DE1935967A1 - Neue Naphthacenderivate und ihre Herstellung - Google Patents
Neue Naphthacenderivate und ihre HerstellungInfo
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
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Neue NaphUiacenderivate und ihre Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthacenderivate
der allgemeinen Formel
der allgemeinen Formel
(D
und deren Salze und quaternäre Ammoniumderivate, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die pharmazeutischen
Zusammensetzungen, die sie in freier Form oder in
Form von Salzen oder quaternären Ammoniumderivaten enthalten.
Form von Salzen oder quaternären Ammoniumderivaten enthalten.
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In der obigen Formel I bedeutet R einen Cyelohexylrest, der durch einen Aminomethylrest oder durch einen oder mehrere Reste
aus der Gruppe der Aminoreste, Monoalkylaminoreste, deren Alkylteil
1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylaminoreste, für
welche jeder Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, und Sulfomethylaminoreste und gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Reste aus der GruDoe der Hydroxyreste und Alkanoyloxyreste,
deren Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist, oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis
Kohlenstoffatome enthält und durch einen Bis-(2-chloräthyl)-aminorest
substituiert ist, oder einen Plperidylrest.
Erfindungsgemäss können die Verbindungen der allgemeinen Formel
I durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel
R-CO-OH
(II)
in dec H die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem
Naphthacenderivat der allgemeinen Formel
(III)
nach üblichen Methoden zur Herstellung von Estern hergestellt
werden.
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Es ist besonders vorteilhaft, eine Säure der allgemeinen Formel II, deren Aminfunktion oder Aminfunktionen geschützt
ist bzw. sind und deren Carboxylgruppe aktiviert ist, zu verwenden.
Eine besonders vorteilhafte Methode besteht darin, in situ durch Einwirkung von Benzolsulfochlorid in Pyridin das Anhydrid,
das dem Produkt der Formel II entspricht, dessen Aminfunktion
oder Aminfunktionen gegebenenfalls geschützt ist bzw. sind,
herzustellen und dann die Umsetzung mit dem Produkt der Formel III bei einer Temperatur zwischen -5 und +200C vorzunehmen.
Die Schutzgruppen für die Aminfunktion oder Aminfunktionen
können gegebenenfalls durch Arbeitsgänge, die den Rest des Moleküls nicht beeinflussen, entfernt werden. Vorzugsweise
ist die Schutzgruppe ein tert.-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-
oder p-Methoxybenzyloxycarbonylrest, den man in verdünntem saurem Medium entfernen kann.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R einen Cyclohexylrest bedeutet, der durch einen oder mehrere SuIfomethylaminoreste
und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe der Hydroxyreste und Alkanoyloxyreste, deren
Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, substituiert
ist, können auch durch Umsetzung von Formaldehyd und Natriumoyrosulfit
(Na2SgO,-) mit einem Produkt der allgemeinen Formel I, für
welches R einen Cyclohexylrest bedeutet, der durch einen oder mehrere
Aminoreste und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste
aus der GrupDe der Hydroxylreste und Alkanoyloxyreste, deren Alkanoylanteil
1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist, oder einem seiner Salze hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in wässrigem Medium bei einer Temperatur in der Nähe von 200C und bei einem pH-Wert
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in der Nähe der Neutralität durchgeführt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Naphthacenderivat der Formel III ist das Aglykon.des Antibioticums, das mit der
Nummer 13 057 RP bezeichnet ist und Daunorubicin (früher
Rubidomycin) genannt wird. Dieses Antibiotikum, das der Formel .
_0H
OCH, 0 OH 0 - CH - CH0 - CH - CH - CH - CH
P C- I ι
NH2 OH
■0·
entspricht, wird durch aerobe Züchtung der Stämme Streptomyces 8899 oder Streptomyces 31 723 erzeugt, die im Northern
Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois (U.S.A.) unter
den Nummern NRRL 3046 und NRRL 3045 hinterlegt und öffentlicn
zugänglich sind. Das durch diese Stämme erzeugte Antibioticum 13 057 RP wird aus dem Züchtungsmedium durch Anwendung
üblicher Methoden der Extraktion von alkalischen Antibiotica, beispielsweise den in der britischen Patentschrift 985'598
beschriebenen, abgetrennt.
Das Aglykon des Daunorubicins kann durch saure Hydrolyse des
Antibiotlcums 13 057 RP in n-Schwefelsäuremedium bei 1OO°C
v/ah rend 20 Minuten und Extraktion mit Äthylacetat erhalten
werden. Das erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographie
an Papier Arches Nr. 310, das mit einer Acetonlösung mit 20 %
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BAD ORJjälj«
Formamid imprägniert ist,- unter-.Entwicklung des Chromatogramms
während 90 Minuten mit einem Gemisch Chloroform-Benzol (2:1), das mit Formamid gesättigt ist, gereinigt werden.
Das Produkt mit einem Rf-Wert von 0,86 wird mit Methanol
nach den üblichen Methoden extrahiert. Nach Einengen der
Extrakte und Zugabe von Wasser erhält man einen Niederschlag, den man trocknet und in Dioxan mit 20 % Wasser löst. Nach
tropfenweiser Zugabe von Wasser, das mit 0,Ίη-Chlorwasserstoffsäure
auf pH 4 angesäuert ist, treten Kristalle auf. Nach Filtrieren, Waschen und Trocknen erhält man das Aglykon
des Daunorubicins in Form von orangeroten Nadeln, die bei
16O°C und dann bei 225 bis 2JO°C schmelzen.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel T, für welche R die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme eines Cyclohexylrests,
der durch einen oder mehrere Sulfomethylaminoreste
und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- oder
Alkanoyloxyreste substituiert ist, besitzt, können in AdUitionssalze
mit Säuren oder in quaternäre Ämmoniumderivate
übergeführt werden. Diese Salze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren oder mit Estern in geeigneten
Lösungsmitteln erhalten werden. Als Lösungsmittel verwendet
man beispielsweise Wasser, Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte
Lösungsmittel, Das gebildete Salz fällt, gegebenen--. falls nach Einengen der Lösung aus, und wird durch Filtrieren,
Dekantieren oder Lyophilisation abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R
einen Cyelohexylrest bedeutet, der durch einen oder mehrere / Sulfomethylaminoreste und gegebenenfalls durch einen oder
mehrere Hydroxy- oder Alkanoyloxyreste substituiert ist 3 können in Alkalisalze oder in Additionssalze mit stickstoffhaltigen
Basen durch Anwendung an sich bekannter Methoden übergeführt
werden. So können diese Salze durch Einwirkung von einer
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BAD
BAD
Alkalibase, Ammoniak oder einem Amin auf die Produkte der
allgemeinen Formel I, für welche R einen Cyclohexylrest
bedeutet, der durch einen oder mehrere Sulfomethylaminoresue
und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- oder
Alkanoyloxyreste substituiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise V/asser, einem Alkohol, einem
Äther, einem Keton oder einem chlorierten Lösungsmittel,'
erhalten werden, Das gebildete Salz fällt nach Einengen aus und wird durch Filtrieren, Dekantieren oder Lyophilisation
w abgetrennt.
Die neuen Naphthacenderivate der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze, und quaternären Ammoniumderivate besitzen
interessante antitumorale Eigenschaften und weisen eine geringe
Toxizität auf.
Sie haben sich als besonders wirksam gegen Leukämie L 1210 bei der Maus (intraperitoneale Verabreichung) erwiesen.
Die Versuche wurden mit 1 Monat alten, 18 bis 20 g wiegen-'
den Mäusen durchgeführt, die auf intraperitonealem Wege mit
10- Zellen von Leukämie L 1210 geimpft waren und mit täglichen
Dosenzwischen 0*5und 5 mg/kg i.p. behandelt wurden.
In der Humantherapie können die erfindungsgemässen Produkte
bei der Behandlung von akuten Leukämien lymphoblastischer und
myeloblastischer Formen sowie von chronischen myeloiden Leukämien
und, zur Behandlung von Carcinomen und Sarkomen in
Dosen zwischen 2 und 20 mg/kg Wirksubstanz je Tag bei parenteraler Verabreichung für einen Erwachsenen verwendet
werden»
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die erfindungsgemässen
neuen Naphthacenderivate entweder in freier Form oder in Form
■■-.-■ -909884/1794' ' " '
BAD ORIGINAL
von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauohsdosen
nichttoxischen Salzen und quatemären Ammoniumderivaten verwenden.
< '
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise- die Hydrochloride,
Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie
beispielsweise die Acetate, Propionate, Suecinate, Benzöate,
Fumarate, Maleinate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate,
Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate) nennen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
beschränken.
Man löst jj.g ^-P-Methoxybenzyloxycarbonylarnino-cyclöhexancarbonsäure,
die aus ^-Aminocyclohexancärbonsäure nach den üblichen
Methoden der Peptidchemie erhalten ist, in 135 cnr wasserfreiem
Pyridin. Man kühlt diese Lösung auf 00C ab und setzt 4,05 g
Benzolsulfochlorid zu. Man hält noch 5 Minuten in Bewegung und
setzt anschliessend 3»9 g 4-Methoxy-5>12-dioxo-6,7,9j11-tetrahydroxy-9-acetyl-5j7,8,9»10,12-hexahydronaphthacen
zu. Man rührt 24 Stunden weiter, wobei man die Temperatur bei 0°C hält. Die
erhaltene Lösung wird auf ein Wasser-Eis-Gemisch mit einem Volumen von etwa 2 1 gegossen. Man extrahiert dreimal mit je 1 1
Methylenchlorid und wäscht dann diese organischen Extrakte " mit 500 cm-^ Wasser. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem
Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält *
so 6 g Rohprodukt, die in 25 cnr Methylenchlorid gelöst werden.
Die Lösung wird durch eine Säule von 100 g;-SiIicageI (Durchmesser der Säule: 24 mm) geleitet. Man eluiert mit einem Gemisch
Methylenchlorid-Methanol (99:1 Volumina). Die ersten
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
vier erhaltenen Fraktionen, die 24O crrr ausmachen, werden unter
vermindertem Druck·(20 mm Hg) zur Trockne eingedampft. Man er-
• hält so 4,5 g 4-Methoxy-5,12^10X0-6,9,11-trihydroxy-7-(3-P-methoxybenzyloxycarbonylamino-cyclohexylcarbonyloxy)-9-acetyl-5>7,8,9,10,12-hexahydronaphthacen.
- Dieses Produkt wird in 450 cnr einer wasserfreien 2n-Ltfsung
von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst. Man rührt die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Die erhaltene Suspension
wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingedampft.
jL Man nimmt den trockenen Rückstand in 300 crrr Methylenchlorid
' auf und trennt die gebildeten Kristalle durch Filtrieren ab..
Die Kristalle werden dreimal mit je 100 cnr Methylenchlorid
gewaschen. Man trocknet unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg).
Die erhaltenen Kristalle werden in 100 cm destilliertem Wasser
gelöst. Man filtriert eine geringe Menge an unlöslichem Material ab und lyophilisiert das Filtrat. Man erhält so 2,33 g^-Methoxy4-5*12-dioxo-6,9*
11 -trihydroxy-7-^-aminocyclohexylcarbonyloxy)-
^-acetyl^Z/VS^IO/^-hexahydronaphthacen-hydrochlorid (oder
Hydrochlorid des ^-Aniinoeyclohexancarboxylats des Aglykons von
Daunorübiein).
) N = 2,78 % (Theorie: 2j50 %);
Ultraviolett-Spektrum: X max = 232,5 nmj έ - 41.290
λ max-=s 254 nm; £ = 27-450
X max = 290 nm; <£ = 10,430
Man löst 1,24 g gemäss W. LEE u. Mitarb. [J. Med. Chem. 6, 439
(1963)} hergestellte 2-[Bis-(2-ehlorMthyl)-amino]-3-phenylpropionsäure
in 60 CTo^ Pyridin und kühlt die erhaltene Lösung auf
0°C ab. Man setzt 1,53 E Benzolsulfochlorid und dann 1,52 g
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SAD ORIGINAL;
hexahydronaphthacen zu. Kan rührt die erhaltene Lösung 17 Stunden
bei 00C und giesst sie dann in 1500 cm .Eiswasser. Man fil-.triert
über eine Glasfritte, wäscht den erhaltenen Niederschlag
mit 15 crrr Siswasser, saugt ab und trocknet unter vermindertem
Druck (0,3 mm Hg). Das erhaltene Produkt (3 g) wird in 45 cm
Methylenchlorid gelöst und an einer Säule von 1,2 cm Durchmesser,
die 50 g Silicagel enthält, chromatographiert, zunächst mit Methylenehlorid
(10 Fraktionen von 50 cnr) und dann mit einem Gemisch Methylenchlorid-Methanol (98:2 Volumina)* Die ersten 150
crir des zweiten Eluats werden unter vermindertem Druck (25 mm
Hg) zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem
Druck (0,3 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 0,9 g 4-Methoxy-5>12-dioxö-6,9,11-trihydroxy-7-/2-[bis-(2-chloräthyl)-amino
J-3-phenyrpropionyloxy\-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacen
>oder 2-[3is-(2-chloräthyl)-amino]-3-phenylpropionat des Aglykons des Daunorubicins<.
N = 1,80 % (Theorie: 2,08 %);
Rf = 0,88 [1,2-Dichloräthan-Methanol (88:12 Volumina)]
Man arbeitet wie in Beispiel 1, verwendet jedoch 0,773 g·
^-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-cyclohexanearbonsäure, 40 cm·3
Pyridin, 1,05 « Benzolsulfochlorid und 1 g 4-.Methoxy-5,12-t3ioxo-6,7,9,11-tetrahydroxy-9-aeetyl-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacen
und erhält so 0,59 g 4-Methoxy-5,12-UiOXp-0,9.» 11 -trihydroxy-7-(4-aminocyclohexylcarbonyloxy)-9-acetyl-5,7*8,9,10,12-hexähydronaphthacen-hydrochlorid
(oder HydrochlOrid des 4-Amino- , cyclohexancarboxylats des Aglykons von Daunorubiöin).
N = 2,45 % (Theorie: 2,50 ^);
Cl β· 6,4 % (Theorie: 6,33^); ; " "
Ultraviolett-Spektrum: A max = 232 nmj £ =25 38O
λ max = 254 nm; ε = 17 310
Λ max = 290 nm; ε = 6 350
909884/ 179 A :
bad· i
Man arbeitet wie in Beispiel 1, verwendet jedoch 0,5β0 g .
2-p-Methoxybenzylöxycärbonylamino-cyclohexancarbonsäure, . -.
20 cnr5 Pyridin, 0,765 g Benzolsulfochlorid und 0,725 g . ·
4"-Methöχy-5l12-dioxo-6,7^9/11-tetrahydroxy-9-aGetyl-5,7,8,9,10,l2■
hexahydronaphthacen und erhält so 0,25 g 4-Methoxy-5,12-dioxo- .
6*9*11-trihydroxy-7-(^-aminocyclohexylcarbonyloxy)-9-acetyl-5*7*8,9»
1-Ö-, 12-hexahydronaphthacen-hydroehlorid .(oder Hydro *
* chlorid des ^-Amlnocyclohexancarboxylats des Aglykons von
Daunorublcin).
• N » 2,18 ^ (Theorie: 2,49 %)y
Ültraviolett-Spektrum: λ, max = 2^2,5 nm; i = 29 200 .
Λ max =253 nm; i = 19 200
λ max «χ 290 nmj '. £ = 7 840
Beispiel 5 , '
Man arbeitet wie in/Beispiel 1, verwendet jedoch 1,91 g 4-p--Methoxybenzyloxycarbonyläminomethyl-cyclohexancarbonsäure*
80 cm·^ Pyridin, 2,10 g Benzolsulfochlorid und 2 g 4-Methoxy-5,
i2-dioxo-6,7,9,11-tetrahydroxy-g-acetyl-S,?,8,9,10»12-hexahydronaphthacen
und erhält so 0,78 g 4-Methoxy-5»12·-dioχo-5ί
9,11 -trihydroxy^-C^-aminornethyl-öyclohexylcarbonyloxy) -9-acetyl-5*7*8»9»
10,i^-hexahydronaphtliacen-hydröchlorid (oder
Hydrochlorid des 4-Aminomethyl-cyclohejcancarboxylats des Aglykons
von Daunorubicin).
N =2,76 % (Theorie: 2,44^);
N =2,76 % (Theorie: 2,44^);
Ultraviolett-Spektrum: λ. max = 2^2 nm; £= 29 700 -..'..
, Λ max = 253 nmr £=20 900
= 286 nm; E= 8 6θ0
Ö0 98 84/17 94
- JAK?a»?iO
BAD ORIGINÄU
Beispiel 6
" . '
Man löst 0,93 S 3-ßimethylamino-eyclohexancarbonsäure-hydrochlorid
in ho cnr Pyridin mit einem Gehalt Von 0,73 cm TrI-äthylamin.
Man kühlt diese Lösung auf O0C ab und setzt dann
2,22 g Benzolsulfochlorid zu. Man rührt 3 Minuten und setzt dann 2,12 g-4-Methoxy-5,12-^10X0-6,7,9Vi1-tetrahyäroxy-9-acetyl-5,7,8,9i10,12-hexahydronaphthacen
zu. Man setzt das Rühren anschliessend Yf Stunden bei O0C fort. Die erhaltene
Lösung wird in etwa 1200 enr eines Gemische von Wasser und Eis
gegossen, das 1,25 % Natriumbicarbonat enthält. Man extrahiert
dreimal mit je 1 1 Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 500 cm Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das
Piltrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne
eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 30 cm-' Methylenchlorid
gelöst, und die erhaltene Lösung wird an einer Säule,
die 15 g Silicagel enthält, (Durchmesser der Säule: 9 mm) chromatographiert.
Man eluiert mit einem Gemisch Methylenchlorid-Methanol (75:25 Volumina), wobei man Fraktionen von 30 cm-^
sammelt. Die Fraktionen 1 bis 10 (300 cnr ) werden entfernt.
Die Fraktionen 11 bis 21 (330 CnP) werden vereinigt und unter
vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in100 cnr Wasser aufgenommen. Dann
säuert man die Lösung durch. Zugabe von In-Chlorwasserstoffsäure
bis zu einem pH-Wert in der Nähe von 2 an. Die erhaltene rote Lösung wird lyophilisiert. Man erhält so 0,45 g ί^·-Methoxy-5/12-dioxo-β,9,11-trihyclroxy-7-(3-dimethylamino-cyelohexylcarbonyloxy)-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacen-hydrochlorid
(oder Hydrochlörid des ^-Dimethylamino-cyclohexancarboxylats
des, Aglykons von. Daünqrubicin),
N = 2,32 % (Theorie: 2,38 %) i '"" V / ;
Ultraviolett-Spektrum: λ· max; s 232^m; ί = 31 18O
ytffiax = 253 nm* £ = 19 150
X, max = 290 nmj €,= 7 530
BAOORlQINAt
Man löst 1,75 g p-Kethoxybenzyloxycarbonylpiperidin-3-oarbonsäure
(erhalten aus Piperldin-3-carbonsäure) in 8) cm- wasserfreiem
Pyridin. Man kühlt diese Lösung auf O0C ab und setzt
2,46 g Benzolsulfochlorid und dann 2,88.g 4-Methoxy-5,12-dioxo-6,7,9,11-tetrahydroxy-^-acetyl-SjT^S^,10,12-hexahydronaphthacen
ZU0 Man rührt 24 Stunden, wobei man die Temperatur bei 00G
hält. Die erhaltene Lösung wird in etwa 1,5 1 eines Wasser-Eis-Gemischs
gegossen. Man extrahiert mit 1 1 und dann zweimal mit je 500. cm Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden vereinigt,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (.20 mm Hg) zur Trockne eingeengt.
- ■ - "5
Der erhaltene Rückstand wird in 10 crrr Methylenchlorid gelöst,
und die erhaltene Lösung wird an einer Säule, die 50 g Silicagel
enthalt, (Durchmesser'der Säule: 16 mm) chromatographiert.-Man
elüiert zunächst mit Methylenchlorid und gewinnt 8 Fraktionen von 20 onrvEluat, die entfernt werden. Anschliessend
eluiert man mit einem Gemisch Methylenchlorid-Methanol (98:2
Volumina) und gewinnt 6 Fraktionen von 20 cnr5 (insgesamt 120
cm^), die vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur
Trockne eingeengt werden. Man erhält so >,4 g 4-Methoxy-5,12-diöxo-6,9,11-trihydroxy-7-[p-methoxybenzyloxycärbonylpiperidyl-(3)-carbonyloxy]-9-acetyl-5i7,8,9,10,12-hexahydronaphthacen.
Man löst 5,1 g dieses Produkts in 500 cnr einer wasserfreien
. 2n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan. Man rührt 'die erhaltene
Lösung 41 Stunden bei etv/a 200C und engt sie dann unter
vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den
erhaltenen Rückstand in 10 cm^ Methylenchlorid auf und chromatographiert
die erhaltene Lösung an einer Säule, die ^O g Silicage1 enthält (Durchmesser der Säule: 9 mm). Man eluiert
zunächst mit einem Gemisch Methylenchlorid-Methanol (95:5 Volumina) .und gewinnt 8 Fraktionen von 10 er (insgesamt 8o
cm-5), die entfernt werden. Anschliessend elüiert man mit einem
Gemisch Methylenchlorid-Methanol (90:10 Volumina) und gewinnt
. 909884/1794
: i. J
SA0 ORfGiWAL
7 Fraktionen von 10 cm-5 (insgesamt 70 cnr), die vereinigt
und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt werden. Der erhaltene Rückstand wird in 100 crrr destilliertem
Wasser aufgenommen. Man lyophilisiert die erhaltene rote Lösung. Man erhält so 1,65 g 4-Methoxy-5,12-dioxo-6,9,-11-trihydroxy-7-[piperidyl-(3)-carbon<yloxy
]-9-acetyl-5.,7V8,9>" 10,^-hexahydronaphthacen-hydrochlorid (oder Hydroehlorid des
Piperidyl-(3)-carboxylate des Aglykons von 'Daunorubicin).
N = 2,78 % (Theorie: 2,57 %)
Cl = 6,79 # (Theorie: 6,49 %)\
Cl = 6,79 # (Theorie: 6,49 %)\
Ultraviolett-Spektrum: Λ. max = 232 nmj £ = 33 200
λ max = 253 nnif £= 20 500
λ max = 287 nm; ε = 7 920
Man arbeitet wie in Beispiel 7j verwendet jedoch 2,39 g 3-P-Methoxybenzyloxycarbonylamino-4-acetoxycyclohexancarbonsaure s
92 cm^ wasserfreies Pyridin, 2,64 g Benzolsulfochlorid, 2,64 g
4-Methoxy-5,12^10X0-6,7,9,11-tetrahydroxy-9-acetyl-5I7,8,9,-10,12-hexahydronaphthacen
und dann 350 crn^ wasserfreie 2n-Lösung
von Chlorwasserstoff in Dioxan und erhält so 0,85 g.4~
Methoxy-5,12-dioxo-6,9i i1--trihydroxy-7'*-(3-anii"no-4-acetoxycyclohexylcarbonyloxy)-9-acetyl-5»7,8,9,10e12-hexahydronaphthacen-hydrochlorid
(oder Hydroehlorid des 3-Amino-4-acetoxycyclohexancarboxylats
des Aglykons von Daunorubicin). N β 2,55 % (Theorie: 2,2o %)%
Ultraviolett-Spektrumί λ, max = 232,5 nin; S = 33 790
X max = 253 nm» £ =20 360
X max = 288 nmj £ = 7 915
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BAD ORIGINAL
Man arbeitet wie in Beispiel 7» verwendet jedoch 4,5 g 3-P-Methoxybenzyloxycarbonylamino-4-tetrahydroDyranyloxy-cyclohexane
ar bonsäure, 135 cnr wasserfreies Pyridin, 4_,5 g Benzolsulf
ochlörid und 4, 15 g 4»Methoxy-5,12-dioxo-5,7,9,11-tetrahydroxy-9-acetyl-5>7,8,9j10,12-hexahydronaohthacen
und dann 320 cm 2n-Chlorwasserstofflösung in Dioxan und erhält so
0*75 g 4-Methoxy-5,12-010X0-0,9,11-trihydroxy-7-(3-amino-4-hydroxycyclohexylcarbonyloxy)-9-acetyl-5>'7J,8,9,10,12-hexa-
W hydronaphthacen-hydrochlorid (oder Hydrochlorid des 3-Amino-4-hydroxycyclohexancarboxylats
des Aglykons von Daunorubicin), N= 2,4 % (Theorie; 2,43 %)%
Ultraviolett-Spektrum: λ max = 232,5 nmj 6 = 39 030
. /Imax = 253 nm; £ = 25 010
/Xmax = -287 nm; ' £= 9 700
Man löst 2,8 g 4-Methoxy-5,12-dloxo-6,9i11-trihydroxy-7-(3-aminocyclohexylearbonyloxy)-9-acetyl-5,7,8,9»10,12^hexahydronaphthacen-hydrochlorid
in 50 cnr destilliertem Wasser, die
mit 50 cmv MethanOl versetzt sind. Man rührt die erhaltene
Lösung und setzt 5 cnr einer wässrigen 30 #igen Pormaldehydlösung
und dann 25 cm einer gesättigten Natriumbiearbonatlösung
zu» Der erhaltene rote Niederschlag wird abfiltriert,
mit 50 cm^ Wasser gewaschen und dann in 100 cnr Wasser suspendiert.Man
setzt zudieser Suspension unter Rühren 1,9 g
Natriumpyrosulfit (NapSpOt-) zu und setzt das Rühren 25 Minuten bei etwa 20 0G fort. Ein beträchtlicher Teil des anfänglich in Suspension befindlichen Produkts löst sich. Man filtriert
den unlöslichen Rückstand ab und wäscht ihn mit 5 crn^
Wasser. Man vereinigt die Waschwasser mit dem Piltrat und lyophilisiert
die erhaltene Lösung. Man erhält so 2,1 g Trocken-
rückstand. Zur Entfernung der in diesem Rückstand vorhandenen
Mineralsalze nimmt man den Rückstand in 150 cm ■ wasserfreiem
Dimethylformamid'' auf und rührt die erhaltene Suspension 5 Minuten. Man filtriert über eine Glas.f.r it te, wäscht
den Niederschlag mit 50 cm Dimethylformamid und vereinigt
die WasGhflüssigkeiten mit dem Filträt. Dann engt man die Lösung unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) zur Trockne ein.
Der rote Rüi
philisiert.
philisiert.
Der rote Rückstand wird in 100 cnr V/asser aufgenommen und lyo-
Man erhält so 1,45 g Natriumsalz des 4-Methoxy-5,12-dioxo-6,9»11-trihydroxy-7-(5-sulfomethylamino-cyclohexylcarbonyloxy)-9-acetyl.-5i.7v8,9»
1-0,12-hexahydronaphthaeen (oder Nätriumsalz
des ^-Sulfomethylamino-cyclohexancarboxyrats des Aglykone von Daunorubicin).
N = 2,2 SS (Theorie: 2,18 %) ^
S = 5,7 Io (Theorie: 5,01 $>) j
Ultraviolett-Spektrum: \max = 2p2 nm; '*. .-39 825
X max = 252 nmj = 2k 86ö"
^ max = 290 nmj = 11 100 '
/ .-■ ■ ■
Die medizinischen Zusammensetzungen, die zumindest ein Produkt
der Formel I in freier Form oder in Form von Salzen oder
quaternären Ammoniumderivaten in reiner Form oder in Anwesenheit
eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten,
stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar*
Diese Zusammensetzungen können in jeder für, den vorgesehenen
Verabreichungsweg geeigneten pharmazeutischen Form vorliegen.
Die intravenöse Verabreichung ist der bevorzugte Verabreichungsweg.
909884/1?14
- 16 - 1^35967
Die zu verwendenden Dosen hängen von der gewünschten therapeutischen
Wirkung, der Verabreichungsart und der Dauer der
Behandlung, ab. Bei Verabreichung auf Intravenösem Wege liegen
die Dosen im allgemeinen zwischen 2 und 20 mg je kg an Wirksubstanz je Tag für einen Erwachsenen.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemässe Zusammensetzung,
ohne die Erfindung zu beschränken.
Man stellt eine Lösung der folgenden Zusammensetzung her:
4-Methoxy-5,12-dioxo-6,9,1 iaminQcyclohexylcarbonyloxy)
^-
10,12-hexahydronaphthacen-hydrochlorid 1>O65 g
10,12-hexahydronaphthacen-hydrochlorid 1>O65 g
destilliertes Wasser 100 cnr
Diese Lösung wird durch Filtrieren durch ein bakteriologisches
Filter sterilisiert und dann in Ampullen in einer Menge von
lt. ·
10 cnr je Ampulle verteilt.
Der Inhalt der Ampullen wird anschliessend einer Lyophilisation
unter Stickstoffatmosphäre unterzogen, und die Ampullen werden dann verschlossen.
Zur Verwendung auf intravenösem Wege stellt man zum Zeitpunkt des Gebrauchs eine injizierbare Lösung durch Zugabe
■ ■■"■·' "5 ■"
von 5 cnr physiologischem Serum zu dem Inhalt der Ampulle her. '
von 5 cnr physiologischem Serum zu dem Inhalt der Ampulle her. '
Man erhält so 5 cnr einer Lösung, die 100 mg Wirksubstanz
enthält.
90 9 8 84/179 4
Claims (1)
- P a t e η t a η s ρ r U c heNeue Naphthacenderivate der allgemeinen Formelin der R einen Cyclohexylrest, der durch einen Aminomethylrest oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe der Aminoreste, Monoalkylaminoreste, deren Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, Dialkylaminoreste, bei welchen jeder Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, und Sulfomethyl-* aminoreste und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe der Hydroxyreste und der Alkanoyloxyreste,
deren Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome--enthälti substituiert ist, oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1
bis 4 Kohlenstoffatome enthält und durch einen Bis-(2-chloräthyl)-aminorest substituiert ist oder einen Piperidylresfc
bedeutet, sowie deren Salze und quaternäre Ammoniumderivate.2» Verfahren zur HerstelLung der Verbindungen nach Anspruch 1j dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel· ·R- CO V OH ""':■
In der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, init deir» .-■■_BAD1^3-5967Naphthacenderivat der Formel0CHOHOHumsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz oder in ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.J5. Verfahren: zur Herstellung der Verbindungen nach Ansoruch I, für welche R einen Cyclohexylrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Sulfomethylaminoreste und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Beste aus der Gruppe der Hydroxy- und Alkanoyloxyreste, bei denen der Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist,, dadurch gekennzeichnet, dass man Formaldehyd und NatriumpyrosulfJLt mit einem Produkt nach Anspruch 1, für welches R einen Cyclohexylrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Aminoreste und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe der Hydroxy- und Alkanoyloxyreste, bei denen der Al-kaiioylfceil T bis 5 Kohlenstoff a tome enthält, substituiert ist, oder mit einem seiner Salze umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.09884/1BADORiGiMAL
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