DE1935967B2 - Naphthacenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Naphthacenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichir-c, daß man
eine Säure der allgemeinen Formel
R-CO-OH in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit dem Naphthacenderivat der Formel
H3CO O
OH
in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen Ester in ein Salz überführt. η
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch I zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthacenderivate der allgemeinen Formel
mit dem Naphthacenderivat der Formel
O OH
(H,
C O
Oll
II)
H1CO O
O CO R
OH
und deren Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie in freier Form oder in Form von Salzen enthalten.
In der obigen Formel bedeutet R einen 3-Aminocyclohexylrest oder einen l-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-2-phenyl-äthylrest.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung einer Säure der
allgemeinen Formel
R-CO-OH (II)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
(III)
H1CO O I OH
OH
OH
nach üblichen Methoden zur Herstellung von Estern hergestellt.
Es ist besonders vorteilhaft, eine Säure der allgemeinen Formel II, deren Aminfunktion geschützt ist und
deren Carboxylgruppe aktiviert ist, zu verwenden.
Eine besonders vorteilhafte Methode besteht darin, in situ durch Einwirkung von Benzolsulfochlorid in Pyridin das Anhydrid, das dem Produkt der Formel N entspricht, dessen Aminfunktion gegebenenfalls geschützt
ist, herzustellen und dann die Umsetzung mit dem Produkt der Formel III bei einer Temperatur zwischen -5
und +200C vorzunehmen.
Die Schutzgruppen für die Aminfunktion können gegebenenfalls durch Arbeitsgänge, die den Rest des
Moleküls nicht beeinflussen, entfernt werden. Vorzugsweise ist die Schutzgruppe ein tert-Butyloxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonyl- oder p-Methcxybenzyloxycarbonylrest, den man in verdünntem saurem- Medium entfernen kann.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Naphthacen-
O OH
derivat der Formel HI ist das Aglykon des Antibioticums, das mit der Nummer 13 057 RP bezeichnet ist
und Daunorubicin (früher Rubidomycin) genannt wird. Dieses Antibiotikum, das der Formel
oh ι Ii
NH2 OH O
entspricht wird durch aerobe Züchtung der Stämme Streptomyces 8899 oder Streptomyces 31 723 erzeugt
die im Northern Regional Research Laboratory, Peoria, :o
Illinois, unter den Nummern NRRL 3046 und NRRL 3045 hinterlegt und öffentlich zugänglich sind.
Das durch diese Stämme erzeugte Antibioticum 13 057 RP wird aus dem Züchtungsmedium durch Anwendung üblicher Methoden der Extraktion von alkali- >ϊ
sehen Antibiotics beispielsweise der; in der britischen
Patentschrift 9 85 598 beschriebenen, abgetrennt
Das Aglykon des Daunorubicins kann durch saure Hydrolyse des Antibioticums 13 057 RP in n-Schwefelsäuremedium bei 100° C während 20 Minuten und Ex-
traktion mit Äthylacetat erhalten werden. Das erhaltene Rohprodukt kann durch Ch jmatographie an
Papier, das mit einer Acetonlörung mit 20% Formamid imprägniert ist unter Entwicklung tes Chromatogramms während 90 Minuten mit einem Gemisch π
Chloroform-Benzol (2:1), das mit Formamid gesättigt ist gereinigt werden. Das Produkt mit einem Rf-Wert
von 0,86 wird mit Methanol nach den üblichen Methoden extrahiert. Nach Einengen der Extrakte und Zugabe von Wasser erhält man einen Niederschlag, den
man trocknet und in Dioxan mit 20% Wasser löst Nach tropfenweiser Zugabe von Wasser, das mit 0,1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert ist, treten Kristalle auf. Nach Filtrieren, Waschen und Trocknen erhält man das Aglykon des Daunorubicins in Form von 4~>
orangeroten Nadeln, die bei 1600C und dann bei 225 bis
2300C schmelzen.
Die neuen Ester der allgemeinen Formel I können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden. Diese
Salze können durch Umsetzung der neuen Verbindun- vi gen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten
werden. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Wasser, Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte
Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, aus und wird durch Filtrie- v,
ren, Dekantieren oder Lyophilisation abgetrennt.
Die neuen Naphthacenderivate der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze besitzen interessante antitumorale Eigenschaften und weisen eine geringe Toxizität
auf. Ui
Sie haben sich als besonders wirksam gegen Leukämie L 1210 bei der Maus (intraperitoneale Verabreichung) erwiesen.
Die Versuche wurden mit I Monat alten, 18 bis 20 g
wiegenden Mäusen durchgeführt, die auf intraperito- ^ nealem Wege mit IOJ Zellen von Leukämie L 1210 geimpft waren und mit täglichen Dosen zwischen 0r5 und
5 mg/kg i. p. behandelt wurden.
In der Humantherapie können die erfindungsgemäßen Produkte bei der Behandlung von akuten Leukämien lymphoblastischer und myeloblastischer Formen
sowie von chronischen myeloiden Leukämien und zur Behandlung von Carcinomen und Sarkomen in Dosen
zwischen 2 und 20 mg/kg Wirksubstanz je Tag bei parenteraler Verabreichung für einen Erwachsenen verwendet werden.
Zum therapeutischer. Gebrauch kann man die erfindungsgemäßen neuen Naphthacenderivate entweder
in freier Form oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxisehen Salzen und cfuaternären Ammoniumderivaten
verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate)
oder organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-/?-oxynaphthoate) nennen.
a) Man löst 3 g 3-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-cyclohexancarbonsäure, die aus 3-Aminocyclohexancarbonsäure nach den üblichen Methoden der
Peptidchemie erhalten worden ist, in 135 cm1 wasserfreiem Pyridin. Man kühlt diese Lösung auf 0°C ab und
setzt 4,05 g Benzosulfcchlorid zu. Man hält noch 5 Minuten in Bewegung und setzt anschließend 3,9 g
4-Methoxy-5,12-dioxo-6,7,9,l 1 -tetrahydroxy-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacen zu. Man rührt 24
Stunden weiter, wobei man die Temperatur bei 0°C hält. Die erhaltene Lösung wird auf ein Wasser-Eis-Gemisch mit einem Volumen von etwa 2 I gegossen.
Man extrahiert dreimal mit je 1 I Methylenchlorid und wäscht dann diese organischen Extrakte mit 500 cm3
Wasser. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 6 g Rohprodukt, die in 25 cm3 Methylenchlorid gelöst werden. Die Lösung wird durch eine
Säule von 100 g Silicagel (Durchmesser der Säule: 24 mm) geleitet. Man eluiert mit einem Gemisch Methylenchlorid-Methanol (99 :1 Volumina). Die ersten vier
erhaltenen Fraktionen, die 240 cm3 ausmachen, werden unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne
eingedampft. Man erhält so 4,5 g 4-Methoxy-5,l2-dioxo-
6,9,11 -trihydroxy-7-(3-p-methoxybenzyloxycarbonyl-
amino-cyc|ohexylcarbonylojcy)-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-hexahycironaphthacen,
b) Dieses Produkt wird in 450 cm3 einer wasserfreien
2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst Man rührt die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Zimmertemperatur.
Die erhaltene Suspension wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingedampft
Man nimmt den trockenen Rückstand in 300 cm3 Methylenchlorid auf und trennt die gebildeten Kristalle
durch Filtrieren ab. Die Kristalle werden dreimal mit je 100 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Man trocknet
unter vermindertem Druck (03 mm Hg).
Die erhaltenen Kristalle werden in 100 cm3 destilliertem
Wasser gelöst Man filtriert eine geringe Menge an unlöslichem Material ab und lyophilisiert das Filtrat
Man erhält so 233 g 4-Methoxy-5,t2-dioxo-6,9,ll-tri-
hydroxy-7-(3-aminocyclohexyIcarbonyloxy)-9-acetyI-S./.S&lO.^-hexahydronaphthacen-hydrochlorid
(oder Hydrochlorid des 3-Aminocyclohexancarboxylats des
Aglykons von Daunorubicin).
N = 2,78% (Theorie: 2pö%);
Ultraviolett-Spektrum:
Ultraviolett-Spektrum:
Amax = 232,5nm; ε=41.290
Amax=254nm; 6=27.450
Amax = 290nm; ε = 10.430
Man löst 1,24 g gemäß W. LEE u. Mitarb. [J. Med.
Chem. 6, 439 (1963)] hergestellte 2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-phenylpropionsäure
in 60 cm3 Pyridin und kühlt die erhaltene Lösung auf 0°C ab. Man setzt 1,58 g
Benzolsulfochlorid und dann 1,52 g 4-Methoxy-5,12-dioxo-6,7,9,11-tetrahydroxy-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacen
zu. Man rührt die erhaltene Lösung 17 Stunden bei 00C und gießt sie dann in 1500 cm3 Eiswasser.
Man filtriert über eine Glasfritte, wäscht den erhaltenen Niederschlag mit 15 cm3 Eiswasser, saugt ab
und trocknet unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg). Das erhaltene Produkt (3 g) wird in 45 cm3 Methylenchlorid
gelöst und an einer Säule von 1,2 cm Durchmesser, die 50 g Silicagel enthält, chromatographiert zunächst
mit Methylenchlorid (10 Fraktionen von 50 cm3) und dann mit einem Gemisch Methylenchlorid-Methanol
(98 :2 Volumina). Die ersten 150 cm3 des zweiten Eluats werden unter vermindertem Druck (25 mm Hg)
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck (03 mm Hg) getrocknet. Man erhält
so 03 g 4-Methoxy-5,12-dioxo-6,9,11-trihydroxy-7-(2-[bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-phsnylprapionyloxy[-
g-acetyl-SJÄ^lO.U-hexahydronaphthacen joder
2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-phenylpropionat des
ri Aglykons des Daunorubicins).
N = 1,80% (Theorie: 2,08%);
Rf=0,88 [1,2-Dichloräthan-Methanol (88 :12 Volumina)].
m Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zumindest
ein Produkt der Formel I in freier Form oder in Form von Salzen in reiner Form oder in Anwesenheit
eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar.
r> Diese Zusammensetzungen können in jeder für den
vorgesehenen Verabreichungsweg geeigneten pharmazeutischen Form vorliegen. Dir; intravenöse Verabreichung
ist der bevorzugte Verabreichungsweg.
Die zu verwendenden Dosen hängen von der ge-
2» wünschten therapeutischen Wirkung, der Verabreichungsart
und der Dauer der behandlung ab. Bei Verabreichung auf intravenösem Wege liegen die Dosen
im allgemeinen zwischen 2 und 20 mg je kg an Wirksubstanz je Tag für einen Erwachsenen.
2~> Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemaße
Zusammensetzung.
Man stellt eine Lösung der folgenden Zusammeni"
Setzung her:
4-Methoxy-5,12-dioxo-6,9,l 1-tri- 1,065 g
hydroxy-7-(3-aminocyclohexylcarbonyIoxy)-9-acetyl-5,7,8,9,10,12
j. hexahydronaphthacen-hydrochlorid
Destilliertes Wasser 100 cm3
Diese Lösung wird durch Filtrieren durch ein bakteriologisches Filter sterilisiert und dann in Ampullen
in einer Menge von 10 cm3 je Ampulle verteilt w Der Inhalt der Ampullen wird anschließend einer
Lyophilisation unter Stickstoffatmosphäre unterzogen, und die Ampullen werden dann verschlossen.
Zur Verwendung auf intravenösem Wege stellt man zum Zeitpunkt des Gebrauchs eine injizierbare Lösung
•r> durch Zugabe von 5cm3 physiologischem Serum zu
dem Inhalt der Ampulle her.
Man erhält so 5 cm3 einer Lösung, die 100 mg Wirksubstanz
enthält.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Naphthacenderivate der allgemeinen FormelCH3 O OHHjCO Oin der R einen 3-Amino-cycIohexylrest oder einen 1 [Bis-(2-chIoräthyl)-amino]-2-phenyl-äthy!rest darstellt sowie deren Salze.O—CO—R
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