NO151367B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive syreaddisjonsslater av 16beta-monokvaternaere ammoniumderivater av 2beta,16beta-bis-piperidino-5alfa-androstaner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive syreaddisjonsslater av 16beta-monokvaternaere ammoniumderivater av 2beta,16beta-bis-piperidino-5alfa-androstaner Download PDFInfo
- Publication number
- NO151367B NO151367B NO792810A NO792810A NO151367B NO 151367 B NO151367 B NO 151367B NO 792810 A NO792810 A NO 792810A NO 792810 A NO792810 A NO 792810A NO 151367 B NO151367 B NO 151367B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- 16beta
- bis
- androstane
- piperidino
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 title 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 title 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims description 2
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229940083122 ganglion-blocking antiandrenergic bisquaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 5a-androstane compound Chemical class 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av 166-monokvaternære ammoniumderivater av 26,166-bis-piperidino-3a-hydroksy-5a-androstan.-^3a-estere og 28,176-bis-piperidino-3a,176-dihydroksy-5a-androstan-3a,176-
diestere.
Fra GB-PS 1.138.605 er det kjent at bis-kvaternære ammoniumforbindelser av 26,166-bis-piperidino-3a,176-dihydroksy-5a-androstan-3a,176-diestere er meget aktive nevromuskulære blokkeringsmidler.
En lignende observasjon finnes i "journal of Med. Chemistry",
16, 1116, 1973, men ved siden av bis-kvaternære ammoniumforbindelser av 26,166-bis-piperidino-3a,176-dihydroksy-5a-androstan-3a,176-diestere er også 16-mono-kvaternære ammoniumforbindelser av disse diestere beskrevet å ha den samme potensstørrelsesorden som de tilsvarende bis-kvaternære forbindelser.
16-mono-kvaternære- så vel som 2,16-bis-kvaternære ammoniumforbindelser av 26,166-bis-piperidino-3a-hydroksy-5a-androstan-3a-estere er videre kjent fra GB-PS 1.454.749.
De 16-mono-kvaternære ammoniumderivater av de nevnte mono-
og diestere viste seg å være ennå mere interessante forbin-
delser enn de tilsvarende bis-kvaternære. ammoniumf or .bindelser på grunn av den hurtigere inntreden av virkningen og den kortere virkningsvarighet, noe som under de flere kirurgiske betingelser gir utpregede fordeler, og på grunn av mangelen av kardiovaskulære sidevirkninger.
I motsetning til de bis-kvaternære forbindelser begynner
de 16-mono-kvaternære ammoniumforbindelser av 28,166-bis-piperidino-3a,17 6-dihydroksy-5a-androstan-3a,176-diestere og de tilsvarende 176-usubstituerte 3a-mono-estere å dekom-ponere så å si øyeblikkelig når de oppløses i vann og kan således ikke benyttes i vandige injeksjonspreparater.
Fordi nevromuskulære blokkeringsmidler hovedsakelig benyttes ved kirurgisk behandling og inngis ved injeksjon, ville det være en definert fordel i denne teknikk å ha et vandig stabilt injeksjonspreparat inneholdende den 16-moho-kvaternære forbindelse av 26,16B-bis-piperidino-3a,178-dihydroksy-5a-androstan-3a,176-diestere eller av de tilsvarende 176-usubstituerte-3a-mono-estere.
Overraskende ble det funnet at farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de 166-mono-kvaternære ammoniumderivater av enten 26,16B-bis-piperidino-3a,176-dihydroksy-5a-androstan-3a,176-di-lavere alifatiske estere eller 26,168-bis-piperidino-3a-hydroksy-5a-androstan-3a-lavere alifatiske estere er relativt stabile i vandige oppløsninger i den grad at de kan gi stabile vandige injeksjonspreparater.
Foreliggende oppfinnelse angår i henhold til dette en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye syreaddisjonssalter av 166-monokvaternære ammoniumderivater av 26,168-bis-piperidino-5a-androstaner med nevromuskulær blokkerende virkning og med formelen I
hvori
R betyr hydrogen eller delen -0R2;
og R2er like eller forskjellige acylgrupper avledet fra en lavere alifatisk karboksylsyre med 1-6 karbonatomer;ALK betyr en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-4 karbonatomer og
G G
A og X hver betyr et organisk eller uorganisk anion.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved at en 5a-andro-stanforbindelse med formel li
hvori R, R^, R^, ALK og Å Q har den ovenfor angitte betydning, omsettes i et egnet oppløsningsmiddel med en organisk eller uorganisk syre med formelen HX hvori X betyr anionet X .
Acylgruppen i definisjonen av og R2stammer fra lavere alifatiske karboksylsyrer med 1-6 karbonatomer, slik som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, pentansyre, heksansyre, pivalinsyre og iso-smørsyre; acetylgruppen er den foretrukne rest.
Eksempler på egnede ALK-grupper i forbindelsene med formel
I er metyl, etyl, propyl, butyl, allyl, etynyl og propar-gyl. Metylgruppen er foretrukket.
Anionet, A , som benyttes for å nøytralisere det 16-kvaternære ammoniumkation i forbindelse II kan i prinsippet være et hvilket som helst farmasøytisk aksepterbart organisk eller uorganisk anion. Foretrukne anioner er metylsulfat, p-toluensulfonat og spesielt halogenidene slik som kloridet, bromidet eller jodidet.
Syreaddisjonssaltene som fremstilles ifølge oppfinnelsen
kan i prinsippet avledet fra en hvilken som helst farmasøy-tisk aksepterbar organisk eller uorganisk syre. Fortrinns-vis er syren vannoppløselig. Egnede uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, svovel-
syre og fosforsyre; egnede organiske syrer er lavere alifatiske mono-, di- eller trikarboksylsyrer slik som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, pyruvinsyre, melkesyre og sitronsyre.
Egnede oppløsningsmidler er f.eks. organiske oppløsnings-midler slik som metylenklorid, aceton, eter eller blandinger derav, og vann.
Syreaddisjonssaltene som fremstilles ifølge oppfinnelsen fremstilles på vanlig måte ved å tilsette den angjeldende syre til det 16-mono-kvaternære ammoniumderivat ifølge formel I i en egnet væske.
Et relativt stabilt, injiserbart, vandig, farmasøytisk preparat av det 16-mono-kvaternære ammoniumderivat ifølge formel II kan således oppnås ved å oppløse syreaddisjonssaltet ifølge oppfinnelsen i vann under aseptiske betingelser. Det kan også oppnås ved å kombinere en farmasøytisk akseptabel syre med en vandig oppløsning av det 16-mono-kvaternære ammoniumderivat ifølge formel II under aseptiske betingelser hvorved syreaddisjonssaltet dannes in situ.
Det farmasøytiske preparat kan videre stabiliseres hvis
dette er ønskelig, ved tilsetning av et farmasøytisk aksep-tabelt buffersystem som bufrer i området pH 3-4,5, slik som en eddiksyre-/natriumacetatbuffer eller en sitronsyre/natrium-fosfatbuffer. Hvor syreaddisjonssaltet som benyttes eller fremstilles in situ er acetatet eller sitratet, kan mengden av eddiksyre eller sitronsyre i buffersystemet åpenbart reduseres eller utelates, avhengig av konsentrasjonen av syreaddisjonssaltet i den vandige oppløsning.
Det vandige farmasøytiske preparat kan inngis direkte,
kan lagret i en viss tid elelr kan lyofiliseres.
De hye syreaddisjonssaltene inngis i samme molare mengder eller doser som kjent eller beskrevet for de kjente.... 2 ,16-bis-kvaternaere .ammoniumderivater av- 26,166-dipiperidino-3a,17-dihydroksy-5a-androstan-3a,176-diestere.
Eksempel 1
2 6, 16 6- dipiperidino- 5a- androstan- 3a, 17 6- diol- diacetat- 168N-metobromid- hydroklorid
En mettet oppløsning av hydrogenklorid i 10 ml tørr eter ble tilsatt dråpevis til en omrørt, avkjølt oppløsning av 0,5.g 26,168-dipiperidino-5a-androstan-3a,176-diol-diacetat-166N-metobromid i 10 mltørr metylenklorid, og den resulterende oppløsning ble fordampet til tørr tilstand i vakuum. Produktet ble krystallisert fra aceton og man f ikk-, 28 , 166-dipiperidino-5o-androstan-3a, 17 8-diol.-diacetat-16 6N-meto-bromid-hydroklorid som et hvitt fast stoff i en mengde av 0,39 g med et smeltepunkt på 208-212°C.
28,168-dipiperidino-5a-androstan-3q,176-diol-3a-propionat-17 6-acetat-16 6N-metobromid.-hydro_klorid ble fremstilt på
samme måte og krystallisert fra aceton og hadde et smeltepunkt på 213-222°C.
Eksempel 2
Hydrobromid
En oppløsning av 1,5 mol hydrogenbrpmid i 0,66 ml tørr eter ble tilsatt til en omrørt, avkjølt oppløsning - av 0,5 g 2 8,16 8-dipiperidino-5a-androstan-3a,17 6-diol-diacetat-16 8N-metobromid 'i 10 ml tørr metylendiklorid og ■ den resulter--ende oppløsning ble fordampet til tørr tilstand, hvorved man.oppnådde 0,58 g av et.blekgult, fast stoff. Produktet ble kokt under tilbakeløp i aceton ,i 15 minutter, deretter filtrert og tørket og man oppnådde .0,35 g 26 , 168-dipiperidino-5a-androstan-3a,17B-diol-diacetat-168N-metobromid-hydrobromid som et hyitaktig fast stoff med et smeltepunkt på. 2.26-238?C-under dekomponering.
2 8,16B-dipiperidino-5a-androstan-3a,17e-diol-3a-butyrat-
178-acetat-168N-metobromid-hydrobromid ble fremstilt på sammte måte og krystallisert fra aceton og hadde et smeltepunkt på 216-220°C.
Eksempel 3
Maleat
En oppløsning av 0,085 g eller 1,0 mol maleinsyre i 5 ml aceton ble tilsatt under omrøring til en oppløsning.av 0,5 g 2b,16B-dipiperidino-5a-androstan-3a,17B-diol-diacetat-168N-metobromid i 10 ml tørr metylenklorid, og den resulterende blanding ble fordampet til tørr tilstand i vakuum. Produktet ble tatt opp med eter, filtrert og tørket, og man oppnådde 0,55 g 2B,16 8-dipiperidino-5a-androstan-3a,17 6-diol-diacetat-16BN-metobromid-maleat som et blekgult fast stoff med smeltepunkt 139-145°C.
2b,168-dipiperidino-5a-androstan-3a,17B-diol-3a-butyrat-17B-acetat-16BN-metobromid-maleat ble fremstilt på samme måte og krystallisert fra aceton og hadde et smeltepunkt på 208-217°C.
Eksempel 4
Sitrat
En oppløsning av 0,16 g eller 1,0 mol sitronsyre i 5 ml aceton ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av 0,5 g 26,166-dipiperidino-5a-androstan-3B,17o-diol-diacetat-166N-metobromid i 10 ml tørr metylendiklorid og den resulterende blanding ble fordampet til tørr tilstand i vakuum. Produktet ble tatt opp med eter, filtrert og tør-ket og man oppnådde 0,59 g 26,16B-dipiperidino-5o-androstan-3a,176-diol-diacetat-166N-metobromid-sitrat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 130-158°C. 2 6,16e-dipiperidino-5a-androstan-3a,17e-diol-3a-propionat-17B-acetat-16BN-metobromid-sitrat, ble fremstilt på samme måte som et hvitaktig fast stoff med smeltepunkt 138-173°C.
i
Eksempel 5
Fosfat
En oppløsning av 0,075 g eller 1,0 mol ortofosforsyre i
10 ml tørr eter ble tilsatt under omrøring til en oppløs-
ning av 0,5 g 28,166-dipiperidino-5a-androstan-3a,176-diol-diacetat-166N-metobromid i 10 ml tørr metylendiklorid og den resulterende blanding ble fordampet til tørr tilstand i vakuum. Produktet ble tatt opp med eter, filtrert og tørket og man oppnådde 0,58 g 28,166-dipiperidino-5a-androstan-3a,176-diol-diacetat-168N-metobromid-fosfat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 206-223°C. 28 , 168-dipiperidino-5a-androstan-36 ,17a-diol-3ot-pivalat-17e-acetat-16eN-metobromid-fosfat ble fremstilt på samme måte som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 198-207°C.
Eksempel 6
28 rl68- dipiperidino- 5a- androstan- 3a, 178- diol- 3a- pivalat-17 8- acetat- 168N- metobromid- tartrat
En oppløsning av 0,108 g eller 1,0 mol vinsyre i 8 ml ace-
ton ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av 0,5 g 26,16e-dipiperidino-5a-androstan-3a,176-diol-3a-pivalat-17e-acetat-168N-metobromid i 10 ml tørr metylendiklorid og den resulterende blanding ble fordampet til tørr tilstand i vakuum. Produktet ble tatt opp' med eter, filtrert og.
tørket og man oppnådde 0,59 g 28,16B-dipiperidino-5a-androstan-3a,176-diol-3a-pivalat-17B-acetat-166N-metobromid-
tartrat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 163-212°C.
Stabilitet i vann
Vandige oppløsninger av 10 mg/ml av
A: 28,166-dipiperidino-5a-androstan-3a,178-diol-diacetat-166N-metobromid og
B: 26,166-dipiperidino-5a-androstan-3a,176-diol-diacetat-16 8N-metobromid-hydroklorid
ble fremstilt og holdt ved romtemperatur.
Prøver på 20 ug ble tatt med intervaller, bragt direkte på tynnsjiktskromatografiplater og sammenlignet mot en frisk fremstilt oppløsning av A.
TLC-oppløsningsmiddelsystemet som ble benyttet var: (i) .n-butanol:vann (6:1) på Macherey-Nagel forbelagte "Alox 25"-plater .og (ii) metanol:IM natriumacetat (1:1) på Merck "Silica Gel
60"-plater.'
Vandige oppløsninger av 15 mg/ml ble videre fremstilt av: hydrokloridet, hydrobromidet, maleatet, sitratet og fosfatet av 2 6 , 166-dipiperidino-5a-androstan-3 a,176-diol-diacetat-16BN-metobromid,
hydrokloridet og sitratet av 26,16B-dipiperidino-5a-andrb-stan-3a,17 8-diol-3a-propionat-17 6-acetat-16 6N-metobromid, hydrobromidet. og- male.atet av" 2 6 , 16 6-dipiperidino-5a-androstan-3a,17 B-diol-3a-butyrat-17 s-acetat-16 6N-metobromid
og fosfatet og tartratet av 2 6 ,16 B-dipiperidin6-5a-'androst'an-3 a,17B-diol-3a-pivalat-17B-acetat-16BN-metobromid,
og undersøkt ved tynnsjiktskromatografi over en periode på.8. dager.. (System: metanol: natriumacetat -IM 1:1' på Merck "Silica Gel 60"-plater)-. ■'
Begge hydroklorider viste dekomponering på omtrent 5%, de andre salter på mindre enn 5%. I det samme tidsrom viste
en 10 mg/ml oppløsning av "A" en dekomponering på ca.
92-97%.
Stabilitet i plasma
Blanke hundeplasmaoppløsninger på 0,2 g/ml av
forbindelse "A": 26,166-dipiperidino-5a-androstan-3a,176-diol-diacetat-166N-metobromid kjent ifølge
teknikkens stand, og
forbindelse "B": 26,166-piperidino-5a-androstan-3a,178-diol-diacetat-16BN-metobromid-hydroklorid ifølge
oppfinnelsen
ble fremstilt og holdt ved romtemperatur. 1 ml prøver ble tatt ved visse intervaller, dvs. etter 1,5 timer, 4 timer og 24 timer, og behandlet som følger: 1 ml andel av plasma ble blandet med 1 ml fosfatbuffer med pH = 6,5 og 100 ul pikrinsyre (0,05 M, pH = 6,5, justert med NaOH). Forbindelse "A" eller "B" og disses mulige hydrolyseprodukter ble ekstrahert som ionepar til en metylen-kloridfase (2ml) ved mild rysting.Metylenkloridfasen ble fordampet til tørr tilstand under nitrogen ved 40°C. Resten ble oppløst i 50 ulMeOH/CH3CN (1:1 på volumbasis). En del ble injisert i et HPLC-system ved å benytte en "straight phase" "Lichrosorb Si 60" kolonne (L = 25 cm, i.d. = 4,0 mm, d =10 um) termostatstyrt med en vannkappe til 45°C. Opp-
P
løsningsmidlet besto av MeOH, 0,05 M NH4C1 og 1% NH^OH som ble rystet med ultralyd før bruk i 30 minutter hvorved strømningshastigheten var 1 ml/min. og forbindelsene ble dosert ved hjelp av UV-detektering ved 215 nm.
Claims (2)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye syreaddisjonssalter av 166-monokvaternære ammoniumderivater av 2 6, 166 - bis-piperidino-5a-androstaner med nevromuskulære blokkerende virkning og med formelen I
hvori
R betyr hydrogen eller delen -0R2; R^og R2er like eller forskjellige acylgrupper avledet fra en lavere alifatisk karboksylsyre med 1-6 karbonatomer;
ALK betyr en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-4 karbonatomer og
A og X hver betyr et organisk eller uorganisk anion,karakterisert vedat en 5a-androstan-forbihdelse med formel II
hvori R, R-^, R2, ALK og A 0 har den ovenfor angitte betydning, omsettes i et egnet oppløsningsmiddel med en organisk eller uorganisk syre med formelen HX hvori X betyr betyr anionet X .
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at R er OR^, R, og R~begge er acetyl, ALK er 0 6
metyl og A er Br .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7835667 | 1978-09-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792810L NO792810L (no) | 1980-03-06 |
| NO151367B true NO151367B (no) | 1984-12-17 |
| NO151367C NO151367C (no) | 1985-03-27 |
Family
ID=10499453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792810A NO151367C (no) | 1978-09-05 | 1979-08-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive syreaddisjonsslater av 16beta-monokvaternaere ammoniumderivater av 2beta,16beta-bis-piperidino-5alfa-androstaner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4237126A (no) |
| EP (1) | EP0008824B1 (no) |
| JP (1) | JPS5535098A (no) |
| AR (1) | AR228728A1 (no) |
| AT (1) | ATE921T1 (no) |
| AU (1) | AU526270B2 (no) |
| CA (1) | CA1134813A (no) |
| DE (1) | DE2962627D1 (no) |
| DK (1) | DK159119C (no) |
| ES (1) | ES483894A1 (no) |
| FI (1) | FI66881C (no) |
| GR (1) | GR72520B (no) |
| HU (1) | HU181847B (no) |
| IE (1) | IE50376B1 (no) |
| IL (1) | IL58080A (no) |
| NO (1) | NO151367C (no) |
| NZ (1) | NZ191462A (no) |
| PH (1) | PH16041A (no) |
| PT (1) | PT70126A (no) |
| ZA (1) | ZA794371B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE50675B1 (en) * | 1979-12-12 | 1986-06-11 | Akzo Nv | Bis-and mono-quaternary ammonium derivatives of 2beta,16beta-dipiperidino-5alpha-androstanes,processes for their preparation and pharmaceutical preparations |
| IE53463B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-11-23 | Akzo Nv | Mono-and bisquaternary ammonium derivatives of 2 beta,16 beta-d-amino-5 alpha-androstane derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| GB8709565D0 (en) * | 1987-04-23 | 1987-05-28 | Akzo Nv | 2beta,16beta-diaminoandrostanes |
| US5238957A (en) * | 1988-07-07 | 1993-08-24 | Presidenza Del Consiglio Dei Ministri-Uffico Del Ministro Per Il Coordinamento Delle Iniziative Per La Ricerca Scientifica E Tecnologica | Esters of 2,2-dimethyl-cyclopropane-carboxylic acid |
| US5418226A (en) * | 1992-04-22 | 1995-05-23 | Akzo N.V. | Monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane derivatives |
| HU210076B (en) * | 1992-11-02 | 1995-01-30 | Tuba | Process for producing androstane derivatives substituted with quaternisaeted amino group in 16-position and for producing pharmaceutical compositions containing them |
| GB9302455D0 (en) * | 1993-02-08 | 1993-03-24 | Lab Inpharm N V | Process for preparing a pharmaceutical preparation having neuromuscular blocking activity |
| US5767112A (en) * | 1994-10-21 | 1998-06-16 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Muscle relaxant pharmaceutical compositions |
| US5553456A (en) * | 1995-05-17 | 1996-09-10 | Ramco, Inc. | Clathrate freeze desalination apparatus and method |
| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| HU0402017D0 (en) * | 2004-10-07 | 2004-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroids |
| WO2006038047A1 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroιds |
| JP2008536864A (ja) * | 2005-04-15 | 2008-09-11 | リオトロピック セラピュティックス アイエヌシー． | 第四級アンモニウム神経筋遮断剤 |
| DE102005030423A1 (de) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Inresa Arzneimittel Gmbh | Neue Formulierung für Vecuroniumbromid |
| AU2007328210B2 (en) | 2006-12-06 | 2012-11-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| WO2010107488A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| WO2011022491A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| WO2022078483A1 (zh) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 甾体季铵化合物及其制备方法、制剂和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| GB1454749A (en) * | 1972-11-29 | 1976-11-03 | Akzo Nv | 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation |
| HU171166B (hu) * | 1975-07-15 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh ehpoksi-androstanov |
| US4177190A (en) * | 1975-08-01 | 1979-12-04 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Diamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds |
| HU172522B (hu) * | 1975-08-01 | 1978-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 2beta, 16beta-diamino-androstana i ikh chetvertichnykh solej |
-
1979
- 1979-08-15 EP EP79200452A patent/EP0008824B1/en not_active Expired
- 1979-08-15 AT AT79200452T patent/ATE921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-15 DE DE7979200452T patent/DE2962627D1/de not_active Expired
- 1979-08-20 IL IL58080A patent/IL58080A/xx unknown
- 1979-08-20 US US06/067,878 patent/US4237126A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-20 ZA ZA00794371A patent/ZA794371B/xx unknown
- 1979-08-20 IE IE1593/79A patent/IE50376B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-28 PT PT70126A patent/PT70126A/pt unknown
- 1979-08-28 AU AU50348/79A patent/AU526270B2/en not_active Expired
- 1979-08-29 DK DK361779A patent/DK159119C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-29 NO NO792810A patent/NO151367C/no unknown
- 1979-09-03 PH PH22990A patent/PH16041A/en unknown
- 1979-09-03 NZ NZ191462A patent/NZ191462A/xx unknown
- 1979-09-03 GR GR59954A patent/GR72520B/el unknown
- 1979-09-04 ES ES483894A patent/ES483894A1/es not_active Expired
- 1979-09-04 HU HU79AO484A patent/HU181847B/hu unknown
- 1979-09-04 FI FI792745A patent/FI66881C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-04 JP JP11347079A patent/JPS5535098A/ja active Granted
- 1979-09-04 AR AR277956A patent/AR228728A1/es active
- 1979-09-05 CA CA000335227A patent/CA1134813A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-10-07 US US06/194,942 patent/US4297351A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0008824B1 (en) | 1982-04-28 |
| HU181847B (en) | 1983-11-28 |
| CA1134813A (en) | 1982-11-02 |
| JPS6245879B2 (no) | 1987-09-29 |
| NO792810L (no) | 1980-03-06 |
| IL58080A0 (en) | 1979-12-30 |
| AR228728A1 (es) | 1983-04-15 |
| IE50376B1 (en) | 1986-04-16 |
| GR72520B (no) | 1983-11-16 |
| FI792745A (fi) | 1980-03-06 |
| NZ191462A (en) | 1982-03-16 |
| DK361779A (da) | 1980-03-06 |
| DK159119B (da) | 1990-09-03 |
| EP0008824A1 (en) | 1980-03-19 |
| PH16041A (en) | 1983-06-02 |
| DE2962627D1 (en) | 1982-06-09 |
| US4297351A (en) | 1981-10-27 |
| NO151367C (no) | 1985-03-27 |
| FI66881C (fi) | 1984-12-10 |
| IE791593L (en) | 1980-03-05 |
| JPS5535098A (en) | 1980-03-11 |
| PT70126A (en) | 1979-09-01 |
| AU5034879A (en) | 1980-03-13 |
| DK159119C (da) | 1991-03-11 |
| IL58080A (en) | 1982-12-31 |
| AU526270B2 (en) | 1982-12-23 |
| ZA794371B (en) | 1980-08-27 |
| FI66881B (fi) | 1984-08-31 |
| US4237126A (en) | 1980-12-02 |
| ATE921T1 (de) | 1982-05-15 |
| ES483894A1 (es) | 1980-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO151367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive syreaddisjonsslater av 16beta-monokvaternaere ammoniumderivater av 2beta,16beta-bis-piperidino-5alfa-androstaner | |
| FI111078B (fi) | Menetelmä mometasonifuroaattimonohydraatin valmistamiseksi | |
| JP2636847B2 (ja) | ジアセチルライン塩及び関節炎の治療におけるそれらの使用 | |
| ES8404184A1 (es) | Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados. | |
| ES474288A1 (es) | Un procedimiento para la preparacion de derivados del acido 7-oxo-1-aza-biciclo-(3,2,0)-hept-2-en-carboxilico 3 y 6-sus-tituidos | |
| KUSANO et al. | Antifungal properties of Solanum alkaloids | |
| Bundgaard et al. | Timolol prodrugs: synthesis, stability and lipophilicity of various alkyl, cycloalkyl and aromatic esters of timolol | |
| DE3176244D1 (en) | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition comprising the same | |
| US4272525A (en) | Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO128710B (no) | ||
| KR880001237B1 (ko) | 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트의 용매화합물의 제조방법 | |
| JPS58189200A (ja) | ９α−ハロ−１６−メチルプレドニソロンのエステル類の製造法 | |
| US5183882A (en) | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions | |
| JPS5813600A (ja) | ２β，１６β−ジ−アミノ５α−アンドロスタン類の新規なモノ−及びビス第四級アンモニウム誘導体及びこれらを含有する医薬製剤 | |
| EP0010297B1 (en) | Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4914106A (en) | Compositions and methods employing 2-oxa- or -aza-pregnan compounds for inhibiting androgen or supplying progestin in mammals | |
| US5117015A (en) | Process for production of 1-α, 3-β, 24-trihydroxy Δ-5 | |
| KR930000113B1 (ko) | 아조니아스피로노르트로판올 에스테르의 제조방법 | |
| IE50675B1 (en) | Bis-and mono-quaternary ammonium derivatives of 2beta,16beta-dipiperidino-5alpha-androstanes,processes for their preparation and pharmaceutical preparations | |
| US4419358A (en) | Isethionic acid salt of 9-cyclohexyl-2-propoxy-9H-purine-6-amine and compositions containing an effective bronchodilating concentration of it | |
| WO1985005362A1 (en) | Orally active heparin multiplets | |
| IL47522A (en) | 6-demethyl-6-alkyl ergot peptide alkaloids their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Gu et al. | Preformulation prodrug research-chemical and enzymatic hydrolysis kinetics of the glycerol, glycolic acid and morpholino ethyl ester derivatives of a developmental analgesic agent (RS-82917) | |
| JP6871942B2 (ja) | 安定性を向上させたエポプロステノールナトリウムの製造方法 | |
| Menger et al. | Aminolysis of oxalate esters in toluene: A model for a carboxylate buried in a hydrophobic environment at an active site |