DK159119B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af syreadditionssalte af 3alfa-acyloxy-2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstanderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske oploesninger deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af syreadditionssalte af 3alfa-acyloxy-2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstanderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske oploesninger deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK159119B DK159119B DK361779A DK361779A DK159119B DK 159119 B DK159119 B DK 159119B DK 361779 A DK361779 A DK 361779A DK 361779 A DK361779 A DK 361779A DK 159119 B DK159119 B DK 159119B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alk
- formula
- acid
- dipiperidino
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 159119 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte syreadditionssalte af 3a-acyl-oxy-2/5,16/5-dipiperidino-5a-androstanderivater med formlen I
5
R
GtxsjCCU®) A<^ (I1 10 ]_
R 0 H ALK
hvori R betegner hydrogen eller -0R2, r1 og R^ er ens eller forskellige acylgrupper afledt af en lavere alifatisk car-15 boxylsyre med 1 til 6 carbonatomer, ALK betegner en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, og /Θ og X® hver betegner en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk anion, samt fremgangsmåder til fremstilling af en stabil, injicerbar, vandig, farmaceutisk opløsning af forbin-20 delserne.
Fra britisk patentskrift nr. 1.138.605 er det kendt, at bis-kvaternære ammoniumforbindelser af 2/3,16/5-bis-piperidino-3a, 17/5-dihydroxy-5a-androstan-3a, 17|8-diestere er kraftigt vir-25 kende neuromuskulære blokeringsmidler.
En lignende observation findes i Journal of Med. Chemistry 16, 1116, 1973, men udover bis-kvaternære ammoniumforbindelser af 2β, Ιθβ-b is-pi per i di no-3a, 17j3-di hydroxy-5a-androstan-3a, 17/5-30 diestere blev det anført, at også 16-mono-kvaternare ammoniumforbindelser af disse diestere har en styrke af samme størrelsesorden som de tilsvarende bis-kvaternære forbindelser.
16-mono-kvaternære såvel som 2,16-bis-kvaternære ammoniumfor-35 bindeiser af 2/5,16/8-bis-piperidino-3a-hydroxy-5a-androstan-3a-estere kendes yderligere fra britisk patentskrift nr. 1.454.749.
2
DK 159119 B
De 16-mono-kvaternære ammoniumderivater af nævnte mono- og diestere, der er på tale, viste sig at være forbindelser af endnu større interesse end de tilsvarende bis-kvaternære ammoniumforbindelser på grund af, at deres virkning indtræder hur-5 tigere og er af kortere varighed, hvilket under de fleste kirurgiske betingelser giver udprægede fordele og på grund af deres manglende kardiovaskulære bivirkninger.
I modsætning til de bis-kvaternære forbindelser begynder imid-10 lertid de 16-mono-kvaternære ammoniumforbindelser af 20,16/3-b is-pi per idino-3a, 170-d i hydroxy-5α-andros tan-3a, 170-d i estere og de tilsvarende 170-usubstituerede 3a-monoestere at dekomponere næsten øjeblikkeligt ved opløsning i vand og kan således ikke anvendes i vandige injektionspræparater.
15
Da neuromuskulære blokeringsmidler hovedsageligt anvendes i forbindelse med kirurgiske behandlinger og administreres ved injektion, vil det være en udpræget fordel i denne forbindelse at besidde et stabilt vandigt injektionspræparat indeholdende 20 en 16-mono-kvaternær ammoniumforbindelse af 20,160-bis-piperi-dino-3a, 170-dihydroxy-5a-androstan-3a, 170-diestere eller af de tilsvarende 170-usubsti t gerede-3a-mon aestere
Det har nu overraskende vist sig, at farmaceutisk acceptable 25 syreadditionssalte af de 160-mono-kvaternære ammoniumderivater af enten 20, 160-bi s-piper idi no-3a, 17/3-di hydroxy-5a-androstan-3a, 170-di-lavere alifatiske estere eller 2/3, 160-bis-piperidi-no-3a-hydroxy-5a-androstan-3a-1avere alifatiske estere er forholdsvis stabile i vandige opløsninger i en sådan grad, at de 30 kan give stabile vandige injektionspræparater.
Analogi fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et androstanderi vat med formlen II
35 3
DK 159119 B
R
. *e
R105' H ALK
10 hvor R, Ri, ALK og A© har de ovennævnte betydninger, omsættes med en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre med formlen H©X©, hvori X© har ovennævnte betydning.
Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen ti 1 fremsti 11ing af en 15 stabil, injicerbar, vandig, farmaceutisk opløsning af syreadditionssalte af 3a-acy loxy-2j8,16/3-dipiper idi no-5a-androstan-derivater med formlen I
R
20 Γ^Η _1/©) A® (li r1°S η alk 25 hvori R betegner hydrogen eller -OR2, R1 og R2 er ens eller forskellige acylgrupper afledt af en lavere alifatisk carboxylsyre med 1-6 carbonatomer, ALK betegner en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-4 carbonatomer, og A© og X© 30 hver betegner en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk anion, er ejendommelige ved det i krav 2 og 3's kendetegnende del anførte.
Acylgruppen i definitionen af R1 og R2 er afledt af lavere 35 alifatiske carboxylsyrer med 1-6 carbonatomer, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, pentansyre, hexansyre, pivalin-syre og isosmørsyre, idet acetyl gruppen er den foretrukne gruppe.
4
DK 159119 B
Eksempler på egnede ALK-grupper i forbindelserne med formlen I er methyl, ethyl, propyl, butyl, allyl, ethynyl og propargyl. Methylgruppen foretrækkes.
5 Anionen (A0), der anvendes til at neutralisere 16-kvaternære-ammoniumkationen i forbindelsen I, kan i princippet være enhver farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk anion. Foretrukne an i oner er methyl sul fat, p-toluensulfonat og specielt halogeniderne, såsom chlorid, bromid og jodid.
10
Syreadditionssaltene fremstillet ifølge opfindelsen kan i princippet være afledt af enhver farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre, og X© kan således være enhver farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk anion. Syren er 15 fortrinsvis vandopløselig. Egnede uorganiske syrer er saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, sa1tpetersyre, svovlsyre og phosphorsyre, egnede organiske syrer er lavere alifatiske mono-, di- eller tricarboxylsyrer såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, capronsyre, malonsyre, ravsyre, glutar-20 syre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, æblesyre, druesyre, mælkesyre, citronsyre.
Syreadditionssaltene fre’mstil"Tet ifølge opfindelsen fremstilles på sædvanlig måde ved at sætte den pågældende syre til 25 16-mono-kvaternære ammoniumderivatet ifølge formel II i en egnet væske.
Et relativt stabilt injicerbart vandigt farmaceutisk præparat af 16-mono-kvaternær ammoniumderivatet kan opnås ved at op-30 løse syreadditionssaltet fremstillet ifølge opfindelsen i vand under aseptiske betingelser. Det kan også opnås ved at kombinere en farmaceutisk acceptabel syre med en vandig opløsning af 16-mono-kvaternær ammoniumderivatet under aseptiske betingelser, hvorved syreadditionssaltet dannes in situ.
Det farmaceutiske præparat kan yderligere stabiliseres om ønsket ved tilsætning af et farmaceutisk acceptabelt puffersy- 35 DK 159119 g 5 stem, som pufrer i intervallet fra pH 3 til 4,5, såsom eddike_ syre/natriumacetatpuffer eller c itronsyre/natriumphosphat-pyf^ fer. Hvis syreadditionssaltet, som anvendes eller fremstines in si tu er acetatet eller citratet, kan edd ikesyre eller c^ 5 tronsyremængden i puffersystemet naturligvis reduceres eT)er udelades afhængig af koncentrationen af syreadditionssaltet -j den vandige opløsning. Det vandige farmaceutiske præparat |<θπ administreres direkte, kan lagres i nogen tid eller kan lyofi_ 1 i seres.
10
De hidtil ukendte syreadditionssalte fremstillet ifølge opfin^ delsen administreres i de samme molære mængder eller doser, som kendes eller beskrives for de kendte 2,16-bis-kvaternaere ammoniumderivater af 2j8,16/3-dipiperidino-3a, 17-d i hydroxy-5a_ 15 androstan-3a, 17/3-diestere.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
20 Eksempel 1 23.163- dipiperidino-5a-androstan-3a,17 3-dioldiacetat-163N-methobromidhydrochlorid 25 En mættet opløsning af hydrogenchlorid i tør ether (10 ml) blev dryppet til en omrørt afkølet opløsning af 23, 163-dipiperidino-5a-androstan-3a,173-dioldiacetat-163N-methobromid (0,5 g) i tør methylendichlorid (10 ml) og den resulterende opløsning inddampet til tørhed i vakuum. Produktet blev krystalliseret 30 fra acetone til opnåelse af 23,163~dipiperidino-5a-androstan-3a,173_dioldiacetat-163N-methobromidhydrochlorid som et hvidt fast stof (0,39 g), smp. 208-212°C.
23.163- dipiperidino-5a-androstan-3a,173-diol-3a-propionat-35 173-acetat-163N-methobromidhydrochlorid blev fremstillet på analog måde og krystalliseret fra acetone, smp. 213-222°C.
DK 159119 B
6 På tilsvarende måde fremstilles 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a-ol-3a-acetat-163N-metho= bromidhydro.chlorid, 5 23/163-dipiperidino-5a-androstan-3a-ol-3a-acetat-163N-alyl= bromidhydrochlorid, 23/163~dipiperidino-5a-androstan-3a-ol-3a-acetat-163N-propar= gylbromidhydrochlorid.
10 Eksempel 2 2β, 16B-dipiperidino-5a-androstan-3a, 17B-dioldiacetat-i6BN-roetho-bromidhydrobromid og 2g,16g-dipiperidino-5a-androstan-3a,17g-diol-3a-butyrat-17g-acetat-16BN-methobromidhydrobromid En opløsning af hydrogenbromid (1,5 mol) i tør ether (0,66 ml) 15 blev sat til en omrørt afkølet opløsning af 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,173-dioldiacetat-163N-methobromid (0,5 g) i tør methylendichlorid (10,0 ml),og den resulterende opløsning inddampes til tørhed i vakuum til opnåelse af et lysegult fast stof (0,58 g). Produktet blev tilbagesvalet i acetone i 15 min., ^ afkølet,derpå filtreret og tørret til opnåelse af 23,163-dipipe= ridino-5a-androstan-3'a ,173‘~dioldiacetat-l60N_methobromidhydro= bromid som et mælkehvidt fast stof (0,35 g), smp. 226-238°C (dekomponering).
^ ® 23,163"d.ipiperidino-5a-androstan-3a, 17 3"diol-3a-butyrat-173- acetat-163N-methobromidhydrobromid blev fremstillet på lignende måde og omkrystalliseret fra acetone, smp. 216-220°C.
Eksempel 3 30 2B,16B-dipiperidino-5a-androstan-3a,17B-dioldiacetat-16BN-methobranidmaleat og 2B,16B-dipiperidino-5a-androstan-3a,17B-diol-3a-butyrat-17B-acetat-16BN-methobrcmidmaleat
En opløsning af maleinsyre (0,085 g, 1,0 mol) i acetone (5 ml) blev tilsat under omrøring til en opløsning af 23,163-dipiperi= 35 dino-5a-androstan-3a,173“dioldiacetat-163N-methobromid (0,5 g) i tør methylendichlorid (10 ml) og den resulterende blanding inddampet til tørhed i vakuum. Produktet blev rystet med ether, 7
DK 159119 B
filtreret og tørret til opnåelse af 23,163-dipiperidino-5a-•androstan-3a,178-dioldiacetat-163N-methobromidmaleat som et lysegult fast stof (0,55 g), smp. 139-145°C.
5 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,173-diol-3a-butyrat-173-
acetat-163N-methobromidmaleat blev fremstillet på lignende måde og omkrystalliseret fra acetone, smp. 208-217°C
Eksempel 4 1Q 28,16B-dipiperiditto-5a-androstan-3a,17B-dioldiacetat-16gN-methobromidcitrat og 2β,16β-dipiperidino-5a-androstan-3a,UB-diol-Sa-propionat-^B-acetat-163N-methobromidcitrat
En opløsning af citronsyre (0,16 g, 1,0 mol) i acetona,„C5 ml) blev tilsat under omrøring til en opløsning af 23,163~dipiperi= 25 dino-5<x-androstan-3a,173-dioldiacetat-163N-methobromid (0,5 g) i tør methylendichlorid (10 ml) og den resulterende blanding inddampet til tørhed i vakuum. Produktet blev rystet med ether, filtreret og tørret til opnåelse af 2|3,16|3-dipiperidino-5a-androstan-3a,173~dioldiacetat-163N-methobromidcitrat som et 20 hvidt fast stof (0,59 g), smp. 130-158°C.
23.168- dipiperidino-5oc-androstan-3a,173-diol-3a-propionat-173-acetat-16ØN-methobromidcitrat blev på tilsvarende måde fremstillet som et mælkehvidt fast stof, smp. 138-173°C.
25
Eksempel .5 2β, 168-dlpiperidino-5a-androstan-3a, 17g-dioldiacetat-l 63N-methobromidphos-phat og 2β,168-dipiperidino-5a-androstan-3a,178-diol-3a-pivalat-17B-acetat-16BN-methobromidphosphat 30 En opløsning af orthophosphorsyre (0,075 g, 1,0 mol) i tør ether (10 ml) blev tilsat under omrøring til en opløsning af 28.168- dipiperidino-5a-androstan-3a,178-dioldiaeetat-16|3N-methobromid (0,5 g ) i tør methylendichlorid (10 ml) og den resulterende blanding inddampet til tørhed i vakuum. Produktet 35 blev rystet med ether, filtreret og tørret til opnåelse af 2β,168-dipiperidino-5a-androstan-3a,170-dioldiacetat-163N-methobromidphosphat som et hvidt fast stof (0,58 g), smp. 206-223°C.
8
DK 159119 B
2β, 163“dipiperidino-5a-androstan-3a, 17f3-diol-3a-pivalat-173-acetat-163N-methobromidphosphat blev på lignende måde fremstillet som et hvidt fast stof, smp. 198-207°C
5 Eksempel 6 2β,Ιββ-dipiperidino-5a-androstan-3a,17ft-diol-3a-pivalat-17 β-acetat-16fiN-methobromidtartrat.
10 En opløsning af vinsyre (0,108 g, 1,0 mol) i acetone (8 ml) blev tilsat under omrøring til en opløsning af 2β,16β^ϊρϊρβΓΐ= dino-5α-androstan-3α,17β-diol-3(x-pivalat-17β-acetat-16βN-methobromid (0,5 g) i tør methylendichlorid (10 ml) og den resulterende blanding inddampet til tørhed i vakuum. Produktet 15 blev rystet med ether, filtreret og tørret til opnåelse af 2β,16β-dipiperidino-5α-androstah-3α,17β-diol-3α-pivalat-17β-acetat-16βN-methobromidtartrat som et hvidt fast stof (0,59 g), smp. 163-212°C.
20 Eksempel 7
Stabilitet i vand
Der blev fremstillet vandige opløsninger af 10 mg/ml af 25 A: 2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-3α,17β-dioldiacetat-16βN-methobromid og B: 2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-3α,17β-dioldiacetat-16βN-methobromidhydrochlorid, og 30 opløsningerne blev opbevaret ved stuetemperatur. Prøver (20ug) blev udtaget med mellemrum, dryppet direkte på TLC-plader og kørt mod en frisk fremstillet opløsning af A.
Som opløsningsmiddelsystemer til tyndtlagskromatogrammet blev 35 der anvendt: 9
DK 159119 B
(i) n-butanol: vand (6:1) på Macherey-Nagel præovertrukne "ALOX 25"® plader og (ii) methanol: 1M natriumacetat (1:1) på Merck "silicagel 60" ® plader 5
Dag Nærværelse af A i Nærværelse af B i opløsningen opløsningen 10---ΙΟ 100 100 1 10 98-99 2 5-10 98-99 15 4 5-10 95-97 8 3-8 94-96 28 ikke påviselig 92-94 43 " " 80-90 20
Vandige opløsninger af 15 mg/ml blev yderligere fremstillet af :· hydrochloridet, hydrobromidet, maleatet, citratet og phos= 25 phatet af 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,17|3-dioldiacetat- 163N-methobromidf hydrochloridet og citratet af 2β,16β-άχρχρβ= ridino-5a-androstan-3a,17 8-diol-3a-propionat-17 β-acetat-16βN-methobromid, hydrobromidet og maleatet af 2S,16S-dipiperidino-5a-androstan-3a, 17 β-άχο1-3α^^γΓ3^17 β-acetat-16βN-methobromid 33 og phosphatet og tartratet af 2β/16β-dipxperidino-5α-androstan- 3α,17β-diol-3α-pivalat-17β-acetat-16βN-methobromid og undersøgt ved hjælp af tyndtlagskromatografi over en periode på 8 dage. (System: methanol/natriumacetat lM 1:1 på Merck "silicagel 60'® plader). Begge hydrochlorider viste en dekomponering på omtrent 35 5%, de andre salte under 5%. I den samme periode viste en 10 mg/ml opløsning af "A" en dekomponering på ca. 92-97%.
10
DK 159119 B
Eksempel 8 Stabilitet i plasma 5 Hundeplasma-blindprøveopløsninger på 0,2 g/ml af forbindelse "A": 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,173-dioldiacetat-163N-methobromid, der kendes i teknikken og 20 forbindelse "B": 23,163-piperidino-5a-androstan-3a,173-dioldi= acetat-16βΝ-methobromidhydrochlorid fremstillet ifølge opfindelsen blev fremstillet og opbevaret ved stuetemperatur. Prøver (1 ml) blev udtaget med mellemrum (dvs. efter 1 1/2 timey 4 timer og 24 timer) og behandlet som følger: En plasmaportion på 1 ml blev 15 blandet med 1 ml phosphatpuffer (pH =6,5) og 100 μΐ picrin= syre (0,05 M, pH = 6,5, indstillet med NaOH). Forbindelse "A" eller "B" og dets eventuelle hydrolyseprodukter blev ekstraheret som ionpar til en methylenchloridfase (2 ml) ved forsigtig omrystning. Methylenchloridfasen blev inddampet til 2o tørhed under nitrogen ved 40°C. Resten blev opløst igen i 50 μΐ MeOH/CHgCN (1:1, v/v). En prøve blev injiceret i et HPLC-system under anvendelse af en "Lichrosorb"^Si 60 søjle med lige fase (L = 25, i.d. =4,0 mm, d = 10 μπι) med temperaturindstilling O ^ på 45 C ved hjælp af en vandkappe. Opløsningsmidlet bestod 25 af MeOH, 0,05 M NH^Cl og 1% NH^OH, som blev rystet ultrasonisk før anvendelse i 30 min., strømningshastigheden var 1 ml/min., og forbindelserne blev overvåget ved hjælp af UV-detektion ved 215 nm.
30 Resultater:
Tid (h) Procent af "A" Procent af "B" i plasma i plasma 35 0 100 100 1,5 72 100 4 51 100 24 7 100
Claims (3)
1. Analog i fremgangsmåde til fremstilling af syreadditionssal-5 te af 3a-acyloxy-2p,16(S-dipiperidino-5a-androstanderivater med formlen I R 10 i Γ — i/©) (Il r1°^ h alk 15 hvori R betegner hydrogen eller -0R2, r1 og R2 er ens eller forskellige acylgrupper afledt af en lavere alifatisk carboxylsyre med 1 til 6 carbonatomer, ALK betegner en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, og AØ 20 og XØ hver betegner en farmaceutisk acceptabel organisk e'!»" uorganisk anion, kendetegnet ved, at et androstan-deri'vat med formlen II R “θ R1^ H ALK 30 hvori R, Ri, ALK og AØ har de ovennævnte betydninger, omsættes med en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre med formlen H+XØ, hvori X© har ovennævnte betydning.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, injicerbar, vandig, farmaceutisk opløsning af syreadditionssalte af 3a-acyloxy-20,16/3-dipiperidino-5a-androstanderivater med formlen I DK 159119B R jT^ _t/©^ (Il r1°1 2 3 i ALK hvori R betegner hydrogen eller -OR2, R* og R2 er ens eller forskellige acylgrupper afledt af en lavere alifatisk carlo boxylsyre med 1-6 carbonatomer, ALK betegner en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-4 carbonatomer, og A® og χΘ hver betegner en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk anion, kendetegnet ved, at et androstan-derivat med formlen II 15 R aG (II)
20 R10^ £ ALK hvori R, R*, ALK og A® har de ovennævnte betydninger, omsættes med en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre 25 med formlen H©x®, hvori X® har ovennævnte betydning, hvorefter det opnåede syreadditionssalt opløses i vand under aseptiske betingelser. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, injicerbar, 2 30 vandig, farmaceutisk opløsning af syreadditionssalte af 3a-acyl oxy-2/3, Ιδβ-dipiper i di no-5a-a ndrost ander i vater med formlen I R 3 # C^ÆL-® *s ... r1°'* I alk DK 159119 B hvori R betegner hydrogen eller -OR2, R* og R2 er ens eller 5 forskellige acylgrupper afledt af en lavere alifatisk carboxylsyre med 1-6 carbonatomer, ALK betegner en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-4 carbonatomer, og A© og X© hver betegner en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk anion, kendetegnet ved, at en vandig opløs-10 ning af et 16-mono-kvaternært ammoniumderivat med formlen II R 15 0^® αΘ R10<> H ALK hvori R, R1, ALK og A© har de ovennævnte betydninger, omsættes 20 med en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre med formlen H©X©, hvori X© har ovennævnte betydning, under aseptiske betingelser. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7835667 | 1978-09-05 | ||
| GB7835667 | 1978-09-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK361779A DK361779A (da) | 1980-03-06 |
| DK159119B true DK159119B (da) | 1990-09-03 |
| DK159119C DK159119C (da) | 1991-03-11 |
Family
ID=10499453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK361779A DK159119C (da) | 1978-09-05 | 1979-08-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syreadditionssalte af 3alfa-acyloxy-2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstanderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske oploesninger deraf |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4237126A (da) |
| EP (1) | EP0008824B1 (da) |
| JP (1) | JPS5535098A (da) |
| AR (1) | AR228728A1 (da) |
| AT (1) | ATE921T1 (da) |
| AU (1) | AU526270B2 (da) |
| CA (1) | CA1134813A (da) |
| DE (1) | DE2962627D1 (da) |
| DK (1) | DK159119C (da) |
| ES (1) | ES483894A1 (da) |
| FI (1) | FI66881C (da) |
| GR (1) | GR72520B (da) |
| HU (1) | HU181847B (da) |
| IE (1) | IE50376B1 (da) |
| IL (1) | IL58080A (da) |
| NO (1) | NO151367C (da) |
| NZ (1) | NZ191462A (da) |
| PH (1) | PH16041A (da) |
| PT (1) | PT70126A (da) |
| ZA (1) | ZA794371B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE50675B1 (en) * | 1979-12-12 | 1986-06-11 | Akzo Nv | Bis-and mono-quaternary ammonium derivatives of 2beta,16beta-dipiperidino-5alpha-androstanes,processes for their preparation and pharmaceutical preparations |
| IE53463B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-11-23 | Akzo Nv | Mono-and bisquaternary ammonium derivatives of 2 beta,16 beta-d-amino-5 alpha-androstane derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| GB8709565D0 (en) * | 1987-04-23 | 1987-05-28 | Akzo Nv | 2beta,16beta-diaminoandrostanes |
| US5238957A (en) * | 1988-07-07 | 1993-08-24 | Presidenza Del Consiglio Dei Ministri-Uffico Del Ministro Per Il Coordinamento Delle Iniziative Per La Ricerca Scientifica E Tecnologica | Esters of 2,2-dimethyl-cyclopropane-carboxylic acid |
| US5418226A (en) * | 1992-04-22 | 1995-05-23 | Akzo N.V. | Monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane derivatives |
| HU210076B (en) * | 1992-11-02 | 1995-01-30 | Tuba | Process for producing androstane derivatives substituted with quaternisaeted amino group in 16-position and for producing pharmaceutical compositions containing them |
| GB9302455D0 (en) * | 1993-02-08 | 1993-03-24 | Lab Inpharm N V | Process for preparing a pharmaceutical preparation having neuromuscular blocking activity |
| US5767112A (en) * | 1994-10-21 | 1998-06-16 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Muscle relaxant pharmaceutical compositions |
| US5553456A (en) * | 1995-05-17 | 1996-09-10 | Ramco, Inc. | Clathrate freeze desalination apparatus and method |
| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| WO2006038047A1 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroιds |
| HU0402017D0 (en) * | 2004-10-07 | 2004-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroids |
| CA2605138A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Formulations of quaternary ammonium neuromuscular blocking agents |
| DE102005030423A1 (de) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Inresa Arzneimittel Gmbh | Neue Formulierung für Vecuroniumbromid |
| ATE554769T1 (de) | 2006-12-06 | 2012-05-15 | Cornell Res Foundation Inc | Neuromuskuläre blocker mit mittlerer dauer und antagonisten advon |
| US8592451B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-11-26 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| WO2011022491A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| CN116887840A (zh) * | 2020-10-15 | 2023-10-13 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 甾体季铵化合物及其制备方法、制剂和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| GB1454749A (en) * | 1972-11-29 | 1976-11-03 | Akzo Nv | 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation |
| HU171166B (hu) * | 1975-07-15 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh ehpoksi-androstanov |
| US4177190A (en) * | 1975-08-01 | 1979-12-04 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Diamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds |
| HU172522B (hu) * | 1975-08-01 | 1978-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 2beta, 16beta-diamino-androstana i ikh chetvertichnykh solej |
-
1979
- 1979-08-15 DE DE7979200452T patent/DE2962627D1/de not_active Expired
- 1979-08-15 EP EP79200452A patent/EP0008824B1/en not_active Expired
- 1979-08-15 AT AT79200452T patent/ATE921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 US US06/067,878 patent/US4237126A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-20 ZA ZA00794371A patent/ZA794371B/xx unknown
- 1979-08-20 IE IE1593/79A patent/IE50376B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 IL IL58080A patent/IL58080A/xx unknown
- 1979-08-28 AU AU50348/79A patent/AU526270B2/en not_active Expired
- 1979-08-28 PT PT70126A patent/PT70126A/pt unknown
- 1979-08-29 NO NO792810A patent/NO151367C/no unknown
- 1979-08-29 DK DK361779A patent/DK159119C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-03 NZ NZ191462A patent/NZ191462A/xx unknown
- 1979-09-03 GR GR59954A patent/GR72520B/el unknown
- 1979-09-03 PH PH22990A patent/PH16041A/en unknown
- 1979-09-04 HU HU79AO484A patent/HU181847B/hu unknown
- 1979-09-04 AR AR277956A patent/AR228728A1/es active
- 1979-09-04 ES ES483894A patent/ES483894A1/es not_active Expired
- 1979-09-04 FI FI792745A patent/FI66881C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-04 JP JP11347079A patent/JPS5535098A/ja active Granted
- 1979-09-05 CA CA000335227A patent/CA1134813A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-10-07 US US06/194,942 patent/US4297351A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA794371B (en) | 1980-08-27 |
| IE50376B1 (en) | 1986-04-16 |
| ES483894A1 (es) | 1980-09-01 |
| JPS6245879B2 (da) | 1987-09-29 |
| DK361779A (da) | 1980-03-06 |
| NO151367C (no) | 1985-03-27 |
| NO792810L (no) | 1980-03-06 |
| PT70126A (en) | 1979-09-01 |
| GR72520B (da) | 1983-11-16 |
| IL58080A0 (en) | 1979-12-30 |
| US4237126A (en) | 1980-12-02 |
| FI66881B (fi) | 1984-08-31 |
| IE791593L (en) | 1980-03-05 |
| ATE921T1 (de) | 1982-05-15 |
| EP0008824A1 (en) | 1980-03-19 |
| IL58080A (en) | 1982-12-31 |
| CA1134813A (en) | 1982-11-02 |
| JPS5535098A (en) | 1980-03-11 |
| PH16041A (en) | 1983-06-02 |
| DE2962627D1 (en) | 1982-06-09 |
| NO151367B (no) | 1984-12-17 |
| EP0008824B1 (en) | 1982-04-28 |
| US4297351A (en) | 1981-10-27 |
| AU526270B2 (en) | 1982-12-23 |
| NZ191462A (en) | 1982-03-16 |
| FI66881C (fi) | 1984-12-10 |
| AU5034879A (en) | 1980-03-13 |
| FI792745A (fi) | 1980-03-06 |
| HU181847B (en) | 1983-11-28 |
| AR228728A1 (es) | 1983-04-15 |
| DK159119C (da) | 1991-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159119B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syreadditionssalte af 3alfa-acyloxy-2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstanderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske oploesninger deraf | |
| FI111078B (fi) | Menetelmä mometasonifuroaattimonohydraatin valmistamiseksi | |
| NO138199B (no) | Barkemaskin av trommeltypen. | |
| NO128710B (da) | ||
| US3872091A (en) | New 2{62 , 16{62 -diamino-androstanes and their preparation | |
| EP0228625B1 (de) | Peptid-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf hydroxylierende Enzyme, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| CA2036507C (en) | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions | |
| JPS5813600A (ja) | ２β，１６β−ジ−アミノ５α−アンドロスタン類の新規なモノ−及びビス第四級アンモニウム誘導体及びこれらを含有する医薬製剤 | |
| US4440764A (en) | Water soluble esters of steroid-oxazole and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20023723A3 (cs) | Způsob čištění soli klavulanové kyseliny | |
| US3026317A (en) | [3, 2-c]-pyrimidine derivatives of androstane compounds | |
| US3705150A (en) | Process for the preparation of 21-deoxy - 21-n-(n'-methylpiperazinyl)-prednisolone and salts thereof | |
| US3910888A (en) | Choleretically active esters and salts of bile acids | |
| Ebrahimian et al. | Synthesis and biochemical studies of 7α-substituted androsta-1, 4-diene-3, 17-diones as enzyme-activated irreversible inhibitors of aromatase | |
| US3005836A (en) | Salts of steroidal amino acid esters | |
| US4609650A (en) | Double ester of 16β-ethylestran-17β-ol derivatives | |
| Cutler Jr et al. | Synthesis of cortisone-21 phosphate | |
| US2878157A (en) | Sulfur containing steroid compositions | |
| US3933801A (en) | Process for preparing rifamycin S by hydrolysis of rifamycin O | |
| US3816480A (en) | -oxygenated 21-dialkylamino-20-methyl-5alpha-pregn-17(20)-dien-3-ones and congeners | |
| PL88885B1 (da) | ||
| Gu et al. | Preformulation prodrug research-chemical and enzymatic hydrolysis kinetics of the glycerol, glycolic acid and morpholino ethyl ester derivatives of a developmental analgesic agent (RS-82917) | |
| DE1807585C3 (de) | 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| US3694470A (en) | Novel 18-nor androstane derivatives | |
| US3268562A (en) | Method of phosphorylating hydroxy steroids and products resulting therefrom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |