FI66881B - Foerfarande foer framstaellning av nya syraadditionssalter av 16beta-mono-kvaternaera ammoniumderivat av 2beta,16beta-bis-piperidino-5alfa-androstan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya syraadditionssalter av 16beta-mono-kvaternaera ammoniumderivat av 2beta,16beta-bis-piperidino-5alfa-androstan Download PDFInfo
- Publication number
- FI66881B FI66881B FI792745A FI792745A FI66881B FI 66881 B FI66881 B FI 66881B FI 792745 A FI792745 A FI 792745A FI 792745 A FI792745 A FI 792745A FI 66881 B FI66881 B FI 66881B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- androstane
- 16beta
- bis
- mono
- dipiperidino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
RSrin M ««KUULUTUSJULKAISU / / Λ A J
4ΒΓ| lBJ pi) utlAggningsskrift 6080I
^ (51) K*Mull*xa? C 07 J A3/00 SUOMI—FINLAND 7927A5 (22) NdwiHipWii-AmeknlneAt 0A .09.79 (23) AHnifiiv·—αΜ^«η4·ι 0A.09.79 (41) Taitot lulklMkil — MM* affsmlg Q g
Patentti* ja rekisterihallitut m-λ ruhttntalyion j> tartJuHtsi— pifllL
Pitint· och i eglsterstyielMn ' ' rtnslllrin stfc^it nrti iiri ilirtftsn piliBrtrut 31-08.8A
(32)(33)(31) mucUum »ttrd prtortcst 05-09.78
Englanti-England(GB) 35667/78 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hoilanti-HoIland(NL) (72) lan Craig Carlyle, Hamilton, Scotland, Thomas Sleigh, Wishaw,
Scotland, David Samuel Savage, Glasgow, Scotland,
Iso-Br i tanh ia-Storbr i tann ien(GB) (7A) Oy Koister Ab (5A) Menetelmä uusien 2 (3, l6{J-b i s-pi per id ino-5ctf-androstaan in l6(3-mono~kvater-nääristen ammoniumjohdannaisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya syraadditionssalter av l6|3-mono--kvaternära ammoniumderivat av 2|3,l6j3-bis-piperidino-5C(“androstan
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mukaisten 2 /^,16/3 -bis-piperidino-5oc-androstaanin 16/? -mono-kvaternääristen ammoniumjohdannaisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, /-ψΧ Γ®Ί ® 0 V\^K^ 1
xö R1° H
2 66881 jossa kaavassa R on vety tai ryhmä -0R2, R^ ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia asyyliryhmiä, jotka on johdettu alemmasta alifaattisesta karboksyylihaposta (1-6 C), ALK esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmää, ja ft) A'- ja X ovat anioneja, jotka on johdettu farmaseuttisesti hyväksyttävästä orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta.
GB-patenttijulkaisun 1 138 605 perusteella tiedetään, että 2 β ,16^3 -bis-piperidino-3<?C ,17/2» -dihydroksi-5o£ -androstaani-3<xi, 17/3 -diestereiden bis-kvaternääriset ammoniumyhdisteet ovat erittäin aktiivisia neuromuskulaarisen yhteyden katkaisevia aineita.
Julkaisussa Journal of Med. Chemistry 16, 1116, 1973 on kuvattu samanlainen havainto, mutta paitsi 2/3,16^ö-bis-piperidino-3«^, 17,<ö-dihydroksi-5^-androstaani-3<*, 17/3-diestereiden bis-kvaternääriset ammoniumyhdisteet on myös näiden diestereiden 16-mono-kvater-nääriset ammoniumyhdisteet kuvattu yhtä tehokkaiksi kuin vastaavat bis-kvaternääriset yhdisteet.
2f>, 16/i>-bis-piper idino-3«>- hydroksi-5cO-androstaani-3v></-es terei-den 16-mono-kvaternääriset sekä 2,16-bis-kvaternääriset ammoniumyhdisteet tunnetaan edelleen GB-patenttijulkaisun 1 454 749 perusteella.
Kysymyksellä oleva, mainittujen mono- ja diestereiden 16-mo-no-kvaternääriset ammoniumjohdannaiset osoittautuivat mielenkiintoisemmiksi yhdisteiksi kuin vastaavat bis-kvaternääriset ammoniumyhdisteet niiden vaikutuksen nopeamman alkamisen ja lyhyemmän keston vuoksi, mistä on ilmeistä etua useimissa kirurgisissa tilanteissa, ja koska niillä ei ole kardiovaskulaarisia sivuvaikutuksia.
Kuitenkin, päinvastoin kuin bis-kvaternääriset yhdisteet, 2/3,16/3-bis-piperidino-3«>-17/0-dihydroksi-5oO“androstaani-3<x?, 17/0-dies-tereiden 16-mono-kvaternääriset ammoniumyhdisteet ja vastaavat 17/3-substituoimattomat 3o6-mono-esterit alkavat ah jota lähes välittömästi, kun ne on liuotettu veteen, ja sentähden niitä ei voida käyttää vettä sisältävissä ruiskeissa.
Koska neuromuskulaarisen yhteyden katkaisevia aineita käytetään pääasiallisesti kirurgisissa toimenpiteissä ja ne annetaan ruiskeina, olisi selvää etua, jos saatavissa olisi kestäviä, vettä sisältäviä ruiskuvalmisteita, jotka sisältävät 2/?, 16/d-bis-piperi-dino-3<*, 17/ö-dihydroksi-5»o-androstaani-3oc/, 17,/a-diestereiden tai vastaavien 17Ä-substituoimaton 3o0-mono-estereiden 16-mono-kvaternääris-tä ammoniumyhdistettä.
66881
Yllättäen havaittiin, että kaavan I mukaiset 2/^,16^-bis-pipe-ridino-3<#, 17(i6-dihydroksi-5<>6-androstaani-3o</,17/3-di-alempien alifaat-tisten estereiden tai 2/3,16/3-bis-piperidino-306-hydroksi-5<?C-andros-taani-3o£-alempien alifaattisten estereiden ja 16/3-mono-kvaternää-risten ammoniumyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat ovat suhteellisen kestäviä vesiliuoksina, niin että niistä saadaan kestäviä, vettä sisältäviä ruiskevalmisteita.
Kaavan I mukaiset happoadditiosuolat valmistetaan siten, että kaavan II mukaisen 5-Xr-androstaaniyhdisteen, 1©0 A®
O
LJi - ALK
1 I J II
Rl° H
jossa R, , R2, ALK ja A® merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida sopivassa liuottimessa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, jolla on kaava HX, jossa X vastaa anionia X®.
R^:n ja R2:n määritelmässä asyyliryhmä on johdettu 1-6 hiili-atomia sisältävistä alemmista alifaattisista karboksyylihapoista kuten esim. etikka-, propioni-, voi-, valeriaana-, heksaani-, piva-liini- ja iso-voihaposta; tällöin asetyyliryhmä on ensisijainen ryhmä.
Metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, allyyli, etynyyli ja propargyyli ovat esimerkkejä kaavan I mukaisissa yhdisteissä esiintyvistä ALK-ryhmistä. Metyyliryhmä on ensisijainen.
Anioni (A® ), jota on käytetty yhdisteessä I sijaitsevan 16-kvaternäärisen kationin neutraloimiseksi, voi periaatteessa olla farmaseuttisesti hyväksyttävä orgaaninen tai epäorgaaninen anioni. Edullisia anioneja ovat metyylisulfaatti, p-tolueenisulfaatti ja erityisesti halogeenit kuten esim. kloori, bromi ja jodi.
Keksinnön mukaiset happoadditiosuolat (anioni X^) saattavat periaatteessa olla johdettuja mistä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävästä, orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta. Happo on 4 66881 edullisesti vesiliukoinen. Sopivia epäorgaanisia happoja ovat suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, typpihappo, rikkihappo ja fosforihappo; sopivia orgaanisia happoja ovat alemmat alifaatti-set mono, di- tai tri-karboksyylihapot, kuten esim. etikkahappo, propioni-, voi-, kaproni-, maloni-, meripihka-, glutaani-, maleiini-, fumaari-, viini-, omena-, palorypäle-, maito- ja sitruunahappo.
Suhteellisen kestävä, ruiskeena annettava, kaavan I mukaisen 16-mono-kvaternäärisen ammonium-johdannaisen happoadditiosuolan farmaseuttinen, vesiliukoinen valmiste voidaan saada täten liuottamalla keksinnön mukaista happoadditiosuolaa veteen aseptisissa olosuhteissa. Se voidaan saada myös yhdistämällä aseptisissa olosuhteissa farmaseuttisesti hyväksyttävä happo kaavan II mukaisen 16-mono-kvaternäärisen ammoniumjohdannaisen vesiliuoksen kanssa, jolloin happoadditiosuola muodostuu in situ.
Farmaseuttinen valmiste voidaan edelleen stabiloida, jos niin halutaan, lisäämällä farmaseuttisesti hyväksyttävä puskuri, joka puskuroi pH-alueella 3-4,5, kuten esim. etikkahappo/natriumasetaatti-puskuri tai sitruunahappo/natriumfosfaatti-puskuri. Kun käytetään happoadditiosuolaa tai se valmistetaan in situ, asetaatti tai sit-raatti on riippuvainen happoadditiosuolan konsentraatiosta vesiliuoksessa, etikkahapon tai sitruunahapon määrä puskurissa ilmeisesti vähenee tai se jätetään pois.
Vettä sisältävä farmaseuttinen valmiste saatetaan antaa suoraan, sitä saatetaan varastoida jonkin aikaa tai se saatetaan lyofi-lisoida.
Keksinnön mukaiset, uudet happoadditiosuolat annetaan samoina molaarisina määrinä tai annoksina, jotka ovat tunnetut ja joita on kuvattu 2(&, 16/3-dipiperidino-3o^,17^-dihydroksi-5*£randrostaani-3ctf, 17^3-diestereiden 2,16-bis-kvaternääristen ammoniumjohdannaisten yhteydessä.
Säilyvyys vedessä
Valmistettiin vesiliuokset, jotka sisälsivät 10 mg/ml A: 2yö,16y0-dipiperidino-5«Crandrostaani-3-(„ 17^-dioli-diasetaatti-16^N-metobromidia ja B: 2β, 16y^-dipiperidino-5<6~androstaani-3<6,17^-dioli-diasetaatti-ie^N-metobromidin hydrokloridia ja liuokset säilytettiin huoneenlämpötilassa.
5 66881
Aika ajoin otettiin näytteitä (20 yug), pipetoitiin suoraan TLC-levyille (ohutlevykromatografialevyille) ja ajettiin käyttäen vertailuna juuri valmistettua A:n liuosta.
Käytettiin seuraavia TLC-liuotinjärjestelmiä: (i) n-butanoli: vesi (6:1) Macherey-Nagelin päällystetyillä 'ALOX 25"-ievyillä ja (ii) metanoli: IM natriumasetaatti (1:1) Merckin"Silica Gel 60"-levyillä Päiviä A:n määrä B:n määrä liuoksessa liuoksessa _(%J_[%)_ 0 100 100 1 10 98 - 99 2 5-10 98-99 4 5-10 95 - 97 8 3-8 94 - 96 28 ei havaittavasti 92 - 94 4 3 .... 80 - 90
Vesiliuokset, joiden väkevyys oli 15 mg/ml, valmistettiin seuraavista yhdisteistä: 2β, 16/#-dipiperidino-5oC-androstaani-3o6/17^3 -dioli-di-asetaatti-16^ N-metobromidin hydrokloridista, hydrobromidista, maleaatista, sitraatista ja fosfaatista, 2β , 16/¾ -dipiperidino-5oC-androstaani-3cC, 17^-dioli-3ö(,-propionaatti-17/5-asetaatti-16^3 N-metobromidin hydrokloridista ja sitraatista, 2^,16^ -dipiperidino-5o6-androstaani-30c,17/4-dioli-3oC_ butyraatti-17yö~asetaatti-16^ N-metobromidin hydrobromidista ja maleaatista, ja , 16^-dipiperidino-5 aö-androstaani-3^, 17/5-dioli-3oC~ pivalaatti 17^-asetaatti-16β N-metobromidin fosfaatista ja tartraa-tista, ja ne tutkittiin ohutlevykromatografiän (TLC) avulla 8 päivän ajan (järjestelmä: metanoli, natriumasetaatti IM 1:1 Merckin Silica
Gel 60-levyillä).
66881
Molemmat hydrokloridit hajosivat keskimäärin 5 %, muut suolat vähemmän kuin 5 %. Saman ajan kuluessa. 10 mg/ml A:ta sisältävä liuos hajosi noin 92-97 %.
Säilyvyys plasmassa
Seuraavista yhdisteistä valmistettiin koiran plasmaan (blank dog) liuokset, joiden väkevyys oli 0,2 g/ml, ja ne säilytettiin huoneenlämmössä.
yhdiste "A": 2^,16y0 -dipiperidino-5oC-androstaani-3o6, llfi-dioli-diasetaatti-16/3 N-metabromidista, joka on aiemmin tunnettu yhdiste ja yhdiste "B": , 16^-piperidino-5«6-androstaani - Ιΐβ- dioli-diasetaatti-16y3 N-metobromidin hydrokloridista, keksinnön mukaisesta yhdisteestä.
Näytteitä otettiin aika ajoin (esim. 1,5 h, 4 h ja 24 h kuluttua) ja ne tutkittiin seuraavasti: 1 ml plasmaa sekoitettiin 1 ml:n kanssa fosfaattipuskuria (pH = 6,5) ja 100 ul:n kanssa pik-riinihappoa (0,05 M, pH = 6,5, säädetty NaOH:lla). Yhdiste "A" tai "B" ja sen mahdolliset hydrolyysituotteet uutettiin ionipareina me-tyleenikloridijakeeseen (2 ml) varovasti ravistaen. Metyleeniklori-dijae haihdutettiin kuivaksi typessä 40°C:ssa. Jäännös liuotettiin uudelleen 50 ml:aan MeOH/CH^CNja (1:1, tilav./tilav.). Osa ruiskutettiin suurpainenestekromatografialaitteeseen, jossa käytettiin suora faasi Lichrosorb Si 60 pylvästä (pit. 25 cm, sisähalk. = 4,0 mm, dp = 10 mm), joka termostoitiin vesivaipan avulla 45°C:een.
Liuotin sisälsi MeOH:a, 0,05 M NH^Cl:a ja 1 % NH^OH:a, ja sitä ravisteltiin ennen käyttöä ultraäänen avulla 30 minuutin ajan, virtausnopeus oli 1 ml/min, ja yhdisteitä tarkkailtiin UV-ilmaisimen avulla 215 nm:ssä.
Tulokset:
Aika (h) "A":n prosentuaalinen "B":n prosentuaalinen määrä plasmassa määrä plasmassa 0 100 100 1,5 72 100 4 51 100 24 7 100 7
Esimerkki I 66881 2/3,16^6-dipiperidino-5°^-androstaani-3^>17y^-dioli-diase-taatti-16/^N-metobromidi-hydrokloridi
Kyllästetty kloorivedyn liuos kuivassa eetterissä (10 ml) lisättiin pisaroittain sekoittaen jäähdytettyyn 2y^,16/®-dipiperi-dino-5<X/-androstaani-3<^, 17/9-dioli-diasetaatti-16/3N-metobromidin (0,5 g) liuokseen, joka oli kuivassa metyleenidikloridissa (10 ml), ja syntyvä liuos haihdutettiin kuivassa tyhjössä. Tuote kiteytettiin asetonista 16^-dipiperidino-5<ai-androstaani-3ix;, 174-dioli-diasetaatti-16^N-metobromidin hydrokloridin tuottamiseksi valkoisena kiinteänä aineena (0,39 g), sp. 208-212°.
2 {b, 16/3-dipiperidino—5i&—androstaani- 3 c*£, 17/5-dioli-3a6-propio-naatti-17/2-ase taatti-16/?N-metobromidin hydrokloridi valmistettiin samalla tavalla ja kiteytettiin asetonista, sp. 213-222°.
Samalla tavalla valmistettiin: 2/?,16/0-dipiperidino-5*C-androstaani-3o6-oli-3o6-asetaatti-16/äN-metobromidin hydrokloridi, sp. 206-210°C; 2 (b, 16/0-dipiperidino-50O-androstaani~3i*'-oli-3«,<’-asetaatti-16$N-allyylibromidin hydrokloridi, sp. 151-156°C; 2/b, 16/ö-dipiperidino-5^androstaani-3i*-oli-3<ki-asetaatti-16/?N-propargyylibromidin hydrokloridi, sp. 156-159°C; 2 (S, 16/®-dipiperidino-5»^androstaani-3t>i/, 17/3-dioli-3i?C, 17/0-diasetaatti-16/^N-etobromidin hydrokloridi, sp. 177-183°C.
Esimerkki II
Hydrobromidi
Bromivedyn (1,5 moolia) liuos, joka oli kuivassa eetterissä (0,66 ml), lisättiin sekoittaen jäähdytettyyn, 2/3,16^-dipiperidino-5o£-androstaani-3(*i,iy?-dioli-diasetaatti-16/%-metobromidin (0,5 g) liuokseen, joka oli kuivassa metyleenidikloridissa (10,0 ml), ja muodostuva liuos haihdutettiin kuivaksi tyhjössä vaaleankeltaisen kiinteän aineen tuottamiseksi (0,58 g). Tuotetta keitettiin palautus jäähdyttäen asetonissa 15 minuutin ajan, se jäähdytettiin, suodatettiin sitten ja kuivattiin, jotta saatiin 2/$,16/>-dipiperidino-5<>0-androstaani-3eC, 17/3-dioli-diasetaatti-16/9N-metobromidin hydrobromidi harmahtavana kiinteänä aineen (0,35 g), sp. 226-238° (haj.).
2/?,16/3-dipiperidino-5<x>-androstaani-3i</,17^3-dioli-3‘*:>-buty-raatti-17/>-asetaatti-16^N-metobromidin hydrobromidi valmistettiin samalla tavalla ja kiteytettiin asetonista, sp. 216-220°.
8
Esimerkki III 66881
Maleaatti
Maleiinihapon (0,085 g, 1,0 moolia) liuos, joka oli asetonissa (5 ml), lisättiin sekoittaen kuivaan metyleenidikloridiin (10 ml) valmistettuun 2^,K^-dipiperidino-5a6-androstaani-3«<i,17<<S-diolidi-asetaatti-16y0 N-metobromidiin (0,5 g) liuokseen, ja muodostuva seos haihdutettiin kuivaksi tyhjössä. Tuote laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2^3,l(y3-dipiperidino-5<*>-androstaani-3o6,17^-dioli-diasetaatti-16^ N-metobromidin maleaatti vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,55 g), sp. 139-145°.
, l^d -dipiperidino-5«(randrostaani-3o6,17/3-dioli-3<)G-buty-raatti-174-asetaatti-16^ N-metobromidin maleaatti valmistettiin samalla tavalla ja kiteytettiin asetonista, sp. 208-217°.
Esimerkki IV
Sitraatti
Sitruunahapon (0,16 g, 1,0 moolia) liuos, joka oli asetonissa (5 ml), lisättiin sekoittaen kuivaan metyleenidikloridiin (10 ml) 2β, 16ä -dipiperidino-5öC-androstaani-3oC-, 17yÄ-dioli-diasetaatti-16/<5 N-metobromidin (0,5 g) liuokseen, ja muodostuva seos haihdutettiin kuivaksi tyhjössä. Tuote laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2/3,l€jfd-dipiperidino-5i.v-androstaani-3<?6,17Ji3-dioli-diasetaatti-16(0 N-metobromidi-sitraatti valkoisena, kiinteänä aineena (0,59 g), sp. 130-158°.
2,/2,10-dipiperidino-5o6-androstaani-3oO,17/d-dioli-3cO-propio-naatti-17^3-asetaatti-16yii> N-metobromidi-sitraatti valmistettiin samalla tavalla harmahtavana, kiinteänä aineena, sp. 138-173°.
Esimerkki V
Fosfaatti
Ortofosforihapon (0,075 g, 1,0 moolia) liuos, joka oli kuivassa eetterissä (10 ml) , lisättiin 2^?,16<?-dipiperidino-5cC-andros-taani-3^6-l^-dioli-diasetaatti-16y$ N-metobromidin (0,5 g) kuivaan metyleenikloridiin (10 ml) valmistettuun liuokseen, ja saatu seos haihdutettiin kuivaksi tyhjössä. Tuote laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2^,1^-dipiperidino-5tfC-androstaani-3oC,l^-dioli-diasetaatti-16/^ N-metobromidin fosfaatti valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 206-223°.
2, l^-dipiperidino-5o6-androstaani-3<56,17$-dioli-3KrPivalaatti-17^-asetaatti-16^ N-metobromidin fosfaatti valmistettiin samalla tavalla valkoisena kiinteänä aineena, sp. 198-207 .
66881 9
Esimerkki VI
2^/16|0-dipipericlino-5«ranclrostaani-3ii6, lT^-dioli-Sefc-pivalaatti-17^-asetaatti-16^ N-metobromldin taitraatti
Viinihapon (0,108 g, 1,0 moolia) liuos, joka oli asetonissa (8 ml) , lisättiin sekoittaen 2^,16y0-dipiperidino-5<*/-androstaani-3o6,17/0-dioli-3i<,-pivalaatti-17^-asetaatti-16^ N-metobromidin (0,5 g) kuivaan metyleenikloridiin (10 ml) valmistettuun liuokseen ja saatu seos haihdutettiin kuivaksi tyhjössä. Tuote laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2cv,16^-dipiperidino-5<j0-androstaani-3i<, 17J-dioli-3oir-pivalaatti-17^-asetaatti-16^ N-metobromidin tartraatti valkoisena kiinteänä aineena (0,59 g), sp. 163-212°.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten 2/0,16^-bis-piperidi-no-5«,-androstaanin Ιβ/β-mono-kvaternääristen ammoniumjohdannaisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, .e χΘ ^0 H I jossa kaavassa R on vety tai ryhmä -0R2, R^ ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia asyyliryhmiä, jotka on johdettu alemmasta alifaattisesta karboksyylihaposta (1-6 C), ALK esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmää, ja A®ja X® ovat anioneja, jotka on johdettu farmaseuttisesti hyväksyttävästä orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen 5oc-androstaani-yhdisteen, r a© f 1 _ X T 1 \ k ALK T 11 FL ID H jossa R, R^, R2/ ALK ja A® merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida sopivassa liuottimessa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, jolla on kaava HX, jossa X vastaa anionia X^. 11 66881
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että R on OR,,, R, ja R0 ovat molemmat asötyylejä, (=) 1 G1 1 ALK on metyyli ja Avon Br 66881 12
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7835667 | 1978-09-05 | ||
| GB7835667 | 1978-09-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792745A FI792745A (fi) | 1980-03-06 |
| FI66881B true FI66881B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66881C FI66881C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=10499453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792745A FI66881C (fi) | 1978-09-05 | 1979-09-04 | Foerfarande foer framstaellning av nya syraadditionssalter av 16beta-mono-kvaternaera ammoniumderivat av 2beta,16beta-bis-piperidino-5alfa-androstan |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4237126A (fi) |
| EP (1) | EP0008824B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5535098A (fi) |
| AR (1) | AR228728A1 (fi) |
| AT (1) | ATE921T1 (fi) |
| AU (1) | AU526270B2 (fi) |
| CA (1) | CA1134813A (fi) |
| DE (1) | DE2962627D1 (fi) |
| DK (1) | DK159119C (fi) |
| ES (1) | ES483894A1 (fi) |
| FI (1) | FI66881C (fi) |
| GR (1) | GR72520B (fi) |
| HU (1) | HU181847B (fi) |
| IE (1) | IE50376B1 (fi) |
| IL (1) | IL58080A (fi) |
| NO (1) | NO151367C (fi) |
| NZ (1) | NZ191462A (fi) |
| PH (1) | PH16041A (fi) |
| PT (1) | PT70126A (fi) |
| ZA (1) | ZA794371B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE50675B1 (en) * | 1979-12-12 | 1986-06-11 | Akzo Nv | Bis-and mono-quaternary ammonium derivatives of 2beta,16beta-dipiperidino-5alpha-androstanes,processes for their preparation and pharmaceutical preparations |
| IE53463B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-11-23 | Akzo Nv | Mono-and bisquaternary ammonium derivatives of 2 beta,16 beta-d-amino-5 alpha-androstane derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| GB8709565D0 (en) * | 1987-04-23 | 1987-05-28 | Akzo Nv | 2beta,16beta-diaminoandrostanes |
| US5238957A (en) * | 1988-07-07 | 1993-08-24 | Presidenza Del Consiglio Dei Ministri-Uffico Del Ministro Per Il Coordinamento Delle Iniziative Per La Ricerca Scientifica E Tecnologica | Esters of 2,2-dimethyl-cyclopropane-carboxylic acid |
| US5418226A (en) * | 1992-04-22 | 1995-05-23 | Akzo N.V. | Monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane derivatives |
| HU210076B (en) * | 1992-11-02 | 1995-01-30 | Tuba | Process for producing androstane derivatives substituted with quaternisaeted amino group in 16-position and for producing pharmaceutical compositions containing them |
| GB9302455D0 (en) * | 1993-02-08 | 1993-03-24 | Lab Inpharm N V | Process for preparing a pharmaceutical preparation having neuromuscular blocking activity |
| US5767112A (en) * | 1994-10-21 | 1998-06-16 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Muscle relaxant pharmaceutical compositions |
| US5553456A (en) * | 1995-05-17 | 1996-09-10 | Ramco, Inc. | Clathrate freeze desalination apparatus and method |
| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| HU0402017D0 (en) * | 2004-10-07 | 2004-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroids |
| WO2006038047A1 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroιds |
| US7838515B2 (en) * | 2005-04-15 | 2010-11-23 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Formulations of quaternary ammonium neuromuscular blocking agents |
| DE102005030423A1 (de) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Inresa Arzneimittel Gmbh | Neue Formulierung für Vecuroniumbromid |
| US8148398B2 (en) | 2006-12-06 | 2012-04-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| US8592451B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-11-26 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| US9220700B2 (en) | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| WO2022078483A1 (zh) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 甾体季铵化合物及其制备方法、制剂和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| GB1454749A (en) * | 1972-11-29 | 1976-11-03 | Akzo Nv | 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation |
| HU171166B (hu) * | 1975-07-15 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh ehpoksi-androstanov |
| US4177190A (en) * | 1975-08-01 | 1979-12-04 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Diamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds |
| HU172522B (hu) * | 1975-08-01 | 1978-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 2beta, 16beta-diamino-androstana i ikh chetvertichnykh solej |
-
1979
- 1979-08-15 DE DE7979200452T patent/DE2962627D1/de not_active Expired
- 1979-08-15 EP EP79200452A patent/EP0008824B1/en not_active Expired
- 1979-08-15 AT AT79200452T patent/ATE921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 US US06/067,878 patent/US4237126A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-20 IE IE1593/79A patent/IE50376B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 ZA ZA00794371A patent/ZA794371B/xx unknown
- 1979-08-20 IL IL58080A patent/IL58080A/xx unknown
- 1979-08-28 PT PT70126A patent/PT70126A/pt unknown
- 1979-08-28 AU AU50348/79A patent/AU526270B2/en not_active Expired
- 1979-08-29 DK DK361779A patent/DK159119C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-29 NO NO792810A patent/NO151367C/no unknown
- 1979-09-03 PH PH22990A patent/PH16041A/en unknown
- 1979-09-03 NZ NZ191462A patent/NZ191462A/xx unknown
- 1979-09-03 GR GR59954A patent/GR72520B/el unknown
- 1979-09-04 AR AR277956A patent/AR228728A1/es active
- 1979-09-04 HU HU79AO484A patent/HU181847B/hu unknown
- 1979-09-04 JP JP11347079A patent/JPS5535098A/ja active Granted
- 1979-09-04 ES ES483894A patent/ES483894A1/es not_active Expired
- 1979-09-04 FI FI792745A patent/FI66881C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-05 CA CA000335227A patent/CA1134813A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-10-07 US US06/194,942 patent/US4297351A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK159119B (da) | 1990-09-03 |
| AR228728A1 (es) | 1983-04-15 |
| PH16041A (en) | 1983-06-02 |
| DK361779A (da) | 1980-03-06 |
| FI66881C (fi) | 1984-12-10 |
| NO151367C (no) | 1985-03-27 |
| US4237126A (en) | 1980-12-02 |
| HU181847B (en) | 1983-11-28 |
| US4297351A (en) | 1981-10-27 |
| AU526270B2 (en) | 1982-12-23 |
| IL58080A (en) | 1982-12-31 |
| IE791593L (en) | 1980-03-05 |
| AU5034879A (en) | 1980-03-13 |
| ES483894A1 (es) | 1980-09-01 |
| DK159119C (da) | 1991-03-11 |
| GR72520B (fi) | 1983-11-16 |
| EP0008824B1 (en) | 1982-04-28 |
| IE50376B1 (en) | 1986-04-16 |
| ZA794371B (en) | 1980-08-27 |
| ATE921T1 (de) | 1982-05-15 |
| JPS5535098A (en) | 1980-03-11 |
| NO792810L (no) | 1980-03-06 |
| FI792745A (fi) | 1980-03-06 |
| EP0008824A1 (en) | 1980-03-19 |
| CA1134813A (en) | 1982-11-02 |
| PT70126A (en) | 1979-09-01 |
| DE2962627D1 (en) | 1982-06-09 |
| IL58080A0 (en) | 1979-12-30 |
| NZ191462A (en) | 1982-03-16 |
| NO151367B (no) | 1984-12-17 |
| JPS6245879B2 (fi) | 1987-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66881B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya syraadditionssalter av 16beta-mono-kvaternaera ammoniumderivat av 2beta,16beta-bis-piperidino-5alfa-androstan | |
| Piper et al. | Stimulation of arachidonic acid metabolism and generation of thromboxane A2 by leukotrienes B4, C4 and D4 in guinea-pig lung in vitro. | |
| HU196827B (en) | Process for producing steroid esters and liposomes comprising the same | |
| DE1795763A1 (de) | Verfahren zur herstellung von desacylierten vielkernigen indolverbindungen sowie deren estern | |
| KR19990028543A (ko) | 시알릴-루이스 ｘ 및 시알릴-루이스 ａ의 유사체로서의 디글리코실화 1,2-디올 | |
| DE69410081T2 (de) | Zwischenprodukte für die Herstellung von Endothelinrezeptor-Antagonist-Triterpen-Derivaten | |
| FI68621B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-cyanoprostacyklinderivat | |
| US4272525A (en) | Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0541594B1 (de) | Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| DE3541933A1 (de) | Cholecalciferolderivate | |
| FI76324C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
| US5250525A (en) | 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts, processes for the preparation thereof and their use | |
| FI70218B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidiner | |
| US4440764A (en) | Water soluble esters of steroid-oxazole and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL33226A (en) | Omega-nor and omega-homo pgf2beta derivatives and process for their preparation | |
| EP0031426B1 (de) | 7-Oxo-PGI2-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| FI89595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(tioalkylamino)etyl-1h-imidazolderivat | |
| EP0284547B1 (de) | 6-Oxoprostaglandin-E-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| Gu et al. | Preformulation prodrug research-chemical and enzymatic hydrolysis kinetics of the glycerol, glycolic acid and morpholino ethyl ester derivatives of a developmental analgesic agent (RS-82917) | |
| US4062783A (en) | 15-Ethynyl substituted prostanoic acids | |
| HU190722B (en) | Process for producing new carbacycline esters and pharmaceutical compositions containing them | |
| LU84640A1 (fr) | Nouveau procede d'obtention de la vincristine et du sulfate de vincristine | |
| US3972917A (en) | 11-Deoxy 15-methyl prostaglandin E1 | |
| US4271155A (en) | Water soluble hydrazones of 3-formylrifamycin SV, antibacterial compositions thereof and method of use thereof | |
| US4011338A (en) | 15-methyl prostaglandin compounds having bronchodilating activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AKZO N.V. |