsetzt.
Die Erfindung betrifft schließlich Arzneimittel mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung,
die eine Verbindung der Formel 1 enthalten.
Pharmakologische Untersuchungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen 2-Thiazolin-2-ammonium-4-n-butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidindionat
(nachstehend als LAS 11 871 bezeichnet) und 4-Methyl-2-pyridylammonium-4-n-butyl-1
^-diphenyl-S.S-pyrazolidindionat
(nachstehend als LAS 6671 bezeichnet) zeigen deren Überlegenheit gegenüber den bekannten Produkten
Phenylbutazon, dem Piperazinsalz von Phenylbutazon und dem aus der DT-AS 19 37 241 bekannten
1-(p-Chlorphenyl)-2-(p-methoxy-styrol)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
I. Vergleich von LAS 11 871 und LAS 6671
mit Phenylbutazon und dem Piperazinsalz
von Phenylbutazon
Die Testverbindungen wurden pharmakologischen und toxologischen Screening-Tests unterworfen und auf
ihre erwünschte entzündungshemmende, analgetische und anti-pyretische sowie auf ihre unerwünschte
geschwürbildende Wirkung und Toxizität untersucht.
Die entzündungshemmende Wirkung wurde getestet anhand der Inhibierung gegen das Carrageenin-induzierte
Ödem bei der Ratte nach Winter, Risley und Nuss (1962) »Proc. Soc. Exp. Biol.« 111, 544
(männliche Wisthar-Ratte).
Die analgetische Wirksamkeit wurde bestimmt anhand der Hemmung der durch Essigsäure induzierten
Schmerzkrümmung bei der Maus nach Kost er,
Anderson und deBeer (1959) »Fedn. Proc.« 18, 412.
Die antipyretische Wirksamkeit wurde bestimmt anhand der Hemmung von durch Hefe hervorgerufenem
Fieber bei der Ratte nach T e 01 i η ο et al. »J. Me.
Chem.«6.248(1963).
Die Testverbindungen (suspendiert in Carboxymethylcellulose 0,5 bis 2%) wurden in gleichen Einzeldosen
(100 mg/kg) an Gruppen von 10 Tieren 1 Stunde vor der Injektion von Carrageenin (1%, 0,1 ml, subplantar),
Essigsäure (0.5%. 0,3 ml i. p.) bzw. Hefe (20%, 1 ml/100 g s. c.) verabfolgt. Kontrolltiere erhielten lediglich den
Carboxymethylcelluloseträger. Als Standard wurde in jedem Versuch Phenylbutazon verwendet.
23 Ol
Die geschwürbildende Wirkung wurde an der Ratte (Gruppen von 10 Tieren) 12 Stunden nach der zweiten
von zwei oralen Dosen (200 mg/kg) der Testverbindungen, die in Abständen von 6 Stunden verabfolgt wurden,
bestimmt Die akute Toxizität (oral) wurde an der Maus (Gruppen von 3 Tieren) nach einer von Irwin in
»Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem.« Seite 133 (1959), beschriebenen Methode in einem Dosisbereich
von 10 mg bis 1000 mg bestimmt In jedem FaIi wurden
die Verbindungen in Carboxymethylcellulose (0,5 bis 2%) suspendiert
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I dargestellt Die Wirkung von Phenylbutazon wurde in
jedem Test mit» + + « bezeichnet.
| Verbindung | CE | AA | AP | UG TX |
| LAS 11S71 | + + + | + + -) | - + + + | + + |
| LAS 6671 | + + + | + | + + + | + + |
| Phenylbutazon | + + | + + | + + | + + + + |
| Piperazinsalz von | + | + | + | + + |
| Phenylbutazon |
CE = Hemmung des Carrageenin-Ödems an der Rauenpfote.
AA = Hemmung der durch Essigsäure bei der Maus hervorgerufenen
Schmerzkrümmungen.
AP = Hemmung der mit Hefe bei der Ratte hervorgerufenen Pyrexie.
UG = Intensität der im Magen der Raue hervorgerufenen
Ulzeration.
TX = Akute Toxizität bei der Maus.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber Phenylbutazon und dem Piperazinsalz von Phenylbutazon eine größere
entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen. Darüber hinaus weist LAS 11 871 gegenüber Phenylbutazon
auch eine größere analgetische Wirksamkeit auf. LAS 6671 zeigt gegenüber Phenylbutazon und dem Piper-
35 azinsalz von Phenylbutazon neben der besseren entzündungshemmenden auch eine stärkere antipyretische
Wirksamkeit. In der unerwünschten geschwürbildenden Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen dem Phenylbutazon ebenfalls überlegen, desgleichen in der Toxizität.
Il.Vergliech von LAS 11 871 mit Phenylbutazon und l-(p-Chlorphenyl)-2-(p-methoxystyrol)-4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin der DT-AS 19 37 241
In der folgenden Tabelle 2 sind entzündungshemmen- 45 Wirkung, Wirkung gegen induzierte Arthritis und
de Wirkung (am Carrageenin-Ödem), akute Toxizität analgetische Wirkung (Essigsäure-induzierte Schmerz-(Ratte),
chemotherapeutischer Index, geschwürbildende krümmung) gegenübergestellt.
| Verbindung | Dosis | Carrageenin-Ödem1) | LD50 (Ratte) | LDso2) | Geschwür- |
| mg/kg | mg/kg | bildungs- | |||
| per os | mittleres Pfoten- EDso | per os | EDso | IndexJ) | |
| volumen (ml) |
Placebo (Kontrolle)
Phenylbutazon
Phenylbutazon
Verbindung 1
Verbindung 2
Verbindung 2
200
100
200
100
200
100
0,95
0,24 0.51 0.70
0,20 0,29 0.b8
0,16 0,30 O.o5
=
=
-.60 620
740
1475
| — | 0,18 |
| = 10,3 | 5,00 4,53 0,63 |
| = 12,3 | 4,56 3,60 0,54 |
| = 24,6 | 3,42 2,62 0,59 |
23 Ol
Tabelle 2 (Fortsetzung)
| Verbindung | Adjuvans-induzierte mittlerer Anstieg der Pfoter4icke (mm) präventiv |
Arthritis") Abnahme der Pfotendicke (mm) curativ |
Sekundär läsionen präventiv |
Sekundär- läsionen curativ |
Essigsäure-induzierte Schmerzkrümmung5) mittlere EDm Zahl der Krümmungen |
| Placebo (Kontrolle) | 9,25 | + 0,75 | 5 | 4,5 | 40,3 |
| Phenylbutazon | 5,0 5,25 |
-3,25 -2,4 |
1,25 3,5 |
3,2 3,2 |
21,9 23,2 =300 27,0 |
| Verbindung 1 | 5,6 6,2 |
-2,9 -1,6 |
2,4 4,1 |
3,4 3,9 |
21,2 24,4 =250 26,3 |
| Verbindung 2 | 14,2 |
5,5 -3,25 1,75 1,25 18,5 =50
5,5 -2,0 2,40 2,20 20,4
Verbindung 1 = !-(p-ChlorphenylJ^^p-methoxystyrolH-n-butyl-S.S-dioxopyrazolidin (aus DT-AS 19 37241).
Verbindung 2 = 2-Aminothiazolinsalz des Phenylbutazons (Verbindung gemäß der Erfindung).
Nach Winter, Risley und Nuss (1962) »Proc. Soc. exp. Biol.« 111, 544. Gruppen von 6 Ratten.
Bestimmt am Carrageenin-Ödem.
Zwei Dosen im Abstand von 6 Stunden; die Tiere wurden 18 Stunden nach der ersten Dosis getötet. Geschwürbildungsindex
als Mittel für Gruppen aus der Summe jeden Geschwürtyps in jeder Ratte. 0 ^= nichts; 1 = Erythem; 2 = punktförmig;
3 = klein; 4 = groß; 5 = Perforation; insgesamt erreichbarer Wert: 15. Gruppen von 6 Ratten.
4) Perper et al. (1971) »Proc. Soc. exp. Biol.« 137, 506. Gruppen von 4 bis 6 Rauen.
Pfotendicke oder die 15 Tage nach der Adjuvans-lnjektion vorhandenen Sekundärläsionen (präventiv, Verabfolgung jeden
Tag vom 1. Tag ab) oder 30 Tage nach der Adjuvans-lnjektion (curativ, Veiabfolgung jeden Tag ab dem 15. Tag). Die Sekundärläsionen
werden berechnet als 1 Punkt für jede nicht-injizierte Pfote, Ohren und Schwanz geben ein Maximum von 5.
5) Koster. Anderson und de Beer (1959) · Fedn. Proc.« 18, 412. Gruppen von 5 Mäusen.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindung gemäß der Erfindung gegenüber den Vergleichsverbindungen
am wenigsten toxisch ist und den günstigsten chemotherapeutischen Index besitzt. Die Verbindung
gemäß der Erfindung zeigt weiter eine weniger hohe Neigung zur Geschwürbildung als Phenylbutazon und
die Verbindung der DT-AS 19 37 241. In der analgetischen Wirksamkeit ist die erfindungsgemäße Verbindung
beiden Vergleichsverbindungen überlegen. Am deutlichsten ist die erfindungsgemäße Verbindung den
Vergleichsverbindungen in der Wirksamkeit gegenüber Adjuvans-induzierter Arthritis, was die erfindungsge
mäße Verbindung besonders wertvoll zur Bekämpfung rheumatischer Arthritis macht.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in Form von Kapseln, Tabletten oder Zäpfchen in einer Dosis
von 200 bis 1500 mg täglich verabfolgt werden. Der Wirkstoff kann dabei mit den üblichen Träger- und
Hilfsstoffen, z. B. in folgenden Zusammensetzungen verwendet werden: so
Die Reaktion zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird unter Verwendung von
organischen Lösungsmitteln, z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Methyläthylketon und Dioxan, unter den in den
folgenden Beispielen genannten Bedingungen durchgeführt.
Produkt der Umsetzung äquimolarer Mengen
von 1.2 · Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin
und 2-Amino-4-methylpyridinium
| a) Kapseln: | 0,2 g |
| Las 11 817 | 0,004 g |
| Kolloidkieselerde | |
| b) Tabletten: | 0,250 g |
| LASIl 781 | 0,016 g |
| Hydroxypropyl-Cellulose | 0,100 g |
| Mikrokristalline Cellulose | 0,012 g |
| Carboxymethyl-Stärke | 0,003 g |
| Kolloidkieselerde | 0,003 g |
| Magnesiumstearat | |
| c) Zäpfchen: | 0,30 g |
| LASIl 871 | 1,23 g |
| Stearinmasse | |
| Zäpfchen: | 0,5000 g |
| LAS 11 871 | |
| Ascorbinsäurepalmitat | 1.9975 g |
| Siearinmasse | |
55
60 In einen mit Rührer versehenen 500-ml-Kolben
werden 30,8 g (0,1 Mol) l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin gegeben und in 150 ml Aceton vollständig
gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 10,8 g (0,1 Mol)
2-Amino-4-methylpyridin un in 100 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die
bei der Kühlung gebildeten Kristalle werden abfiltriert, wobei 39 g Produkt vom Schmelzpunkt 121 —122° C
erhalten werden.
Produkt der Umsetzung äquimolarer Mengen
von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin
und 2-Amino-2-thiazolin
Die Herstellung erfolgt unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen, wobei jedoch als Lösungsmittel
Äthylalkohol verwendet wird. 2,04 g (0,02 Mol) 2-Amino-2-lhiazolin werden mit 6,16 g (0,02 Mol)
l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin 30 Minuten in Äthanol erhitzt. Durch Abkühlung werden
Kristalle gebildet, die abgetrennt werden. Schmelzpunkt 161 bis 162 C. Ausbeule 86%.
Claims (1)
1.1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-Hutyl-pyrazolidinderivate
der allgemeinen Formel 1
CH2-CH2-CH2-CH3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES39886872 | 1972-01-14 | ||
| ES398868A ES398868A1 (es) | 1972-01-14 | 1972-01-14 | Un procedimiento para la obtencion de derivados de 1,2-di- fenil-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidina. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2301394A1 DE2301394A1 (de) | 1973-07-26 |
| DE2301394B2 true DE2301394B2 (de) | 1977-01-27 |
| DE2301394C3 DE2301394C3 (de) | 1977-09-22 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES398868A1 (es) | 1975-04-01 |
| DE2301394A1 (de) | 1973-07-26 |
| FR2181666A1 (de) | 1973-12-07 |
| GB1374382A (en) | 1974-11-20 |
| FR2181666B1 (de) | 1976-06-11 |
| JPS5128688B2 (de) | 1976-08-20 |
| JPS4885717A (de) | 1973-11-13 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EGA | New person/name/address of the applicant | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: FORDONAL S.A., MADRID, ES |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |