NO128710B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO128710B NO128710B NO02942/69A NO294269A NO128710B NO 128710 B NO128710 B NO 128710B NO 02942/69 A NO02942/69 A NO 02942/69A NO 294269 A NO294269 A NO 294269A NO 128710 B NO128710 B NO 128710B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- groups
- group
- amino
- acid
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 bis(2-chloroethyl)amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 13
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IYMAUEAFOBSGCY-UHFFFAOYSA-N benzene;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.C1=CC=CC=C1 IYMAUEAFOBSGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001935 tetracenyl group Chemical class C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- HHGLAYBFCJGDEP-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C1CCCC(C(O)=O)C1 HHGLAYBFCJGDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKTUXQBZPWBFDX-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCC(C(O)=O)C1 CKTUXQBZPWBFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQHEVWOPJDAAX-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCCC1C(O)=O USQHEVWOPJDAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGCAQRUXKMXQQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CC(C(O)=O)CCC1O GBGCAQRUXKMXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTWZKAKNVOWDGF-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-3-aminocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1CCC(CC1N)C(=O)O LTWZKAKNVOWDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N benzene;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1 OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Description
Analogifremgartgsmåte for fremstilling av
terapeutisk aktive naftacenderivater.
Oppfinnelsen, vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle
formel
hvori R betegner en cykloheksylgruppe substituert med en amino-metylgruppe eller med en eller flere aminogrupper-, monoalkylamino-
grupper hvori alkyldelen inneholder 1-5 karbonatomer, dialkylamino-grupper hvori hver alkyldel inneholder 1-5 karbonatomer -og eventuelt med en eller' flere hydroksy- eller alkanoyloksygrupper hvori alkanoyIdelen inneholder 1-5 karbonatomer, eller R betegner en fenylalkylgruppe hvori alkyldelen inneholder 1-5 karbonatomer,
eller R betegner en fenylalkylgruppe hvori alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer og er substituert med en bis(2-kloretyl)aminogruppe, eller R betegner en piperidylgruppe,
samt syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter derav,
idet fremgangsmåten er karakterisert ved at en syre med den generelle formel
eller et syreanhydrid derav,
hvori R har overnevnte betydning, idet tilstede.ærende amin- og piperidylgrupper er beskyttet, omsettes med forbindelsen med
formel
hvoretter eventuelle beskyttelsesgrupper elimineres, og det opp-nådde produkt av formel (I) eventuelt omdannes til et syreaddi-sjonssalt eller kvaternært ammoniumsalt.
Det er spesielt fordelaktig å anvende en forbindelse med formel II hvori amingruppen eller -gruppene er beskyttet og karboksylgruppen er omdannet til det tilsvarende anhydrid, som har større reaktivitet enn den fri karboksylgruppe.
En spesielt fordelaktig metode består i in situ å omdanne syrdne av formel II ved omsetning med benzensulfoklorid i pyridin tilsyreanhydridene tilsvarende forbindelsene med formel II hvori amingrupper eller piperidingrupper eventuelt er beskyttet og deretter å omsette med forbindelsen med formel III ved en temperatur mellom -5 og +20°C.
De beskyttende grupper for amingruppen eller -gruppene kan eventuelt elimineres ved hjelp av fremgangsmåter som ikke på-virker resten av molekylet. Fortrinnsvis er den beskyttende gruppe en t-butyloksykarbony1-, benzyloksykarbony1- eller p-metoksybenzy1-oksykarbonylgruppe som kan elimineres i fortynnet surt medium.
Det som utgangsmateriale anvendte naftacenderivat med formel III er identisk med aglykonet av det i fransk medisinsk patent nr. 3050M omtalte "daunomycin" eller "F.I. 1762" som har
Dette antibiotikum fremstilles ved aerob dyrkning av stammene Streptomyces 8899 eller Streptomyces 31.723 som er deponert ved Northern Regional Research Laboratory I peoria, 111. (USA)
under referansen NRRL 3046 resp. NRRL 3045 og som er ålment til-gjengelig. Antibiotikumet 13.057 RP som frembringes av disse stammer, fraskilles dyrkningsmediet ved anvendelse av vanlige metoder for ekstrahering av alkaliske antibiotika, eksempelvis slike som omtalt i norsk ;patent nr. 118.145.
Aglykonet av daunorubicin eventuelt "daunomycin" kan fåes ved sur hydrolyse av antibiotikumet 13.057 RP i 1-N svovel-surt medium ved 100°C i 20 min. og ekstraher." "ig ved hjelp av etyl-acetat. Det dannede 'åprodukt kan renses ved kromatografi på Arches-papir nr. 310 impregnert med er. ?:3%- igacetonoppløsning av formamid ved fremkalling av kromatogrammet i 90 minutter ved hjelp av en blanding av kloroformbenzen (2:1) mettet med formamid. Produktet med Rf = 0,86 ekstraheres med metanol i henhold til vanlige metoder. Etter konsentrering av ekstraktet og tilsetning av vann får man en utfelling som man tørker og oppløser i dioksan med 20% vann. Etter dråpevis tilsetning av vann surgjort til pH 4 ved hjelp av 0,1 N klorhydrogensyre opptrer krystaller. Etter filtrering, vasking og tørking får-,man aglykonet av daunorubicin i form av rødorange nåler som smelter ved l60°C og deretter ved 225-230°C.
De nye forbindelser med forme"! I kan eksempelvis omdannes til syreaddisjonssalter eller til kvatei . -re ammoniumsalter. Disse salter kan fåes ved omsetning av de nye forbindelser med syrer eller estere i -et egnet oppløsningsmiddel. Soni oppløsningsmiddel anvender man eksempelvis vann, alkoholer, estere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter even-tuell konsentrering av oppløsningene og fraskilles ved filtrering, dekantering eller lyofilisering.
, De nye naftacenderivater med formel I samt deres syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter har interessante antitumorale egenskaper forbundet med lav toksisitet. De har vist seg spesielt:aktive på mus mot leukemi L 1210 (intraperitoneal administrering). Forsøk er blitt utført på en måned gamle mus med en vekt av 18-20 g, som intraperitonealt er podet med 10^ leukemiceller L 1210 og behandlet med daglig intraperitoneale doser mellom 0,5
og 5 mg/kg.
Ikke bare overnevnte forbindelse Iv, men også det oven-for angitte aglykon III er tidligere kjent. Da forbindelsen III som omtales i overnevnte britiske patent nr. 985.598 (sammenlign også britisk patent nr. 1.003.383, hvorigjennom det er kjent at dette aglykon kan ha terapeutisk virkning) er meget nærmere be-slektet med de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser I enn forbindelse IV, er sammenlignende forsøk utført mellom forbindelse III og de nye i henhold til oppfinnelsen fremstilte forbindelser I, idet sistnevnte viser seg på tross av den relativt store likhet i kjemisk struktur å være betraktelig overlegne med hensyn til a) toksisitet, uttrykt som DL^q, og b) terapeutisk effekt når hvert stoff tilføres i den maksimale tolererbare dose. Disse forsøk er utført på mus og omtales nærmere nedenfor i tilslutning til utfør-elses eksemplene .
Innen humanterapien har forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen blitt anvendt ved behandling av akutt leukemi i lymfoblast- og myeloblastform samt også kronisk myeloid leukemi og ved behandling av karcinomer og sarkomer ved parenterale doser mellom 2 og 20 mg/kg aktiv forbindelse pr. døgn for voksne.
For terapeutisk bruk anvender man de nye naftacenderivater enten i fri tilstand eller i form av farmasøytiske godtagbare salter, dvs. ikke toksiske ved anvendelsesdosen.
I Som eksempel på farmasøytisk godtagbare salter kan nevnes salter av uorganiske syrer (som hydroklorider, sulfater, ni-trater, fosfater) eller av organiske syrer (som acetater, propio-nater, succihater, benzoater, fumarater, maleater, tartrater, teo-fyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-3-oksy-
naftoater).
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1.
Man oppløser 3 g 3-p-metoksybenzyloksykarbonylamin-cykloheksankarboksylsyre, som er dannet fra 3-aminocykloheksan-karboksylsyre ved hjelp av vanlige metoder innen peptidkjemien, i 135 ml vannfri pyridin. Man avkjøler denne oppløsning til 0°C og tilsetter 4,05 g benzensulfoklorid. Man fortsetter omrøringen i 5 minutter- og tilsetter deretter 3 ,9 g 4-metoksy-5,12-diokso-6,7 ,9,H-tetrahydroksy-9-acetyl-5,7,8,9,10 ,12-heksahydronaftacen. Man fortsetter omrøringen i 24 timer, idet temperaturen holdes
ved 0°C. Den dannede oppløsning helles i en blanding av vann-is med et volum på ca. 2 liter. Man ekstraherer tre ganger med 1 liter metylenklorid og vasker deretter de organiske ekstrakter med 500 ml vann. Man tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat, filtrerer og fordamper filtratet til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får således 6 g urent produkt som oppløses i 25 ml metylenklorid. Oppløsningen føres gjennom en kolonne med 100 g silikagel (kolonnens diameter 24 mm). Man eluerer med en blanding metylenklorid-metanol (99:1 volumdeler). De fire første dannede fraksjoner, dvs. 240 ml fordampes til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får således 4,5 g 4-metoksy-g ,12-diokso-6,9,11-trihydroksy-7-(3-p-metoksy-benzyloksykarbony"-amino-cykloheksy1-karbonyloksy)-9-acet; l-5,7,8,9,10,12-heksahyd. inaftacen. Dette produkt oppløses i 4L-3 mi vannf--' 2 N klorhydrogensur dioksan. Man omrører den dannede oppløsning i 3 timer ved værelsestemperatur.
Den dannede suspensjon fordampes til tørrhet under nedsatt trykk
(20 mm Hg). Man oppløser det tørre residuum med 300 ml metylenklorid og fraskiller de dannede krystaller ved filtrering. Krystallene vaskes med 3 ganger 100 ml metylenklorid. Man tørker under nedsatt trykk (0,3 mm Hg). De dannede krystaller oppløses i 100 ml destillert vann. Man frafiltrerer en liten mengde uoppløselig materiale og lyofiliserer filtratet. Man får således 2,33 g hydroklorid av 4-metoksy-5,12-diokso-6 ,9,11-trihydroksy-7-(3-amino-cykloheksy1kar-bonyl oksy)-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-heksahydronaftacen (eller-hydroklorid av 3-aminocykloheksankarboksylatet av & i ykonet av daunorubicin).
W - 2,78 (teoretisk = 2,50).
UV-spektrum: Xmax. = 232,5 m/u, e = 41.290
Xmax. = 254,0 m/u, e = 27.450
Xmax. = 290,0 m/u, e = 10.430
Eksempel 2.
: Man oppløser 1,24 g 2-/~bis (2-kloretyl)amino7-3-feny 1-propionsyre, fremstilt i henhold til W. Lee m.fl. /_~J. Med. Chem. 6 439 ( 1963W, i 60 ml pyridin og avkjøler den dannede oppløsning til 0°C. Man tilsetter 1,58 g benzensulfoklorid og deretter 1,52 g 4-metoksy-5,12-diokso-6,7,9,ll-tetrahydroksy-9-acetyl-5,7-,8,9,10, 12-heksahydro-naftacen. Man omrører den dannede oppløsning i 17 timer ved 0°C og heller den deretter ut i 1500 ml isvann. Man filtrerer gjennom frittet glass, vasker den dannede utfelling med 15 ml isvann, sugefiltrerer og tørker under nedsatt t^ykk (0,3 mm Hg).
Det dannede.produkt (3 g) oppløses i 45 ml metylenklorid og kromatograferes gjennom en kolonne med en diameter på 1,2 cm inneholdende 50 g silikagel først med metylenklorid (10 fraksjoner rundt 50 ml) og deretter med blandingen metylenklorid-metanol (98:2 volumdeler). De første 150 ml fra annet eluat fordampes til tørrhet under nedsatt trykk (25 mm Hg). Residuet tørkes under nedsatt trykk (0,3 mm Hg). Man får således 0,9 g 4-metoksy-5,12-diokso-6 ,9,11-tri-hydroksy-7-/_ 2-bis ( 2-klor-etyl) - amino-3-fenyl-propionyloksy7-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-heksahydronaftacen (eller 2-bis(2-klor-etyl)-amino-3-fenyl-propionatet av aglykonet av daunorubicin.
N$ = 1,80 (teoretisk = 2,08)
RP = 0,88 2-diklor-etan-metanol (88-12 volumdeler_)7,
Eksempel 3. '
<1> Ved» å arbeide som i eksempel 1, men under anvendelse av 0,773 g 4-p-metoksybenzyloksykarbonylamino-cykloheksankarboksylsyre, 40 ml pyridin, 1,05 g benzensulfoklorid og 1 g 4-metoksy-5,12-diokso-6,7,9,ll-tetrahydroksy-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-heksahydro-naftacen får man 0,59 g hydrokloridet av 4-metoksy-5,12-dioksy-6,9 jll-trihydroksy-7-(4-amino-cykloheksylkarbonyloksy)-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-heksahydronaftacen (eller hydrokloridet av 4-aminocykloheksankarboksylatet av aglykonet av daunorubicin).
N# = 2,45 (teoretisk = 2,50)
Cl% = 6,4 (teoretisk = 6,33)
UV-spektrum: Xmax. = 232 m/u, e = 25.380
Xmax. = 254 m/u, e = 17.310
Xmax. = 290 rri/U, e = 6.350.
Eksempel 4.
Ved å arbeide som i eksempel 1, men under anvendelse
av 0,560 g 2-p-metoksybenzyloksykarbonylamino-cykloheksankarboksylsyre, 30 ml pyridin, 0,765 g benzensulfoklorid og 0,725 g 4-metoksy-5,12-diokso-6,7,9,H-tetrahydroksy-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-heksahydro-naftacen får man 0,25 g hydroklorid av 4-metoksy-5 ,12-diokso-6,9,11-trihydroksy-7-(2-amino-cykloheksylkarbonyloksy)-9-acetyl-5,7,8,9,10, 12-heksahydro-naftacen (eller hydroklorid av 2-amino-cykloheksan-karboksylatet av aglykonet av daunorubicin).
N% = 2,18 (teoretisk = 2,49)
UV-spektrum: Amax. = 232,5 m^u, e = 29.200
Amax. = 253,0 rri/U, e = 19.200
Amax. = 290,0 rri/U, e = 7.840.
Eksempel 5.
Ved å arbeide som i eksempel 1, men under anvendelse av 1,91 g 4-p-metoksybenzyloksykarbonylaminometyl-cykloheksan-karbok-sylsyre, 80 ml pyridin, 2,10 g benzensulfoklorid og 2 g 4-metoksy-5,12-diokso-6 ,7,9,ll-tetrahydroksy-9-acety1-5,7,8,9,10,12-heksa-hydronaf tacen får man 0,78 g hydroklorid av 4-metoksy-5,12-diokso-5,9,ll-trihydroksy-7-(4-aminometyl-cykloheksylkarbonyloksy)-9-ace-ty1-5>7>8 ,9,10,12-heksahydro-naftacen (eller hydrokloridet av 4-aminomety1-cykloheksankarboksylatet av aglykonet av daunorubicin).
M = 2,76 (teoretisk = 2,44).
UV-spektrum: Amax. = 232 m/u, e = 29.700
Amax. = 253 m/U, e = 20.900
Amax. = 286 m^u, e = 8.600.
Eksempel 6.
Man oppløser 0,93 g hydroklorid av 3-dimetylamino-cykloheksankarboksylsyre i 40 ml pyridin inneholdende 0,73 ml tri-etylamin. Man avkjøler denne oppløsni'ng til 0°C og tilsetter deretter 2,22 g benzensulfoklorid. Man omrører i 3 minutter og tilsetter deretter 2,12 g 4-metoksy-5 ,12-diokso-6,7,9,11-tetrahydroksy-9-acetyl-5 ,7,8,9,10 ,12-heksahydro--naf tacen. Man fortsetter deretter omrøringen i 17 timer ved 0°C. Den dannede oppløsning helles i ca. 1200 ml av en blanding vann-is inneholdende 1, 25% natriumbikarbonat. Man ekstraherer tre ganger med en liter metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter vaskes to ganger med 500 ml vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og filtreres deretter. Filtratet konsentreres til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Det dannede residuum oppløses i 30 ml metylenklorid og den dannede oppløsning kromatograferes gjennom en kolonne inneholdende 15 g silikagel (diameter på kolonnen 9 mm). Man eluerer med blandingen metylenklorid-metanol (75:25 volumdeler) og samler opp fraksjoner på 30 ml. Fraksjonene 1-10 (300 ml) fraskilles. Fraksjonene 11-21 (330 ml) forenes og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg). Det^således dannede residuum oppløses i 100 ml vann, hvoretter man surgjør oppløsningen til en pH nær 2 ved tilsetning av 1 N klorhydrogensyre. Den dannede røde oppløsning lyofiliseres. Man får således 0,45 g hydroklorid av 4-metoksy-5,12-diokso-6,9,11-trihyd-roksy-7~(3-dimetylamino -cykloheksylkarbonyloksy)-9-acetyl-5,7,8, 9,10,12-heksahydronaftacen (eller hydrokloridet av 3-dimetylamino-cykloheksankarboksylat av aglykonet av daunorubicin). N% ■= 2,32 (teoretisk 2,38).
UV<J>spektrum: Xmax. = 232 m/u, e = 31.180
Xmax. = 253 m^u, e = 19-150
Xmax. = 290 m/u, e = 7-530.
Eksempel 7-
Man oppløser 1,73 g 3-p-metoksybenzyloksykarbonyl-piperidyl-karboksylsyre dannet fra 3-piperidylkarboksylsyre i 83 ml varinfri pyridin. Man avkjøler denne oppløsning til 0°C og tilsetter 2,46 g benzensulfoklorid og deretter * 2, 88 g 4-metoksy-5,12-diokso-6,7,9,ll-tetrahydroksy-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-heksahydronaftacen.
Man omrører i 24 timer under temperatur ved 0°C. Den dannede opp-løsning helles i ca. 1,5 liter av en blanding vann-is. Man ekstraherer med en liter og deretter med to ganger 500 ml metylenklorid.
De organiske ekstrakter forenes og tørkes over vannfritt natriumsul-fa,t, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg). Det dannede residuum oppløses i 10 ml metylenklorid og den dannede oppløsning kromatograferes gjennom en kolonne inneholdende 50 g silikagel (kolonnens diameter 16 mm). Man eluerer først med metylenklorid og samler opp 8 fraksjoner på 20 ml eluat, som elimineres. Man eluerer deretter med blandingen metylenklorid-
metanol (98:2 volumdeler) og samler opp 6 fraksjoner på 20 ml (totalt 120 ml), som forenes og konsentreres til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får således 3 ,4 g 4-metoksy-5,12-diokso-6, 9,11-trihydroksy-7-(3~p-metoksybenzyloksykarbonylpiperidy1-kar-bonyl oksy )-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-heksahydro-naftacen.
Man oppløser 3,1 g av dette produkt i 300 ml 2 N vannfri klorhydrogensur dioksan. Man omrører den dannede oppløs-ning i 4 timer ved 20°C, hvoretter man konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man oppløser det dannede residuum med 10 ml metylenklorid og kromatograferer den dannede oppløsning gjennom en kolonne inneholdende 40 g silikagel (kolonnens diameter 9 mm). Man eluerer først med blandingen metylenklorid-metanol (95:5 volumdeler) og samler opp 8 fraksjoner på 10 ml (totalt 80 ml), som elimineres. Man eluerer deretter med blandingen metylenklorid-metanol (90:10 volumdeler) og samler opp 7 fraksjoner på 10 ml (totalt 70 ml), som man forener og konsentrerer til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg). Det dannede residuum oppløses med 100 ml destillert vann. Man lyofiliserer den dannede røde oppløsning og får således 1,65 g hydroklorid av 4-metoksy-5,12-diokso-6 ,9,11-trihydroksy-7-( 3-piperidy1-karbony loksy ) -9-acetyl-5, 7, 8,9,10,12-heksahydro-naftacen (eller hydroklorid av 3-piperidy1-karboksylat av aglykonet av daunorubicin).
H% - 2,78 (teoretisk = 2,57)
Cl% = 6,79 (teoretisk = 6,49).
UV-spektrum: Xmax. = 232 n^u, e = 33.200
Xmax. = 253 m/u, e = 20.500
Xmax. = 287 rr^u, e = 7.920.
Eksempel 8.
Ved å arbeide som i eksempel 7, men under anvendelse
av 2,39 g 3-p-metoksybenzyloksykarbonylamino-4-acetoksy-cykloheksankarboksylsyre, 92 ml vannfri pyridin, 2,64 g benzensulfoklorid,
2,64 g 4-metoksy-5,12-diokso-6,7,9,ll-tetrahydroksy-9-acetyl-5,7,8, 9,10,12-heksahydro-naftacen og deretter 350 ml 2 N vannfri klor-hydrogensur dioksan får man 0,85 g hydroklorid av 4-metoksy-5,12-dioks o -6 ,9,ll-trihydroksy-7-(3-amino-4-acetoksy-cykloheksylkarbo-ny loksy)-9-acety1-5,7,8,9,10,12-heksahydro-naftacen (eller hydroklorid av 3-amino-4-acetoksy-cykloheksankarboksylat av aglykonet av daunorubicin).
N% = 2,55 (teoretisk = 2,26)
UV-spektrum: Xmax. = 232,5 m/u, e = 33.790
Xmax. = 253,0 m/u, e = 20.360
Xmax. = 288,0 m/u, e = 7-915.
Eksempel 9-
Ved å arbeide som i eksempel J, men under anvendelse
av 4,5 g 3-p-metoksybenzyloksykarbonylamino-4-tetrahydropyrany1-oksy-cykloheksankarboksylsyre, 135 ml vannfri pyridin, 4,5 g benzensulfoklorid, 4,15 g 4-metoksy-5,12-diokso-5,7,9,ll-tetrahydroksy-9-acetyl-5,7,8 ,9,10,12-heksahydro-naftacen og deretter 320 ml 2 N klorhydrogensur dioksan får man 0,75 g hydroklorid av 4-metoksy-5,12-diokso-6,9,ll-trihydroksy-7-(3-amino-4-hydroksy-cykloheksy1-karbonyloksy)-9-acetyl-5 ,7,8,9,10,12-heksahydro-naftacen (eller hydroklorid av 3-amino-4-hydroksy-cykloheksankarboksylat av aglykonet av daunorubicin).
Wo - 2,4 (teoretisk = 2,43).
UV-spektrum: Amax. = 232,5 m^u, e = 39.-030
Amax. = 253,0 m/u, e = 25,010
Amax. = 287,0 m/u, e = 9.700.
Sammenlignende forsøk.
De i henhold til eksemplene 1-9 fremstilte forbindelser ble sammenlignet i nedenstående prøveserier 1), 2) og 3) med den i kjemisk struktur nærliggende forbindelse med overnevnte formel III: 1) Subakutt toksisitet.
Man bestemmer den dose av forbindelsen hvorved 50% av forsøksdyrene (mus) viste seg å dø, når denne dose ble' administrert intraperitonealt i 5 på hverandre følgende dager, observasjonen for fastslåelse av hvor mange dyr som døde ble igangsatt 20 dager etter den første administrering; dosen (DL^q) angis i nedenstående tabell for hver forbindelse i mg/kg:
2) • Aktivitet mot sar kom l80.
1 måned gamle mus , som veier 18-22 g, ble podet subkutant med en tumor av sarkom l80.
Den forbindelse som skal undersøkes, administreres subkutant en gang daglig, 5 på hverandre følgende dager. Første administrering skjer ca. 1 time etter podningen. For hver for-bindelse arbeider man med en gruppe på 10 mus og disse for forbindelsen hver gang i den maksimalt tolererbare dose (dvs. den maksimale dose hvorved dyrene verken dør eller går ned i vekt). På den 10. dag etter forsøkets begynnelse oppbevares tumorene, disse-keres og veies. Forbindelsenes aktivitet uttrykkes som forholdet ijr, nemlig
t gjennomsnittsvekt, g, av en tumor hos den behandlede musgruppe gjennomsnittsvekt, g, av en tumor hos ubehandlet kontrollgruppe 3) Aktivi tet mot leukemi L 1210. 1 måned gamle mus, som veier 18-22 g,ble podet intraperitonealt med 10^ leukemiceller L 1210.
Den forbindelse som skal undersøkes ble administrert intraperitonealt en gang daglig, 5 på hverandre følgende dager. Første administrering foregikk ca. 1 time etter podningen: For hver forbindelse benytter man 10 mus og disse får forbindelsen hver gang i den maksimalt tolererbare dose (dvs. den maksimale dose hvorved dyrene verken dør eller går ned i vekt).
Musene iakttas til de dør og hver dag opptegner man antall døde mus (de ubehandlede leukemipodede mus, som utgjør kon-trollgruppen dør etter gjennomsnittlig 15-16 dager.
Hver forbindelses aktivitet uttrykkes som forholdet
gjennomsnittlig livslengd e, døgn, av mus i den behandlede gruppe x 100 gjennomsnittlig livslengde, døgn, av mus i ubehandlet kontrollgruppe.
Resultatene fra prøveseriene 2) og 3) fremgår av følg-ende tabell:
Claims (1)
- Analogifremgangsnåte for fremstilling av terapeutiskaktive forbindelser med den generelle formelhvori R.betegner en cykloheksylgruppe substituert méd en amino-metylgruppe eller med en eller flere aminogrupper, monoalkylamino-grupper hvori alkyldelen inneholder 1-5 karbonatomer, dialkylamino-grupper hvori alkyldelen inneholder 1-5 karbonatomer, og eventuelt med en eller flere hydroksy- eller alkanoyloksygrupper hvori alkanoyIdelen inneholder 1-5 karbonatomer, eller R betegner en fenylalkylgruppe hvori alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer og er substituert med en bis(2-klorety1)aminogruppe, eller R betegner en piperidylgruppe,samt syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter derav, karakiteriser<t> ved at en syre med den generelle formeleller et syreanhydrid derav,hvori R har overnevnte betydning, idet tilstedeværende amin- og piperidyIgrupper er beskyttet, omsettes med forbindelsen med formelhvoretter' eventuelle beskyt telsesgrupper elimineres, og det opp-nådde produkt av formel (I) eventuelt omdannes til et syreaddi-sjonssalt, eller,kvaternært ammoniumsalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR159237 | 1968-07-15 | ||
| FR6918032A FR2047865A2 (en) | 1969-06-02 | 1969-06-02 | Naphthacene derivs anti-tumour |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO128710B true NO128710B (no) | 1974-01-02 |
Family
ID=26182124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO02942/69A NO128710B (no) | 1968-07-15 | 1969-07-14 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3665018A (no) |
| AT (1) | AT286499B (no) |
| BE (1) | BE736079A (no) |
| CH (1) | CH500930A (no) |
| DE (1) | DE1935967C3 (no) |
| DK (1) | DK127412B (no) |
| ES (1) | ES369528A1 (no) |
| FI (1) | FI51808C (no) |
| GB (1) | GB1228570A (no) |
| IE (1) | IE33477B1 (no) |
| IL (1) | IL32619A (no) |
| NL (1) | NL164271C (no) |
| NO (1) | NO128710B (no) |
| SE (1) | SE360067B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1461190A (en) * | 1974-09-20 | 1977-01-13 | Farmaceutici Italia | Anthracycline preparation |
| US3976667A (en) * | 1975-06-19 | 1976-08-24 | The Upjohn Company | Steffimycinone, 7-deoxysteffimycinone and derivatives |
| US4070382A (en) * | 1975-11-18 | 1978-01-24 | Research Corporation | Intermediates for polycyclic quinoid antibiotics |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| US4134903A (en) * | 1976-08-07 | 1979-01-16 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A. | Anthracycline ethers and their preparation |
| US4089872A (en) * | 1977-03-09 | 1978-05-16 | The Upjohn Company | Antibiotics steffimycinol and 7-deoxysteffimycinol and process for preparing the same |
| US4116981A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-26 | Yuh-Geng Tsay | 5,12-epoxy-naphthacene-6,11-dione derivatives |
| GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| GB1573036A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| IT1098212B (it) * | 1978-05-09 | 1985-09-07 | Farmaceutici Italia | Antracioline antitumorali sostituite |
| US4296105A (en) * | 1978-08-03 | 1981-10-20 | Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire | Derivatives of doxorubicine, their preparation and use |
| ES514486A0 (es) * | 1981-07-29 | 1983-08-16 | Sumitomo Chemical Co | Un procedimiento para la preparacion de derivados de aminonaftaceno. |
| US4878559A (en) * | 1988-02-16 | 1989-11-07 | Deere & Company | Brake system for four-wheel drive vehicles |
| US4811811A (en) * | 1988-02-16 | 1989-03-14 | Deere & Company | Brake system for four-wheel drive vehicles |
-
1969
- 1969-07-03 FI FI691982A patent/FI51808C/fi active
- 1969-07-14 SE SE09949/69A patent/SE360067B/xx unknown
- 1969-07-14 BE BE736079D patent/BE736079A/xx unknown
- 1969-07-14 NO NO02942/69A patent/NO128710B/no unknown
- 1969-07-14 DK DK380469AA patent/DK127412B/da unknown
- 1969-07-14 US US841552A patent/US3665018A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-07-14 IL IL32619A patent/IL32619A/en unknown
- 1969-07-14 GB GB1228570D patent/GB1228570A/en not_active Expired
- 1969-07-14 CH CH1076569A patent/CH500930A/fr not_active IP Right Cessation
- 1969-07-14 IE IE955/69A patent/IE33477B1/xx unknown
- 1969-07-15 NL NL6910860.A patent/NL164271C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-07-15 AT AT680469A patent/AT286499B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-07-15 ES ES369528A patent/ES369528A1/es not_active Expired
- 1969-07-15 DE DE1935967A patent/DE1935967C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL164271C (nl) | 1980-12-15 |
| AT286499B (de) | 1970-12-10 |
| GB1228570A (no) | 1971-04-15 |
| IE33477B1 (en) | 1974-07-10 |
| ES369528A1 (es) | 1971-07-16 |
| NL6910860A (no) | 1970-01-19 |
| BE736079A (no) | 1970-01-14 |
| FI51808C (fi) | 1977-04-12 |
| DE1935967C3 (de) | 1980-09-25 |
| SE360067B (no) | 1973-09-17 |
| CH500930A (fr) | 1970-12-31 |
| IL32619A0 (en) | 1969-09-25 |
| DK127412B (da) | 1973-11-05 |
| US3665018A (en) | 1972-05-23 |
| IL32619A (en) | 1972-12-29 |
| FI51808B (no) | 1976-12-31 |
| DE1935967B2 (de) | 1980-02-07 |
| DE1935967A1 (de) | 1970-01-22 |
| IE33477L (en) | 1970-01-15 |
| NL164271B (nl) | 1980-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0041355B1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
| US4220641A (en) | Organic compounds | |
| NO128710B (no) | ||
| KR100189043B1 (ko) | 갈란타민 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| SE436884B (sv) | Forfarande for framstellning av adriamycinderivat | |
| CN113087712B (zh) | L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法 | |
| CN110698474A (zh) | 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用 | |
| SK285909B6 (sk) | Deriváty a analógy galantamínu, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva, spôsob výroby tohto liečiva a spôsob separácie (+) a (-) izomérov racemických derivátov a analógov galantamínu | |
| RU2032693C1 (ru) | N-алкилпроизводные антибиотиков или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противогрибковой активностью, соединение в качестве промежуточного соединения в синтезе n-алкилпроизводных антибиотиков и способ получения n-алкилпроизводных антибиотика или их фармацевтически приемлемых солей | |
| NO125675B (no) | ||
| FI75173C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya cytostatiskt verkande antracyklinderivat. | |
| IE61282B1 (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-AZA-9a-homoerythromycin A derivatives | |
| US4503046A (en) | 1-Nitro-aminoglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and such derivatives for use as pharmaceuticals | |
| WO2022017317A1 (zh) | 一种规模化合成河豚毒素的方法 | |
| SU776562A3 (ru) | Способ получени антрациклинов | |
| US3268508A (en) | Process for the preparation of kanamycin-nu, nu'-dimethanesulfonic acid | |
| KR100456088B1 (ko) | 5-이미노-13-데옥시 안트라시클린 유도체와 그 이용 및 그제조방법 | |
| NO762064L (no) | ||
| NO140010B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner | |
| US4338320A (en) | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them | |
| NO170630B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1-(3-(2-sek.-aminoetoksy)-2-tienyl)-3-fenyl-propanoner og syreaddisjonssalter derav | |
| US2744117A (en) | Process for preparing the choline ester | |
| WO1998007739A1 (en) | Novel ouabain analogs | |
| US4545936A (en) | Novel aminonaphthacene derivatives and process for preparation thereof | |
| SU1069626A3 (ru) | Способ получени 3 @ ,4, @ 5 @ -триметоксиьензоата производных аповинкаминола или их солей |