DE1695357A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen aus Hydroxocobalamin und Aminosaeuren mit Jodarylalkylearbonsaeurestruktur - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen aus Hydroxocobalamin und Aminosaeuren mit Jodarylalkylearbonsaeurestruktur

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DE1695357A1
DE1695357A1 DE19671695357 DE1695357A DE1695357A1 DE 1695357 A1 DE1695357 A1 DE 1695357A1 DE 19671695357 DE19671695357 DE 19671695357 DE 1695357 A DE1695357 A DE 1695357A DE 1695357 A1 DE1695357 A1 DE 1695357A1
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hydroxocobalamin
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Description

Patentanwälte
DIpI.-Int«. Π. Böstz u. 10.2.1967
Dipl.-Ing. Lsmprecht 1 c η c ο π
München 22, Gteinsdorfstr. 10 I 0 Ό 0 0 O I
Leo Laboratories ALBKHT ROLLAND, Paria
Verfahren zur Hers-tslluni? neuer Verbindungen aus Hydroxocobalamin \mil Aminosäuren tau Jodarylalkylcarbon säur e 3 bruktui·
Dis Erfindung bezieht; ο Ich auf ein Verfahren zur Herstellung neusr chemischer Yorbindungen auo Hydroxocobalamln (Vitamin B12b^ υηϋ' 3insi* Äraiaosßura von Jodarylalkylcarbonoiinrestrukfcur, die Isisbeeondsra als nrnim anfci-anömisch wirkende Iledikasienfce brauchbar sIrcI, al» Sfcimulanfcien für das Zentralnorvensystem, zur Erhöhung des Grimdumsatses und Senkung der Cholosterinlimie»
arfIndungsiisiulli© Va^fahrosi S3ur Hsrstöllung dieser 76rblndmi,i;en besteht darin, daö man eine Aminosäure der Formel *
A-GOOH mit Hydroxooobäloniln der Formel HO-Co-R reagieren läßt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
A-CO-O-Co-R
wobei k uQv Jodaryl&lkylröst dar Aminosäure alt niederer Allryliüxuppa und Il d©r aw daa Kobalfcatom gebundene Rest des Ilydroxoeobalaminü lot·
Aminosäuren, die gemäß der förfisidung bevorzugt verwendet 'sind *\m Vn&ayflvottl hnlo^esilerfce Phanylalanlnderivate,
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96-(H7591-Cas 29)-M8E ίο) BAD
wie beispielsweise die Jodtyroslne und die Jodthyronlne (lea iodo-thyronlnes) und insbesondere das 3,5-DlJodtyrosin»
Wenn die Aminosäure mit Jodarylalkylcarbonsäurestruktur speziell durch das 3,5-DiJodfcyrosin gebildet wird, erhält man als neue Verbindung das 3,5-Dijodtyroslnat des Hydroxocobalamlns der folgenden Zusammensetzung!
CH - CO - O - Co - R I
wobei R der an ein zentrales Kobaltatom gebundene Rest des Cobalamins Ie;.
Das srfIndungsgemäße Verfahren wird im nachfolprenden bezunmehinenl auf die Herstellung von Hydroxocobalamin-3» 5-dljodtyrosfnab beschrieben, Diese besteht in einer Umsetzung des In Anbetr/cht seiner charakteristischen Kobalthydrorydfunktlon relativ nt&rk basischen HydroxocobalaminB mit der Carbonsäure, d.h. de» 3,5-Dijodtyrosin unter Bildung des 3,5-Dljodtyrosinate des Hyd'oxocobalamlns.
Baiopiel
Man löst in der Wärme etwa 10 g pro 1 3»5-DiJodtyrosin und gib', zu der erhaltenen Lösung eine Mqaimolekulare Menge Hydroxoco-
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balamin (18 g) hinzu und läßt erkalten. Die Verbindungsbildung ist vollständig, wenn Han nach dem Abkühlen keine Auefällung mehr beobachtet. Hsai saugt bsw. «schleudert ab und läßt Zk Stunden lang In der Kälte aus der 6~ bis 8-fsehen Menge Aceton auskristallSι nieren. Die Kristall© werden abfiltrlert, durch Waschen mit reinem ilceton und ärmn mit Äther getrocknet· Schließlich wird im Vakuum nachgetrocknet.
Pan (ίο erhaltene 3« .1M^-joätyrosinat des Hydroxocobalamlns ^ ist oiiis dunfcclrot© feste Si^bstsns,, die in Wasser leichter löslich als das 3s 5-EiJodtjrroain und in Aceton und Äther unlöslich ißt. Seine Suraiaenfo3?m®l lautet t;7iHg8°i7'Ciiit*r2I>Co ^1110 sein HolekulargflHicht betriif.t 1763«
Dac 3f 5-Dljodt:?Tosinat deo Hydrozooobalarains kann nicht durch seinen Schmelzpunkt cha.fakteriß5ert werden, da es sich vorher zersetzt (d.h. der Se.hinelzpmikt ist höher als 26o°C). Zur Kennzeichnung deß Produktes muß man daher auf sein UV-Absorptionsspektrum und aiii eine elelftromctrische Titration f zurückgreifen, deren Ergetsniose durch die eiigefügten graphischen Darstellungen veranschaulicht werden.
Fißc 1 sei&t die diirch ölektrosotTS sehe Titration des 3«5"P13odtyrcEinats dos Hydro:=roßobalcnine erhaltene KUn^e1 wobei die pH-Werte längs ücr Ordinat-o aufgetragen sind und längs eier Abnzisee die Zugabe an n/'jO NaOH in ml.
fs:· pii™iHrb der lO^ißeti u-fisnripren Löeunp liegt bei etwa
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6,5, während das 3,5-DiJodtyrosln einen pH-Wert von etwa 4 hat und das Hydroxocobalamln von etwa 8.
Für die Durchführung der elektrome tr Ischen Titration stellt man 50 ml einer n/500-L5sung des Produktes her. Man titriert mit n/50 Salzsäure und n/50 Natronlauge. Der pH-Wert der Ausgangslösung beträgt 695t man bringt die Lösung auf pH *f,8 und beobachtet dann nacheinander 3 Stufen: eine Stufe im sauren Gebiet (4,8 bis 7), die der blockierten Säurefunktion entspricht» eine stufe im basischen Bereich vom Hydroxocobalamln zwischen 7 und 8,2 und eine der Aminogruppe des 3,5-DlJodtyroslns entsprechende Stufe zwischen 8,2 und 9«4.
Fig. 2 zeigt das UV-Absorptionsspektrum Von Hydroxocobalamin-3t5-dljodtyroslnat In n/10 HCl mit einem Absorptionsmaximum bei etwa 35^ m/U.
Das 3,5-Dljodtyrosinat des Hydroxocobalamlns wurde toxlkologisch untersucht.
Auf Grund dieser Toxlzitätsprüfungen kann man auf die Abwesenheit einer akuten oder chronischen Toxlzität schließen; die Untersuchungen wurden folgendermaßen ausgeführt:
a) Akute Toxlzität
Es wurde ausgegangen von zwei Gruppen von je 20 Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g.
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Der ersten» zum Vergleich dienenden Gruppe wurde nichts verabreicht, der zweiten Gruppe dagegen 4-5 mg/kg Hydroxocobalamin-3»5-diJodtyrosinat auf intraperitonealem Wege·
Nach drei Tagen wurde keine Anomalie im Befinden der Mäuse beobachtet.
Dieser Test wurde 5-mal alle 72 Stunden wiederholt, es wurde dabei jedoch keine Sterblichkeit festgestellt.
b) Chronische Toxizität
Es wurden drei Gruppen von 20 Mäusen verwendet s
1. Eine Vergleichegruppe
2. Eine Gruppe, der 1000 ,ug Hydroxocobalamin-3f5-<2ijodtyrosinat pro Tag auf intraperitonealem Wege verabreicht wurde; und
3· eine Gruppe, die 2000 yug des gleichen Produktes pro Tag auf Intraperitonealem Wege erhielt.
Nach Ablauf eines Monats (un moin) wurde kein Sterbefall beobachtet. Die gleiche Prüfung wurde mit subkutaner Verabreichung wiederholt; das Ergebnis war dasgleiche.
Im Rahmen der Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die klinische Wirksamkeit des 3,5-DiJodtyrosinats des Hydroxocobalamlns näher untersucht.
Das Produkt wird sehr gut vertragen und rasoh ausgeschieden
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Im FnIIe, daß ein gemeinsamer etloloplscher Faktor in Richtung einer Schädigung der Schilddrüse und der Magenschleimhaut wirkt, 1st seine therapeutische Wirksamkeit eine doppelte.
Zum einen besitzt es eine vorbeugende und heilende Wirkung gegenüber der Anämie.
Zum anderen ist es bei hypometabolisehen Zuständen von Interesses bei Emtüdungszuständen begleitet von Nervosität n»it einem Eindruck der Schläfrigkeit vom Erwachen an und einem Frösteln (frilosite).
Es verhält sich wie ein lebhaftes und wirksames Stimulanz und wirkt der Abnahme des Stoffwechsels entgegen, mit der Syndrome der Gefäßdegeneration verbunden sind, für welche die Hypercholesterinämie oft ein Vorzeichen 1st.
Im Falle eines Hypothyreoidismus* beobachtet man eine Verkürzung im Reflexogramm und eine Senkung des Cholesterins unter dem Einfluß der Behandlung·
Das 3,5-DiJodtyrosinat des Hydroxocobalamlns kann in verschiedenen pharmazeutischen Formen verabreicht werden, wie in Form von Injizierbaren oder trinkbaren Lösungen, von Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Pomaden.
Unter diesen Formen sind insbesondere die Injizierbaren und trinkbaren Präparate zu nennen, wie Ampullen mit 100 bis
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/Ug oder Tabletten mit 100 bis 5000 /Ug des aktiven Prinzips, deren Rest durch übliche Exzlplenten gebildet wird.
Die Verabreichung erfolgt beispielsweise in Mengen von bis 3 Tabletten pro Tag.
Nachfolgend werden einige Beispiele für Medikament-Zusammensetzungen angegeben*
Beispiel 1 Ampulle mit injizierbarer oder trinkbarer Lösung:
Hydroxocobalamln-3,5-dlJodtyroslnat ··. 1000 rug Wässrige gepufferte Lösung ··« q.s.p. 1 ml
Beispiel 2
90 mg-Tabletten mit 6 mm Durchmessers
Hydroxocobalaioln-3,5-dlJodtyrosinat ···.·· 1000 /Up Welsenstärke ·.··· O9O6 g
Stärkemehl .······ 0,03 S Magnesiumstearat ...... 0,0001 g
Wie die vorstehenden Ergebnisse zeigen, werden die erfinäungegemäS hergestellten Verbindungen, die sich von bevorzugten Aminosäuren ableiten, durch am Phenylrest halogenierte Phenylalanine gebildet und Insbesondere durch das 3,5-DlJodtyroaln, das mit dem Hyc^oxocobalarain ein besonders wirksames
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Medikament ergibt t! das nicht tosisoh ist. Selbstverständlich gehören jedoch alle anderen der voranstellenden Definition
IT
der Erfindung entsprechenden Verbindungen mit zur Erfindung·
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung nsuer Verbindungen aus Hydroxoco- halumln und einer Aminosäure mit Jod&rylalkylearbonßäurestruktur mit niederem Alkylrest der allgemeinen Formeis.
A-CO-O-Co-R
in der A ein Jodarylalkylrest sines* Aminosäure und R der an das Kobaltatom gebundene Rest des Hydroxocobalamins 1st, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolekulare Kengen von Hydroxoeobalainin und einer Jodaryl-aliphatischen Aminosäure, die den Heat A-CO- gemäß der vorstehenden Formel einbringt, in einem geeigneten Lösungsmittel miteinander umsetzt»
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man ein© Lösung von 3s»5-Di jodtyrosln in heißem Wasser mit Hydroxountar Abkühlung d&r Reaktionsmischung reagieren läßt.
BAD ORIGINAL 209809/1565
DE19671695357 1966-02-10 1967-02-10 Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen aus Hydroxocobalamin und Aminosaeuren mit Jodarylalkylearbonsaeurestruktur Pending DE1695357A1 (de)

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