NO127617B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av vannoppløselige aminoacetater av mettede og umettede 21-hydroksypregnanforbindelser.

Fremstilling av vannoppløselige forbin-'

deiser av de praktisk talt vannuoppløselige

steroider har stor betydning for terapeu-tiske formål. Man har forsøkt å fremstille

slike forbindelser på forskjellige måter. Således har man f. eks. overført steroidene

i glykosidaktige forbindelser. Imidlertid er

de produkter man herved får ikke tilstrek-kelig oppløselige. Videre er det kjent å gjø-re steroidforbindelser oppløselige i vann

derved at man halvt forestrer en hydrok-sylgruppe som er tilstede i disse forbindelsers molekyl med en flerbasisk syre og over-fører den således erholdte halvester til et

alkalimetallsalt.De således fremstillede sal-ter, som f. eks. saltene av ravsyreester, har

ved oppløsning i vann en pH-verdi som ligger i det alkaliske område. Ved slike pH-verdier inntrer imidlertid forsåpning av

esterbindingen så at man ikke kan få stabile vandige oppløsninger. Man var derfor

tvunget til å bringe slike alkalisalter i tørr

form i handelen i ampuller så at det før

anvendelsen var nødvendig å oppløse stoffet og derpå straks bruke det. For legen

betyr dette selvfølgelig en ganske omsten-delig forholdsregel. Dessuten er en rekke

steroidforbindelser ubestandige i alkalisk

miljø, idet omleiringer og lignende kan inn-treffe under alkaliske betingelser.

Der ble nå funnet at man kan fremstille godt vannoppløselige aminoacetater

av mettede og umettede 21-hydroksypregnanforbindelser ved omsetning med klor-eddiksyrederivater og derpå følgende omsetning med aminer samt eventuelt overfø-ring av de erholdte aminoacetater til tera-

peutisk anvendbare syreaddisjonsforbindelser, og det karakteristiske trekk ved fremgangsmåten er at man som 21-hydroksypregnanforbindelser benytter forbindelser med den generelle formel

og at man som forestringsmiddel bruker kloracetanhydrid og ved at man utfører kloracetyleringen i inert fortynningsmiddel, fortrinnsvis i absolutt eter, ved temperaturer mellom —10° og + 30° C, idet man som inert oppløsningsmiddel ved om-setningen av kloracetatene av 21-hydroksypregnanforbindelser med aminer av den generelle formel bruker et oppløsningsmiddel med kokepunkt mellom 30 og 120° C, særlig tetrahydrofuran, idet i ovennevnte formler V

Z betyr H eller F; Ri og R2 hver betyr en monovalent alkylgruppe eller Ri og R2 er cyklisert til - (CH2)5-, -(CH2) • O • (CH2)2-eller -(CH2)2 • NCH3 • (CH2)2-, og bindin-gene mellom C-atomer nr. 1 og 2 samt 4 og 5 i pregnankjernen enten er enkelt- eller dobbeltbindinger.

De stoffer som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er nye forbindelser.

Kloracetanhydrid anvendes herved hensiktsmessig i molforhold på omkring 1:1 til steroidforbindelser. Det anbefales også å utføre reaksjonen i nærvær av et inert fortynningsmiddel, f. eks. eter, under kjøling med is og derpå ved omsetningens slutt å oppvarme reaksjonsblandingen langsomt till romtemperatur for å fullføre reaksjonen.

Kloracetatene fåes på denne måte med meget godt utbytte og i en meget høy ren-hetsgrad. De har, når reaksjonen ledes rik-tig, ren hvit farve. Dannelsen av harpiks-aktige stoffer finner ikke sted. Den base, f. eks pyridin, som tilsettes for å binde den saltsyre som dannes, tilsetter man fordel-aktig til det steroid som skal omsettes før tilsetningen av kloracetanhydrid, samt tilsetter sistnevnte forbindelse i et oppløs-ningsmiddel, f. eks. absolutt eter, til det iskjølte system :base-steroid ved slutten av reaksjonen, hvorved man får en klar opp-løsning med svak lysegul farve. Opparbeidelsen av produktet skjer på vanlig måte.

De således erholdte rene kloracetater omsettes så med aminer som ikke inneholder hydroksylgrupper i nærvær av inerte oppløsningsmidler.

Disse inerte oppløsningsmidler må væ-re sådanne at det aminohydroklorid som danner seg ved reaksjonen skiller seg ut så at væsken kan suges bort fra dette etter reaksjonens avslutning. Videre må disse oppløsningsmidlers kokepunkt være så høyt at man lett kan opprettholde en forhøyet reaksjonstemperatur. Temperaturer på 20

—430° C er således passende. Samtidig bør også den derpå følgende fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum —• som hensiktsmessig utføres i nitrogenatmosfære — kunne gå for seg under mest mulig skånen-de betingelser for at de følsomme steroidforbindelser ikke skal angripes. Oppløs-ningsmidlenes kokepunkt må derfor heller ikke ligge høyt. Særlig hensiktsmessig er oppløsningsmidler med et kokepunkt mel-

lom ca. 30 og 120° C. Et egnet oppløsnings-middel er f. eks. tetrahydrofuran.

De aminer som anvendes til reaksjonen bør av den ovenfor nevnte grunn fortrinnsvis ikke ha et for høyt kokepunkt for at eventuelt overskudd av amin som er tilstede etter reaksjonen eller ikke reagert amin lett kan fordampe sammen med opp-løsningsmidlet.

Sekundære aminer som f. eks. dietylamin, morfolin, piperidin, metylpiperazin og lignende har vist seg å være godt egnet for denne reaksjon.

De således erholdte aminoforbindelser av steroider kan derpå ved hjelp av kjente metoder overføres i de tilsvarende addi-sjonsprodukter med syrer, f. eks. hydro-kloridene ved reaksjon med syrer.

For reaksjonen er både de mettede og umettede 21-hydroksypregnanforbindelser egnet, og særlig de som i A-ringen og/eller B-ringen inneholder en dobbeltbinding, f. eks. de i A-ringen umettede og mettede 3-keto-steroidforbindelser somhydrokortison, 21 -hydnoksypregnan-3,20-dion, AM-preg-nadien-3,20-dion-ll, 17, 21-triol og de tilsvarende forbindelser som inneholder en ketogruppe i 11-stillingen, eller ikke er substituert i 11-stillingen.

I U.S. patent 2 708 651 er omtalt noen 21-hydroksy-pregnan-3,20-dion-aminoacetater som erholdes ved omsetning av mettede steroider med to mol kloracetylklorid med påfølgende omsetning med aminer. Når man imidlertid forsøker å fremstille kloracetatet av 21-hydropregnan-3, 20-dion etter angivelsene i dette patent-skrift, får man bare en mørk «Schmiere». Den her anvendte vanlige forestringsmeto-de for steroidalkoholer fører altså ikke til målet.

Når man utfører acyleringen med kloracetylklorid under endring av den anvendte metode og iskjøling slik at man først mot reaksjonens slutt og for å føre reaksjonen til ende langsomt oppvarmer til romtemperatur og fortynner kloracetylklo-ridet med et inert oppløsningsmiddel, f. eks. eter, oppnår man også ved langsom inndrypning i systemet pyridin/21-hydroksypregnanforbindelser heller ikke noe til-fredsstillende resultat. Der dannes ikke klare oppløsninger, og reaksjonsblandingen er mørkfarvet. De oppnådde utbytter gir ikke noe mål for reaksjonens forløp, heller ikke klorinnholdet i de erholdte kloracetater, da de erholdte produkter, særlig ved et overskudd av kloracetylklorid, er nitro-genholdige. De således erholdte kloracetater er åpenbart forurenset med kvaternære pyridinforbindelser som er dannet av pyridin og kloracetylklorid.

Resultatene ved anvendelse av uegne-de acyleringsmetoder er sammenfattet i tabell I, forsøk 1—6. Det vil herav sees at også de endrede acyleringsbetingelser for kloracetylklorid gir utilfredsstillende resultater.

Noen resultater av forsøk med frem-

gangsmåten ifølge oppfinnelsen er stillet sammen i tabell I, forsøk 7—10. Man ser herav at kloreddiksyreanhydrid er kloracetylklorid langt overlegent som acyler-ingsmiddel. Dette kunne absolutt ikke for-utsees. Det er helt ut overraskende at man ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen umiddelbart får farveløse produkter med meget godt utbytte og i ren tilstand.

De 21-aminoacetater av 21-hydroksy-pregnanene som lar seg fremstille ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir i form av addisjonssalter stabile vandige oppløsninger i det sure område for pH-verdien. I den følgende tabell II er sam-menstillet noen av de stoffer som kan fåes etter den angitte metode. Det sees at disse stoffer utmerker seg ved å være meget lett oppløselige i vann. Det er således ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lykkes å fremstille steroidforbindelser og særlig steroidforbindelser som virker som hormoner, med stor oppløselighet i vann og som dessuten gir bestandige, vandige oppløsninger. 21- aminoacetater av 21- hydroksypregnanforbindelser.

21-aminoacetater av 21-hydroksypregnanforbindelser med baser som metylami-noetanol eller dietanolamin er i form av addisjonssalter med syrer ubestandige i vandig oppløsning. Det har vist seg at disse forbindelsers esterbinding spaltes. Grun-nen til at sistnevnte forbindelser forholder seg anderledes enn aminoacetatenes addisjonssalter med syrer i hvilke aminet ikke har noen OH-gruppe, er ikke kjent. Aminer som inneholder OH-grupper er altså ikke egnet til disse reaksjoner.

De produkter som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes direkte i terapien eller tjene som mellom-produkter for ytterligere reaksjoner.

Fremstilling av kloracetatene

Eksempel 1:

2,5 g hydrokortison bringes under om-røring inn i 13 ml vannfritt pyridin og blandingen oppvarmes til 45° C hvorved steroidet går i oppløsning. Man avkjøler derpå på isbad til 0—5° C hvorved en del av hydrokortisonet utkrystalliserer. Der tildryppes nu under videre omrøring og i lø-pet av 2 minutter en godt avkjølet og nylig tilberedt oppløsning av 1,3 g kloreddiksyreanhydrid (1 mol + 10 %) i 4 ml pyridin. Reaksjonstemperaturen bør såvidt mulig ikke overstige 10° C. Man lar derpå reaksjonsblandingen i kjølebadet langsomt oppvarmes til romtemperatur (varighet 4 —5 timer). Man forsåper så overskudd av klpreddiksyreanhydrid ved tilsetning av omkring 0,3 ml vann. Reaksjonsblandingen dryppes i løpet av 1 time og under om-røring ned i 260 ml vann hvorved hydro-kortisonets 21-kloracetat skiller seg ut. Etter at væsken er suget bort, vasker man kloracetatet med vann, 5 %'s saltsyre, vann, 2 %'s natriumbikarbonatoppløsning og påny med vann. Stoffet tørres så i vakuumeksikator. Det således erholdte kloracetat smelter ved 213—215° C (spaltning). Produktet er fritt for nitrogen og utbyttet er 67,6 % av det teoretiske.

Eksempel 2:

1 g hydrokortison innblandes under omrøring i 5 ml vannfritt pyridin. Etter oppvarmning til 45° C med påfølgende av-kjøling til 0—5° C tildryppes langsomt en nylig tilberedt oppløsning av 0,52 g (1 mol + 10 %) kloreddiksyreanhydrid i 4 ml absolutt eter. Reaksjonstemperaturen må ikke overstige 10° C. Under hele forsøket leder man en nitrogenstrøm gjennom reaksjonsblandingen for å oppnå en utstrakt fordampning av den tilsatte eter. Man lar reaksjonsblandingen langsomt komme på romtemperatur (varighet 4—5 timer) og tilsetter derpå 0,1 ml vann for å spalte overskuddet av anhydrid. Reaksjonsopp-løsningen dryppes så i løpet av 1 time under omrøring ned i 100 ml vann. Herved utskilles 21-kloracetatet av hydrokortison. Etter at væsken er suget bort, vasker man med vann, 5 %'s saltsyre, vann, 2 %'s na-triumbikarbonatoppløsning og påny med vann. Derpå tørres stoffet i vakuumeksikator. Det således erholdte hvite kloracetat smelter ved 213—214° C (spaltning). Det er nitrogenfritt, og utbyttet er 93,4 % av det teoretiske.

Hvis man på samme måte utfører reaksjonen med 20 g hydrokortison, får man likeledes et hvitt kloracetat med smeltepunkt 212—213° C (spaltning). Utbyttet er 99,8 % av det teoretiske.

Eksempel 3:

2,5 g prednisolon oppløses under om-røring i 13 ml vannfritt pyridin og opp-løsningen avkjøles til 0—5° C. Man går derpå frem som angitt i .eksempel 1 og får prednisolonets 21-kloracetat som smelter ved 222,5—223° C (spaltning). Produktet er nitrogenfritt, og utbyttet er 71 % av det teoretiske.

Eksempel 4:

15 g prednisolon oppløses under om-røring i 75 ml absolutt pyridin. Den klare oppløsning avkjøles til 0—5° C. Under gjennomledning av nitrogen tildrypper man i løpet av 30 minutter en nylig tilberedt opp-løsning av 7,8 g (1 mol + 10 %) kloreddiksyreanhydrid i 60 ml absolutt eter. Reaksjonstemperaturen skal ikke overstige 10° C. Nitrogenstrømmen forårsaker en vidt-gående fordampning av den tilsatte eter. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 0—5° C hvorpå man tar bort kjølebadet. Etter at blandingen er kommet på romtemperatur, spaltes overskudd av anhydrid ved tilsetning av 1,8 ml vann. Reaksjonsblandingen fra hvilken noe kloracetat be-gynner å spaltes, dryppes i løpet av 1 time og under omrøring ned i 1,6 1 vann. Fra det herved utskilte 21-kloracetat av pred-nisolonet suges væsken bort og forbindelsen vaskes med vann, 5 %'s saltsyre, vann, 2 %'s natriumbikarbonatoppløsning og påny med vann. Etter tørring i vakuumtørreskap er utbyttet 18,0 g tilsvarende 99,2 % av det teoretiske. Produktets smeltepunkt er 228 —229° C (spaltning), det er nitrogenfritt, og hvitt eller lett kremfarvet.

Fremstilling av 21- hydroksypregnane-nes aminoacetater over de tilsvarende 21-kloracetater.

Eksempel 5:

1 g hydrokortison-21-kloracetat opp-løses i 15 ml vannfritt og peroksydfritt tetrahydrofuran. Den erholdte oppløsning tilsettes en oppløsning av 0,42 g dietylamin i 15 ml tetrahydrofuran. Man lar reaksjonsblandingen stå i 24 timer ved romtemperatur. Fra det herved utskilte dietyl-aminohydroklorid suges væsken bort og filtratet inndampes i vakuum og nitrogenatmosfære ved 40° C. Residuet gnis ut i litt absolutt eter som suges fra. Residuet vaskes derpå med litt eter og derpå med heksan. Det herved erholdte 21-dietylamino-acetat av hydrokortison smelter ved 160— 162° C. Basen kan omkrystalliseres fra eddikester hvorved smeltepunktet forblir om-trentlig uforandret, nemlig 162—163° C. Utbyttet er 72,5 % av det teoretiske. For å overføre basen til hydroklorid suspenderes den i vann, og suspensjonen tilsettes saltsyre blandet med eter. Væsken suges bort fra hydrokloridet og det omkrystalliseres fra etanol. Produktets smeltepunkt er 222° C (spaltning). Spektrum i det ultrafiolette område: E242 16360 (basen). Av en reak-sjonsblanding på 14 g var utbyttet 85,4 % av det teoretiske.

Eksempel 6:

0,5 g hydrokortison-21-kloracetat opp-løses i 8 ml absolutt tetrahydrofuran og den erholdte oppløsning tilsettes en opp-løsning av 0,22 g piperidin i 7 ml tetrahydrofuran. Man lar blandingen stå i 20 timer ved 50° C. Væsken suges bort fra det herved utskilte piperidinhydroklorid og filtratet inndampes ved 40° C i vakuum og i nitrogenatmosfære. Residuet gnis ut i litt absolutt eter som suges fra. Det herved erholdte 21-piperidinoacetat av hydrokortison vaskes med eter. Forbindelsens smeltepunkt er 214—215° C (spaltning). Utbyttet er 80 % av det teoretiske. Basen lar seg omkrystallisere fra metanol, hvorved dens smeltepunkt blir 225° C (spaltning). For å overføre basen til hydrokloridet, suspenderes den i metanol og tilsettes saltsyre som er blandet med eter. Herved dannes der en klar oppløsning fra hvilken hydrokloridet utfelles ved tilsetning av absolutt eter. Utbyttet av hydroklorid er 0,42 g. Smeltepunktet ligger ved 165—167° C, og forbindelsen skummer under smeltningen. Spektrum i det ultrafiolette område er E2«. 16250 (basen).

Eksempel 7:

2 g hydrokortison-21-kloracetat opp-løses i 30 ml absolutt tetrahydrofuran, og den erholdte oppløsning tilsettes en opp-løsning av 0,88 g morfolin i 30 ml tetrahydrofuran. Man lar blandingen stå 20 timer ved 50° C. Det morfolinhydroklorid som herved skiller seg ut frafiltreres, og filtratet inndampes ved 40° C i vakuum og i nitrogenatmosfære. Residuet gnis ut i litt absolutt eter som frafiltreres. Man får herved 21-morfolinoacetatet av hydrokortison som vaskes med eter. Utbyttet er 85 % av det teoretiske. Basens smeltepunkt er 195 —197° C. Den lar seg omkrystallisere av eddikester hvorved smeltepunktet blir 206 —207° C.

Basen kan overføres i hydroklorid således som angitt i eksempel 2. Hydroklori-dets smeltepunkt er 178—182° C (spaltning).

Spektrum i det ultrafiolette område: 6242 16230 (basen).

Eksempel 8:

2 g prednisolon-21-kloracetat oppløses i 40 ml absolutt tetrahydrofuran, og opp-

løsningen tilsettes en oppløsning av 0,88 jg morfolin i 20 ml tetrahydrofuran. Man lar blandingen stå 20 timer ved 50° C. Etter frafiltrering av det utskilte morfolinhydroklorid inndampes filtratet i vakuum ved 40° C og i nitrogenatmosfære. Residuet be-handles med kloroform og heksan og frafiltreres. Det således erholdte 21-morfolino-acetat av prenisolon smelter ved 193—195° C. Utbyttet er 1,63 g. Av moderluten kan der utvinnes ytterligere 0,44 g base. Total-utbyttet er 93,0 % av det teoretiske. Basen lar seg omkrystallisere fra aceton hvorved man får 1,4 g med smeltepunkt 199—201° C.

Hydrokloridet fremstilles på vanlig måte og har smeltepunkt 181—183° C

(spaltning) „ Spektret i det ultrafiolette område: eim:i 15360 (basen).

Eksempel 9:

5,6 g 9a-fluorhydrokortison oppløses under omrøring og gjennomledning av nitrogen i 25 ml absolutt pyridin. Den erholdte oppløsning tilsettes under isavkjø-ling en nylig fremstillet oppløsning av 25 g kloracetanhydrid i 20 ml absolutt eter. Man lar blandingen litt etter litt komme på romtemperatur. Den danner til å begynne

med en tykk grøt som herved blir tynnere, imidlertid går ikke alt i oppløsning. Etter tilsetning av 0,5 ml vann frafiltreres det ikke oppløste materiale — 2,8 % av ut-gangsmaterialet — og det klare filtrat dryppes i løpet av 1 time ned i 450 ml vann. 21-kloracetatet av 9a-fluorhydrokortison som herved skiller seg ut, frafiltreres og vaskes med porsjoner på hver 100 ml av vann, 5 %'s saltsyre, vann, 2 %'s natrium-karbonatoppløsning og sluttelig med 300 ml vann. Produktet tørres i vakuumeksikator. Dets smeltepunkt er 213—215° C. Utbytte 90,1 % av det teoretiske.

Eksempel 10:

4,0 g hydrokortison-21-kloracetat opp-løses i 100 ml absolutt tetrahydrofuran.. Den erholdte oppløsning tilsettes en opp-løsning av 2 g metylpiperazin i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, hvorpå man lar blandingen stå 20 timer ved 50° C i nitrogenatmosfære. Det herved utskilte metyl-piperazinhydroklorid frafiltreres, og filtratet inndampes i vakuum hvorved man får tilbake 21-metylpiperazinoacetat av hydrokortison. Endel av basen er imidlertid tid-ligere utkrystallisert sammen med metyl-piperazinhydrokloridet og altså frafiltrert. Man oppløser derfor hele mengden av det frafiltrerte hydroklorid i vann hvorved til-blandet 21-metylpiperazinoacetat forblir uoppløst.

De to porsjoner av 21-metylpiperazinoacetat blandes. Utbyttet av råprodukt er 95 % av det teoretiske. Smeltepunkt 219— 220° C (spaltning). For ytterligere rensning oppløses råproduktet i fortynnet saltsyre, og oppløsningen filtreres gjennom avfarvet kull. Etter utfeldning av basen ved å gjøre oppløsningen alkalisk med natriumbikarbo-natoppløsning og tørring av bunnfallet i vakuumeksikator viser dette et smeltepunkt på 226° C (spaltning). Dihydrokloridet smelter ved 226—227° C.

Eksempel 11:

2,0 g prednisolon-21-kloracetat opp-løses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og oppløsningen tilsettes 0,9 g piperidin i 10 ml absolutt tetrahydrofuran. Man lar blandingen stå i nitrogenatmosfære i 20 timer ved 50° C. Opparbeidelsen utføres således som angitt i eksempel 14. Man får prednisolon-21-piperidinoacetat med 90,7 % utbytte. Esterbasen smelter etter omkrystallisasjon fra etanol ved 229—230° C (spaltning). Etter omfeldning fra blanding av etanol og eter viser hydrokloridet et ikke skarpt smeltepunkt under spaltning mellom 184 og 210° C, idet stoffet først sintrer ved 175° C.

Eksempel 12:

1,25 g 9a-fluorhydrokortison-21-kloracetat oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og oppløsningen tilsettes i nitrogenatmosfære en oppløsning av 1,7 g piperidin i 20 ml absolutt tetrahydrofuran. Man lar reaksjonsblandingen stå i 20 timer ved 50° C. Opparbeidelsen foretas som angitt i eksempel 14. Utbyttet av 9a-fluorhydrokortison-21-piperidinoacetat er 81,3 % av det teoretiske. Smeltepunkt 236° C (spaltning). Etter omkrystallisasjon fra aceton ligger smeltepunktet ved 240—241° C (spaltning). Hydrokloridet smelter under skumning ved 177—182° C.

Eksempel 13:

1,25 g 9a-fluorhydrokortison-21-kloracetat oppløses i 15 ml absolutt tetrahydrofuran og den erholdte oppløsning tilsettes 0,6 g metylpiperazin i 5 ml absolutt tetrahydrofuran. Man lar blandingen stå i nitrogenatmosfære i 20 timer ved 50° C. Opparbeidelsen foregår som angitt i eksempel 14. Utbyttet av 9a-fluorhydrokortison-21-metylpiperazinoacetat er 99 % av det teoretiske. Produktets smeltepunkt er 184 —190° C. Etter ytterligere rensning over hydrokloridet ligger smeltepunktet ved 193 —196° C (spaltning). Dihydrokloridet be-gynner å spaltes ved 222° C.

Biologiske undersøkelser (thymus hem-ningsprøve, glykoseprøve, bestemmelse av den narkotiske aktivitet) viser gode virk-ninger av aminoacetater fremstillet ifølge foreliggende oppfinnelse i de retninger hvor de anvendte steroid-utgangsmateria-ler virker. Dertil observeres tildels en be-tydelig økning av utgangsmaterialets virk-ning hos forbindelser fremstillet av disse ved forestring ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne økning er særlig fremtredende ved hydrokortison-21-piperidinoacetat. Til bekreftelse av ovenstående anføres i det følgende noen fremtredende resultater opp-nådd ved glykoseprøven.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av vannoppløselige aminoacetater av mettede og umettede 21-hydroksypregnanforbindelser ved omsetning med kloreddiksyrederi-vater og derpå følgende omsetning med aminer samt eventuelt overføring av de erholdte aminoacetater til terapeutisk anvendbare syreaddisjonsforbindelser, karakterisert ved at man som 21-hydroksypregnanforbindelser benytter forbindelser med den generelle formel

   og at man som forestringsmiddel bruker kloracetanhydrid og ved at man utfører kloracetyleringen i inert fortynningsmiddel, fortrinnsvis i absolutt eter, ved tempe

   raturer mellom —10 og + 30° C, idet man som inert oppløsningsmiddel ved omsetnin-gen av kloracetatene av 21-hydroksypregnanforbindelser med aminer av den generelle formel

   I bruker et oppløsningsmiddel med kokepunkt mellom 30 og 120° C, særlig tetrahydrofuran, idet i ovennevnte formler V

   betyr

   W betyr H eller OH;

   Z betyr H eller F; Ri og R2 hver betyr en monovalent alkylgruppe eller Ri og R2 er cyklisert til -(CH2)5-, -(CH2) • O • (CH2)2-eller -(CH2)2 • NCH3 ■ (CH2)2-, og bindin-gene mellom C-atomer nr. 1 og 2 samt 4 og 5 enten er enkelt- eller dobbeltbindinger.