DE2052819C3 - Cytosininosinat, Verfahren zu dessen Herstellung und es enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Cytosininosinat, Verfahren zu dessen Herstellung und es enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2052819C3
DE2052819C3 DE2052819A DE2052819A DE2052819C3 DE 2052819 C3 DE2052819 C3 DE 2052819C3 DE 2052819 A DE2052819 A DE 2052819A DE 2052819 A DE2052819 A DE 2052819A DE 2052819 C3 DE2052819 C3 DE 2052819C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
foci
subgroup
cell degeneration
group
cytosininosinate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2052819A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2052819B2 (de
DE2052819A1 (de
Inventor
Antonio Vila-Coro Barrachina
Miguel Fernandez Brana
Cristobal Martinez Roldan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratorios Made Sa Madrid
Original Assignee
Laboratorios Made Sa Madrid
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Made Sa Madrid filed Critical Laboratorios Made Sa Madrid
Publication of DE2052819A1 publication Critical patent/DE2052819A1/de
Publication of DE2052819B2 publication Critical patent/DE2052819B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2052819C3 publication Critical patent/DE2052819C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

OH
2. Verfahren zur Herstellung von Cytosininosinat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Inosinsäure und Cytosin getrennt voneinander in Wasser auflöst und die Lösungen anschließend miteinander vermischt oder die Inosinsäure und das Cytosin in fester Form in Wasser bei Siedetemperatur auflöst und das Produkt auskristallisieren läßt.
3. Arzneimittel, enthaltend Cytosininosinat nach Anspruch 1.
Aus den FR-PS 3 470 M, 6 297 M und 5 032 M ist es bekannt, äquimolare Gemische von Orotsäure und Inosinsäure, Gemische von Tetainorotat und Ornithininosin-5-monophosphat oder Verbindungen von Nucleotidsalzen oder -Vorläufern mit einer basischen Aminosäure als Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen zu verwenden.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, bessere Arzneimittel, besonders bei der Behandlung von Lebererkrankungen, zu bekommen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit Cytosininosinat der Formel
NH.,.
= O
OH
OH
gelöst.
Cytosininosinat ist zur prophylaktischen und kurativen Behandlung von Lebererkrankungen, wie akuter und chronischer Hepatitis und Leberzirrhose verwendbar und normalisiert die Leberfunktion.
Zum Nachweis der Überlegenheit gegenüber bekann ten. auf dem gleichen Gebiet wirksamen Mitteln wurde Cytosininosinat verglichen mit:
'. AdcnoMPlrriihosp1'.:' · Λ "e:':'i Homäß der FR-PS ~. ΐ ιJ. ^ \ ■
2. Incsinmonophosphat + Arginin gemäß der FR-PS 5 032 M und
3. Betainorotat + Ornithin-inosin-5-monophosphat gemäß der FR-PS 6 297 M,
Methode
Als Versuchstiere wurden männliche Ratten mit einem Gewicht von 150 g verwendet Die Tiere wurden in 5 Gruppen von je 15 Ratten unterteilt, wobei eine
ίο Gruppe als Kontrollgruppe diente und die übrigen vier Gruppen mit jeweils einem der drei bekannten Mittel und mit Cytosininosinat nach der Erfindung behandelt wurden. Innerhalb jeder Gruppe erfolgte eine Unterteilung in drei Untergruppen von 5 Tieren, wobei zusätzlich zu. dem jeweiligen Mittel der ersten Untergruppe 03 ml eines Gemisches von Tetrachlorkohlenstoff und Olivenöl (1:1), der zweiten Untergruppe 1,0 ml dieses Gemisches und der dritten Untergruppe 13 ml dieses Gemisches verabreicht wurden. Die Verabreichung erfolgte einen Monat lang an drei Tagen je Woche auf intraperotonealem Weg.
Nach Ablauf des Monats wurden die Tiere getötet, ihre Leber herausseziert, in Formalin gelegt und pathologisch mikroskopisch untersucht.
Die Gruppe A (Kontrollgruppe) erhielt nur das Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Olivenöl. Die Gruppe B erhielt zusätzlich zu diesem Gemisch 56,25 mg Adenosintriphosphat + 31,65 mg Arginin. Die Gruppe C erhielt zusätzlich zu diesem Gemisch
so 31,65 mg Arginin + 52,2 mg Inosinmonophosphat. Die Gruppe D erhielt zusätzlich zu diesem Gemisch 45 mg einer äquimolaren Mischung von Betainorotat und Ornithin-inosin-5-monophosphat. Die Gruppe E erhielt 15 mg Cytosininosinat zusätzlich zu diesem Gemisch.
Ergebnisse
Gruppe A (Kontrollgruppe)
Untergruppe 1 (0,5 ml/Ratte):
4(i Starke Fettzellendegenerierung mit diffuser Verteilung, vorherrschend zentrolobulär. In dem Parenchym wurden vereinzelte akute Entzündungsherde beobachtet. Es gab starke Anzeichen von Zellendegenerierung und beachtliche Nekroseherde. Weiterhin wurden
4s geringe Anzeichen von Cholestase festgestellt.
Untergruppe 2(1,0 ml/Ratte):
Starke Fettzellendegenerierung, diffus, aber vorherrschend zentrolobulär, ähnlich wie in der Untergruppe 1. v) Starke degenerierte Zellveränderungen und Nekroseherde. Kleine akute Parenchym-Entzündungen. Die »Kupfer«-Zellen erscheinen vervielfältigt, keine Anzeichen von Cholestase.
Untergruppe 3 (1,5 ml/Ratte):
Sehr starke Fettzellendegenerierung, besonders mit diffuser Verteilung. Merkliche Zellendegenerierung und starke Nekrose. Im Parenchym treten kleine akute Entzündungsherde auf. Die »Kupfer«-Zellen sind vervielfältigt. Keine Anzeichen von Cholestase.
Gruppe B
Untergruppe I:
Intensive Fett/.ellendegenericrung, /entrolobulär lokalisiert, starke degenerierte .'eüveränderungeii mit Nekrose. Im Inneren des Par.'nchvms kleine akute I "'./iimui'iiishevi..'. keine : hole1.; "-e.
Untergruppe 2:
Fettzellendegenerierung mit gleicher Intensität und Lokalisierung wie bei der Untergruppe 1. In gleichem Maß degenerierte Zellveränderungen mit Nekroseherden im Parenchym. Die akuten Entzündungsherde sind lediglich im Parenchym und gering. Keine Anzeichen von Cholestase.
Gruppe C
Untergruppe 1:
Starke Fettzellendegenerierung, besonders zentrolobulär. Besonders starke Zelldegenerierung mit Nekroseherden. Entzündungen im Parenchym minimal. Keine Anzeichen von Cholestase.
Untergruppe 2:
Die Zelldegenerierung und Nekroseherde haben gleiche Intensität wie in der Untergruppe 1. Starke Fettzellendegenerierung, diffus. Akute Entzündungen in kleinen Herden, lediglich im Parenchym.
Untergruppe 3:
Die Fettzellendegenerierung hat die gleiche Intensität und Lokalisierung wie in den beiden Untergruppen 1 und 2, diffus. Starke Zelldegenerierung und Nekroseherde. Es sind akute Entzündungsherde im Parenchym vorhanden, aber minimal. Keine Anzeichen von Cholestase. Hyperplasie der »Kupfer«-Zellen.
Gruppe D
Untergruppe 1:
Fettzellendegenerierung, praktisch ausschließlich zentrolobulär und sehr stark. Anzeichen von Zelldegenerierung und Nekroseherden, letztere aber mit geringerer Intensität Akute Entzündungsherde, lediglich im Parenchym und in geringem Umfang. Hyperplasie der »Kupferw-Zellen, keine Anzeichen von Cholestase.
Untergruppe 2:
Gemäßigte Fettzellendegenerierung mit diffuser Verteilung. Nekroseherde mit Anzeichen deutlicher Zelldegenerierung, wenn auch nicht sehr zahlreich. Geringe akute Entzündungsherde im Parenchym, vereinzelte chronische Entzündungsherde am Eingang. Vereinzelte Anzeichen von Cholestase vorhanden.
Untergruppe 3:
Fettzellendegenerierung wie bei der Untergruppe 2. Zellveränderungen mit Nekroseherden, insbesondere in der Nachbarschaft zur zentrolobulären Vene. Akute Entzündungsherde im Parenchym. Keine Anzeichen von Cholestase.
Gruppe E(nach der Erfindung)
Untergruppe 1:
Fettzellendegenerierung geringer als bei allen vorher untersuchten Gruppen, wenige einzelne degenerierte Zellveränderungen und Nekroseherde. Sehr wenige :ikute lint/ündiingshcrdc im Parenchym. Keine An/ei-ι hen von (iuikstasc.
Untergruppe 2:
Fettzellendegenerierung ebenso gering wie bei der Untergruppe 1. Desgleichen Zelldegenerierung und Nekroseherde mit geringer Intensität Wenige kleine akute Entzündungsherde im Pareaehym. Keine Anzeichen von Cholestase.
Untergruppe 3:
ίο Erscheinungsbild ähnlich wie bei den Untergruppen 1 und 2, etwas stärkere Fettzellendegenerierung, doch noch sehr gering. Ebenfalls Anzeichen von Zelldegenerierung und Nekroseherden. Die Entzündungsherde im Parenchym sind ähnlich wie in den Untergruppen 1 und
2. Keine Anzeichen von Cholestase.
Schlußfolgerungen
Die Fettzellendegenerierung ist bei der Gruppe E wesentlich geringer als bei den Gruppen A bis D, wo diffuse und zentrolobuläre starke Fettzellendegenerierung zu beobachten war.
Bei der Gruppe E war die Zelldegenerierung hinsichtlich der Zellgröße und Zellkerngröße deutlich geringer als bei den Gruppen A bis D.
Bei den Gruppen A bis D trat teilweise starke Nekrose auf. Bei der Gruppe E wurde in keiner einzigen Leber starke Nekrose beobachtet.
Bei den Gruppen C und D trat zuweilen Cholestase «) auf. Die Gruppen C, D und E besaßen Anzeichen von regenerierender Aktivität.
Insgesamt zeigte die Gruppe E erheblich geringe Veränderungen der Leber, was die Überlegenheit gegenüber den bekannten Mitteln zeigt.
r> Die akuten Tc.izitäten des Cytosininosinat und der drei bekannter. Mittel bei Albinomäusen I. C. R. Swiss wurden verglichen. Alle vier untersuchten Präparate besaßen eine vernachlässigbare Toxizität, so daß alle Präparate in großen Mengen verabreicht werden können, ohne daß irgendeine Gefahr toxischer Erscheinungen besteht.
Cytosininosinat besitzt neben guter pharmakologischer Aktivität gute Verträglichkeit und gute Löslichkeit in Wasser, was seine Anwendung als Arzneimittel 4r) erleichtert.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise getrennt voneinander Inosinsäure und Cytosin in der geringstmöglichen Menge Wasser, zweckmäßig unter Erhitzen, auflöst und anschließend die beiden Lösungen miteinander vermischt oder die Inosinsäure und das Cytosin in fester Form bei Siedetemperatur in Wasser auflöst und das Produkt auskristallisieren läßt.
Beispiel
In einem Wirbelreaktor wurden 1 I Wasser und 348,2 g (1 Mol) Inosinsäure zum Sieden erhitzt. Wenn das Wasser siedete, wurden 111,1g (IMoI) Cytosin
bo zugesetzt. Nach Beendigung dieser Zugabe und nach Auflösen des gesamten Cytosins wurde das Reaktionsgemisch in der Wärme filtriert, worauf man abkühlen ließ. Dabei traten unmittelbar weiße, federartige Kristalle auf.
to Nach dem Abkühlen der Lösung wurde der Feststoff :■ Itriert und dann dreimal mit 1 I einer Lösung von j Alkohol in Wasser und schließlich mn ? I 9f>'>'»igcm MkOh(1I gewaschen.
Nach dem Trocknen wog das Produkt 370 g (80%) und besaß einen unkorrigierten Schmelzpunkt von 220° C (unter Zersetzung).
Analyse:
Ben: C 36,60, H 332, N 2135, P 6,74;
gef.: C 3632. H 3,72, N 21,10, P 6,92.
Infrarotspektrum (ICBr): Die charakteristischsten Banden erschienen bei 2500 bis 3500 cm-> (OH und NH im Molekül), 1590 und 1680 cm-' (heterocyclisches C=C und C = NX 1720 cm-'(Amid-C=O), 1245 cm-' P=O-Gruppe), 1035 cm-' (P-O—C der Phosphorsäuregruppe) und 960 cm-· (Pyrimidinring).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D2O): Banden traten bei O= 1,60 und 1,80 (die beiden Wasserstoffatome des Hypoxanthinringes), 2,25 bis 238 (Duplett entsprechend dem meta-Wasserstofütom des Cytosinringes), 330 (Wasserstoffatom in ortho-Stellung zur Aminogruppe des Cytosin*), 4,02 (an (Stickstoff gebundener Ribosewassersioff des Carbonamids), 530 bis 536 (Multiplen von an alkoholische Zuckericohlen-Stoffatome gebundenen Wasserstoffatomen) und 5,8 bis 6,0 (Zuckermethylen-Wasserstoffatome) ppm auf.
Das Ultraviolettspektram besaß ein Maximum bei 250 πιμ (log ε =4,146).
Das Produkt bestand aus weißen Kristallen, die zu Beginn der Kristallisation federartig aussahen und sich schließlich unter Bildung eines kompakten Kristallkuchens vereinigten. Das Produkt war in Wasser etwas und in organischen Lösungsmitteln nur geringfügig oder überhaupt nicht löslich.. Die empirische Formel ist C14H18N7O9P entsprechend einem Molekulargewicht von 459314. Die wäßrige Lösung besaß einen pH-Wert von 3,2 in einer 3%igen Konzentration.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Cytosininosinat der Formel
    O
    HNKX „
    ' ' t~f O
    O CH2-O-P-O1
DE2052819A 1969-11-07 1970-10-28 Cytosininosinat, Verfahren zu dessen Herstellung und es enthaltende Arzneimittel Expired DE2052819C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES373319A ES373319A1 (es) 1969-11-07 1969-11-07 Un metodo de obtencion de inosinato de citosina y sus deri-vados.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2052819A1 DE2052819A1 (de) 1971-05-19
DE2052819B2 DE2052819B2 (de) 1979-07-26
DE2052819C3 true DE2052819C3 (de) 1980-03-27

Family

ID=8454269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2052819A Expired DE2052819C3 (de) 1969-11-07 1970-10-28 Cytosininosinat, Verfahren zu dessen Herstellung und es enthaltende Arzneimittel

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3764594A (de)
BE (1) BE758505A (de)
CH (1) CH550808A (de)
DE (1) DE2052819C3 (de)
DK (1) DK124132B (de)
ES (1) ES373319A1 (de)
FI (1) FI53217C (de)
FR (1) FR2073333B1 (de)
GB (1) GB1315166A (de)
NL (1) NL147152B (de)
NO (1) NO127617B (de)
SE (1) SE385375B (de)
ZA (1) ZA707527B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482708A (en) * 1982-08-09 1984-11-13 Nguyen Nicolas C 3', 5'-Dinucleoside phosphates of 5,6-dichloro-1-β-D-ribofuranosyl-1-benzimidazole and methods of making and using the same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049536A (en) * 1956-06-27 1962-08-14 Waldhof Zellstoff Fab Method for producing inosine
GB1083911A (en) * 1964-01-13 1967-09-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Adenosine triphosphate salts of l-ornithine and process for preparing the same
FR3470M (fr) * 1964-02-19 1965-08-02 Biosedra Lab Nouvelles compositions médicamenteuses a action équilibrée sur le métabolisme des nucléotides.
NL129626C (de) * 1964-04-08
DE1645896C3 (de) * 1965-03-17 1975-01-02 Ajinomoto Co., Inc., Tokio Verfahren zur Herstellung von 5'-Ribonucleotiden nd S'-Desoxyribonucleotiden
US3440190A (en) * 1965-09-08 1969-04-22 Du Pont Oligonucleotide compositions and the process for the preparation thereof
US3523684A (en) * 1968-05-31 1970-08-11 United States Steel Corp Vacuum vessel with inlet closure and provision for sealing engagement with teeming ladle
US3652538A (en) * 1969-08-08 1972-03-28 Pfizer Formulation process for polynucleotide homopolymers

Also Published As

Publication number Publication date
DK124132B (da) 1972-09-18
DE2052819B2 (de) 1979-07-26
DE2052819A1 (de) 1971-05-19
US3764594A (en) 1973-10-09
FI53217B (de) 1977-11-30
FR2073333B1 (de) 1974-08-30
FR2073333A1 (de) 1971-10-01
CH550808A (de) 1974-06-28
ES373319A1 (es) 1972-01-01
BE758505A (fr) 1971-04-16
NL7016183A (de) 1971-05-11
NO127617B (de) 1973-07-23
SE385375B (sv) 1976-06-28
FI53217C (de) 1978-03-10
ZA707527B (en) 1971-12-29
GB1315166A (en) 1973-04-26
NL147152B (nl) 1975-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60209145T2 (de) Pharmazeutische formulierungen mit platinderivaten
DE69031007T2 (de) Antivirale Nukleosid-Derivate
DE3611194A1 (de) Cancerostatisches mittel
DE68906765T2 (de) Zusammensetzung mit einem extrakt,das durch extraktion mit einem wasserhaltigen organischen loesungsmittel erhalten wurde und verfahren zu seiner herstellung.
DE2218147C2 (de) Pharmazeutische Zubereitung
DE2913211A1 (de) 2-(2-thenoylthio)propionylglycin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende pharmazeutische mittel
DE3119510C2 (de)
CH668970A5 (de) 5-pyrimidincarboxamide, die fuer die behandlung von leukaemie und tumoren verwendbar sind.
DE2052819C3 (de) Cytosininosinat, Verfahren zu dessen Herstellung und es enthaltende Arzneimittel
DE3879575T2 (de) Alpha-Carotin zur Wachstumshemmung von Krebszellen.
DE1915497A1 (de) Arzneimittel mit hypolipidaemischer und hypocholesterinaemischer Wirksamkeit
DE1695357A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen aus Hydroxocobalamin und Aminosaeuren mit Jodarylalkylearbonsaeurestruktur
DE1493413C3 (de) Mittel zur Bekämpfung von Pleuropneumonie beim Geflügel
DE1910283C3 (de) Gegen bestimmte Krebsformen wirksames Arzneimittel
DE1043587B (de) Verfahren zur Herstellung eines Appetitzueglers
DE2521905C2 (de) Arzneimittel zur cerebralen Durchblutungsförderung
DE3212909C2 (de)
EP2035025A1 (de) Verwendung von extrakten oder extraktivstoffen aus guajacum arten, wobei diese extrakte oder diese extraktivstoffe eine phosphodiesterase- 4 -hemmung bewirken, und verfahren zu deren gewinnung
CH675538A5 (de)
DE2845762A1 (de) Heilmittel mit antiviraler wirkung
DE3239719T1 (de) Uracil-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0054215A1 (de) (8-(Dialkylaminoalkoxy)-coffein)-Platinkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2507974C3 (de) Kupfer-orotat
DE1792447B2 (de) Oral anwendbares, cytostatisches mittel
DE69002027T2 (de) (3-Diethylaminopropyl)-1-amino-5-methyldipyrido[4,3-b][3,4-f]indoltrihydrochlorid.

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: DERZEIT KEIN VERTRETER BESTELLT