DE3036237A1

DE3036237A1 - 1-epi-2-desoxyfortimicin b und dessen derivate sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3036237A1
Application number: DE19803036237
Authority: DE
Inventors: Ronald Eugene Gurney Ill. Carney; James Bruce Libertyville Ill. McAlpine
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1979-09-26
Filing date: 1980-09-25
Publication date: 1981-04-16
Also published as: GB2059957A; FR2465746A1; BE885403A; ES8107251A1; ES495314A0; US4282211A; AU6199080A; JPS579777A; GR70197B

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

München. 25. September 1980

Postanschrift / Postal Address Postfach 8ΘΟ1ΟΘ, BOOO München 86

Flenzenauerstraße 28

Telefon Θ8 32 23

Telegramme: Chemindus München

Telex: COJ 5 23992

3702

ABBOTT LABORATORIES

North Chicago, Illinois 60064 V. St. A.

i-Epi-2-Desoxyfortimicin B und dessen Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

130016/077

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

München,

Postanschrift / Postal Address Postfach 8ΘΟΙ0Θ. BOOO München 8Θ

Plenzenauerstraße 28

Telefon 98 32 22

Telegramme: Chemlndus München

Telex: CO) 5239B2

3702

Beschreibun

Die antibakteriellen und pharmakologischen Eigenschaften von vielen natürlich gebildeten Aminoglycosid-Antibiotika können durch strukturelle Modifikationen verändert werden. Beispielsweise ergeben sich durch bestimmte chemische Modifikationen bei Gentamicinen und Kanamycinen Aminoglycosid-Antibiotika, die im Vergleich zum Ausgangsantibiotikum weniger toxisch sind. Ferner führen bei der obigen Gruppe von Antibiotika bestimmte Modifikationen zu vorteilhaften Änderungen des antibakteriellen Wirkungsspektrums, und zwar entweder durch Erhöhung der eigentlichen Aktivität oder durch Erhöhung der Aktivität gegenüber resistenten Stämmen.

Nach längerem klinischen Einsatz von Aminoglycosid-Antibiotika können sich resistente Mikroorganismen entwickeln. In vielen Fällen ist die Resistenz durch den R-Faktor bedingt und der

130016/0773

'to'

Fähigkeit der Bakterien zuzuschreiben, die Amino- oder Hydroxylgruppen der Aminoglycosid-Antibiotika enzymatisch zu modifizieren. Es besteht somit ein Bedarf an neuen Wirkstoffen, die in Reserve gehalten werden können, um Stämme zu bekämpfen, die gegenüber klinisch verwendeten Antibiotika resistent geworden sind.

Bei den Fortimicinen handelt es sich um eine relativ neue Klasse von Aninoglycosid-Antibiotika. Fortimicin A ist in der US 3 976 768 und Fortimicin B in der US 3 931 400 beschrieben. Es wurde festgestellt, dass chemische Modifikationen der Ausgangsfortimieine entweder die eigentliche Aktivität von Fortimicin A oder B erhöhen, die Toxizität vermindern oder therapeutische Wirkstoffe ergeben, die nur etwa die gleiche oder eine etwas geringere Aktivität aufweisen, aber trotzdem wertvolle Reserveantibiotika für den Fall darstellen, dass sich nach einer längeren klinischen Anwendung eines oder mehrerer Fortimicine resistente Stämme entwickelt haben. In der US 4 091 032 sind 4-N-Acyl- und 4-N-Alkylfortimicin B-Derivate beschrieben. 3-0-Demethylfortimicin A- und B- sowie Fortimicin B-Derivate sind in der US 4 124 756 beschrieben. 2-Desoxyfortimicin A- und B-Derivate sowie 4-N-Acyl- und 4-N-Alkylfortimicin B-Derivate sind in der DE-OS 28 55 114 sowie in der US 4 169 beschrieben. Die 1-epi-Derivate von Fortimicin A und B und die 4-N-Acyl- und 4-N-Alkylderivate davon sind in der DE-OS 30 12 132 beschrieben. 1-Epi-2-Des-

oxyfortimicin A wird gemäss der DE-OS 28 13 021 durch Fermentation eines entsprechenden Stammes von Saccharopolyspora gebildet.

Obwohl bisher eine Reihe von Fortimicin-Derivaten hergestellt und als wertvolle Therapeutika identifiziert worden sind, besteht immer noch ein Bedarf an neuen Fortimicin-Derivaten, die ein breiteres Wirkungsspektrum, eine geringere Ototoxizität oder eine orale Aktivität aufweisen oder in Reserve gehalten und zur Behandlung von Infektionen verwendet werden

130016/0773

können, die durch Mikroorganismen, die gegenüber einer Behandlung durch andere Fortimicine resistent geworden sind, hervorgerufen werden.

Erfindungsgemäss wird eine derartige Klasse von Fortimicinen zur Verfügung gestellt. Die erfindungsgemässen 1-epi-2-Desoxyfortimicine weisen ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum auf und eignen sich zur Behandlung von Infektionen, die durch empfindliche Stämme von Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris und Proteus mirabilis hervorgerufen worden sind.

Ferner betrifft die Erfindung Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen.

Gegenstand der Erfindung sind 1-epi-2-Desoxyfortimicin B-Derivate der allgemeinen Formel I

NH2

QnU V" QCH-:

HO N-R₂ CH₃

1300 16/0773

in der

R₁ Wasserstoff oder nieder-Alkyl und

Rp nieder-Alkyl, Amino-nieder-alkyl, Diamino-nieder-alkyl, N-nieder-Alkylamino-nieder-alkyl, Ν,Ν-Di-nieder-alkylaminonieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Aminohydroxy-nieder-alkyl, N-nieder-Alkylaminohydroxy-nieder-alkyl, Ν,Ν-Di-nieder-alkylaminohydroxy-nieder-alkyl, Acyl, Aminoacyl, Diaminoacyl, Hydroxyacyl, hydroxylsubstituiertes Aminoacyl, hydroxylsubstituiertes Diaminoacyl, N-nieder-Alkylaminoacyl, N,N-Di-niederalkylaminoacyl, hydroxylsubstituiertes N-nieder-Alkylaminoacyl oder hydroxylsubstituiertes Ν,Ν-Di-nieder-alkylaminoacyl bedeutet, mit der Beschränkung, dass Rp nicht die Bedeutung Wasserstoff, Glycyl, Formylglycyl oder Hydantoyl haben kann, sowie pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck "nieder-Alkyl" betrifft geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopfopyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl und n-Heptyl.

Der Ausdruck "Acyl" im Rahmen von Rp bedeutet Acylreste der allgemeinen Formel

0
tt

- c - m

in der R-, einen niederen Alkylrest bedeutet. Beispiele für derartige Acylreste sind Acetyl, Propionyl, Butyryl und Valeryl.

Der Ausdruck "Aninoacyl" et seq, im Rahmen von R_ umfasst: Reste von natürlich vorkommenden Aminosäuren, wie Glycyl, Valyl, Alanyl, Sarcosyl, Leucyl, Isoleucyl, Prolyl und Seryl, sowie Gruppen,

130016/0773

wie 2-Hydroxy-4-aminobutyryl. Die Aminosäuren innerhalb der vorstehenden Definitionen können in der L- oder D-Konfiguration oder in Form von Gemischen vorliegen, abgesehen natürlich von Glycyl.

Der Ausdruck "pharmakologisch verträgliche Salze" betrifft nicht-toxische Salze mit Säuren, die in situ während der abschliessenden Isolierung und Reinigung oder durch getrennte Reaktion der freien Base mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden können, Beispiele für Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Oxalate, Valerate, Oleate, Palmitate, Stearate, Laurate, Borate, Benzoate, Lactate, Phosphate, Tosylate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate und Napsylate. Die erfindungsgemassen Salze können je nach der Anzahl der zur Salzbildung verfügbaren Aminogruppen als per-N-Salze vorliegen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Breitbandantibiotika, wenn sie parenteral einem Patienten, der an einer durch einen empfindlichen Bazillenstamm hervorgerufenen Infektion leidet, in täglichen Dosen von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf fettfreies (lean) Körpergewicht, wie es der medizinischen Praxis bei Aminoglycosid-Antibiotika, entspricht, verabfolgt werden- Vorzugsweise betragen die Tagesdosen etwa 15 bis etwa 30 mg/kg. Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in unterteilten Dosen, d.h. 3 oder 4 mal täglich, verabfolgt. Sie können intravenös, intramuskulär, intrap.eritoneal oder subkutan zur Erzielung einer systemischen Aktivität oder oral zur Sterilisierung des Intestinaltrakts gegeben werden. Die Antibiotika der Erfindung können auch in Form von Suppositorien verabfolgt werden.

130016/0773

Die Antibiotika der allgemeinen Formel I können, wie vorstehend erwähnt, zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, die durch empfindliche Stämme von Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris und Proteus mirabilis, hervorgerufen worden sind.

Der Ausdruck "empfindliche Stämme" betrifft Bazillenstämme, die sich bei einem in-vitro durchgeführten Standard-Empfindlichkeitstest gegenüber einem bestimmten Antibiotikum als empfindlich erwiesen haben, wodurch somit in vitro-Aktivität für ein bestimmtes Antibiotikum gegen einen speziellen Stamm eines speziellen Organismus festgestellt worden ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch Waschlösungen zur Sterilisation von Oberflächen, wie Labortischplatten oder Operationsraumoberflächen, einverleibt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich aus 1-epi-2-Desoxy-2-oxo-4-N-subst.-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B-Derivaten gemäss dem Verfahren der DE-OS 30 12 132 herstellen.

Allgemein ausgedrückt wird 1-epi-2-Desoxy-2-oxo-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A mit Natriumborhydrid reduziert, wodurch man als Hauptprodukt 1-epi-Tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A und als Nebenprodukt 1,2-Di-epi-tetra-N-fortimicin A erhält. Das letztgenannte Produkt wird durch Behandlung mit Thiocarbonyldiimidazol in der 2-Stellung desoxygeniert, wodurch man das 2-Thiocarbonylimidazolid von 1^-Di-epi-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A erhält. Durch Behandlung dieser Verbindung mit n-Tributylstannan erhält man i-epi-2-Desoxy-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A. Durch Entfernung der Schutzgruppen erhält man 1-epi-2-Des-

130QT6⁶/ö773

oxyfortimicin A, das bisher durch synthetische Verfahren nicht hergestellt werden konnte.

Bei Verwendung entsprechender 4-N-Derivate von 1-epi-2-Desoxy-2-oxo-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin E als Ausgangsverbindungen erhält man beim vorgenannten Verfahren die gewünschten 1-epi-2-Desoxy-H-N-subst.-fortimicin B-Derivate, d.h. i-epi^-Desoxy^-oxo-^-N-sarcosyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B führt beim vorgenannten Verfahren zu 1-epi-2-Desoxy-4-N-sarcosylfortimicin B. In ähnlicher Weise lassen sich 1-epi-2-Desoxy-4-N-ß-alanylfortimicin B, 1-epi-2-Desoxy-4-N-ß-aminoäthylfortimicin B, 1-epi-2-Desoxy-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyl)-fortimicin B und 1-epi-2-Desoxy-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-fortimicin B herstellen.

Beispiel 1

1 -Epi^-Desoxy^-oxo-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A

Eine Lösung von 5,0 g (5,3 mMol) Tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A in 100 ml Aceton wird mit 4,0 ml Jones-Reagens (wässrige Chromsäure in Aceton) behandelt. Das Gemisch wird 35 Minuten bei U⁰C belassen und sodann in 7 Volumenteile Wasser gegossen. Die Produkte werden mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Man erhält 1,81 g 1-epi-2-Desoxy-2-oxo-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A.

4	62	C	6	H	7	N
ber. :	62	,61	6	,11	7	,45
gef. :	,74	,03	,43

130016/0773

3702

4L·

Beispiel 2

1,2-Di-epi-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A

25 g (26,5 mMol) 1-epi-2-Desoxy-2-oxo-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A werden in 400 ml Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur mit 400 mg Natriumborhydrid behandelt. Das Gemisch wird 72 Stunden gerührt. Überschüssiges Borhydrid wird durch Zusatz von Aceton verbraucht. Sodann wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem möglichst geringen Volumen an Dichloräthan/A'thanol (Volumenverhältnis 24 : 1) gelöst und an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 7x70 cm mit dem gleichen Lösungsmittelsystem chromtographiert. Wten erhält 1,8 g des gewünschten Produkts.

Beispiel 3

1 -Epi-Tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A-2-epi-thiocarbony1-■imidazolid

300 mg (0,318 mMol) 1,2-epi-Tetra-N-benzyloxyearbonylfortimicin A werden in 15 ml Essigsäureäthylester gelöst und 6 1/2 Stunden mit 200 mg Ν,Ν'-Thiocarbonyldiimidazol unter - Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in einem möglichst geringen Volumen Dichloräthan/Äthanol (Volumenverhältnis 24 : 1) gelöst und an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 1,8 χ 50 cm chromatographiert. Man erhält 70 mg des gewünschten Produkts.

Beispiel 4 i-Epi-2-Desoxy-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A

70 mg 1-epi-Tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A-2-epi-thiocarbonylimidazolid werden in 15 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,15 ml Tri-n-butylstannan

1300IB/077.3

-Al*

in 12 ml Dioxan gegeben und 2 Stunden unter Rückfluss und unter Stickstoff erwärmt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in einem möglichst geringen Volumen an Essigsäureäthylester gelöst und an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 1,8 χ 65 cm chromatographiert. Man erhält 40 mg Produkt.

Beispiel 5

1-Eρi-2-Desoxyfortimicin A-tetrahydrochlorid

40 mg i-epi-2-Desoxy-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A werden in 0,2 m methanolischer Salzsäure gelöst und 4 Stunden bei einem Druck von 3 at über 40 mg 5% Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat xinter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 28 mg Produkt.

Beispiel 6

i-Epi^-Desoxy^-oxo^-H-sarcosyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 als Ausgangsprodukt 4-N-Sarcosyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B, so erhält man i-epi^-Desoxy^-oxo^-N-sarcosyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B.

Beispiel 7

1 ^-Di-epi^-N-sarcosyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B

Die Titelverbindung erhält man gemäss dem Verfahren von Beispiel 2, indem man die Verbindung von Beispiel 6 mit Natriumborhydrid behandelt.

— 9 —

130016/0773

3702 '/IH"

Beispiel 8

i-Epi-it-N-Sarcosyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B-2-epi-thiocarbonylimidazol

Durch Behandlung der Verbindung von Beispiel 7 mit N,N-Thiocarbonyldiimidazol gemäss dem Verfahren von Beispiel 3 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 9 i-Epi^-Desoxy^-N-sarcosyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B

Durch Behandlung der Verbindung von Beispiel 8 mit Tri-n-butylstannan gemäss dem Verfahren von Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 10

1-Eρi-2-Desoxy-4-N-sarcosy!fortimicin B-tetrahydrochlorid

Durch Entfernung der Schutzgruppen von der Verbindung von Beispiel 9 gemäss dem Verfahren von Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 11

i-Epi^-Desoxy^-oxo^-N-ß-alanyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B

Verwendet man arrs-telle des Zwischenprodukts von Beispiel 1 4_N_ß_Alanyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B, so erhält man die Titelverbindung.

Beispi>el 12

1,2-Di-epi-4-N-ß-alanyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B

Durch Behandlung der Verbindung von Beispiel 11 mit Natriumborhydrid gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.

- 10 -

130018/0773

Beispiel 13

1 -Epi-4-N-ß-Alanyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B-2-epi-thiocarbonylimidazol

Durch Behandlung der Verbindung von Beispiel 12 mit N, N-Thiocarbonylimidazol gemäss Beispiel 3 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 14

1 -Epi-2-Desoxy-4-N-ß-alanyl-tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B

Durch Behandlung der Verbindung von Beispiel 13 mit n-Tributylstannan gemäss Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 15

1-Epi-2-Desoxy-4-N-ß-alanylfortimicin B-tetrahydrochlorid

Durch Entfernung der Schutzgruppen von der Verbindung von Beispiel 15 gemäss dem Verfahren von Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung.

Durch Verwendung entsprechender, 4-N-tetra-N-geschützter Derivate von Fortimicin B erhält man gemäss den Verfahren von Beispiel 1 bis 15 die gewünschten 1-epi-2-Desoxy-4-N-subst.-fortimicin B-Derivate.

Beispielsweise erhält man durch Verwendung von 4-ß-Aminoäthyltetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin B als Ausgangsmaterial im Verfahren von Beispiel 1 1-epi-2-Desoxy-4-ß-aminoäthylfortimicin B-tetrahydrochlorid. In ähnlicher Weise lassen sich 1-epi-2-Desoxy-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyl)-fortimicin B-tetrahydrochlorid und 1-epi-2-Desoxy-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-fortimicin B-tetrahydrochlorid herstellen.

1-Epi-Fortimicin B-Derivate lassen sich durch Entfernung des C^N-Glycylrests von 1-epi-Fortimicin A durch basische oder

- 11 -

130018/0771

• ill» ·

saure Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von 0,2 η methanolischer Natriumhydroxidlösung herstellen, wobei man 1-epi-Fortimicin B erhält. 1-Epi-Fortimiein B kann selektiv an den drei primären Aminogruppen geschützt werden, indem man es beispielsweise mit dem N-Hydroxysuccinimidester von Benzyloxycarbonat oder einem ähnlichen aktiven Ester behandelt. Bezüglich der aktiven Ester wird beispielsweise auf die US 4 091 032 verwiesen, in der 4-N-Aeylderivate von Fortimicin B sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das allgemein bei der Herstellung der entsprechenden 1-epi-Derivate der Erfindung eingehalten wird, beschrieben sind.

Die per-N-geschützten Zwischenprodukte können mit einem Carbonsäurederivat, wie einem Carbonsäureester oder einem Carbonsäureazid gemäss dem Verfahren der US 4 091 032 und gemäss in der Peptidsynthese allgemein üblichen Verfahren umgesetzt werden, wodurch man die gewünschten 4-N-Acyl-Zwisehenprodukte erhält, wobei unter dem Ausdruck Acyl ganz breit auch Aminoacyl-, Hydroxyacyl- und ähnliche Beste zu verstehen sind. Die vorgenannten aktiven Carbonsäureester lassen sich dureh Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren, R-COOHj mit Reagentien, wie 1-Hydroxybenzotriazol-N-hydroxysuccinimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid und dergleichen, gemäss dem Verfahren von Fugino et al., Chem. Pharm. Bull., Japan, Bd. 22 (1974), S. 1857, herstellen.

Die 4-N-Alkylderivate der Erfindung werden durch Reduktion der Cn-Amide durch Behandlung mit Diboran erhalten.

Die Methylierung in der 6'-N-Stellung wird zweckmässigerweise vorgenommen, indem man das in der 6'-N-Stellung. zu methylierende 1-epi-Fortimicin selektiv der N-Carbobenzyloxylierung mit 1 Mol eines aktiven Esters von Benzylcarbonat unterwirft und das 6'-N-Carbobenzoxyderivat mit einem entsprechenden Metall-

- 12 -

130016/0773

3702

hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid gemäss US 3 925 353 und gemäss der US-Anmeldung 863 108, in der die 6'-N-Alkylderivate von Fortimicin A und B und die ^l-N-Acyl- und -Alkylfortimicin B-Derivate beschrieben sind, reduziert.

Andere Alkylreste können an die 6'-N-Stellung gebunden werden, indem man das in der 6'-N-Stellung zu alkylierende 1-epi-Fortimicin mit 1 Mol eines entsprechenden Aldehyds umsetzt und die erhaltene Schiff'sche-Base mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platinoxid, oder mit einem geeigneten Metallhydrid, wie Natriumcyanoborhydrid, reduziert.

Ende der Beschreibung

- 13 -

130016/0773

Claims

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

München. 25. September 1980 Postanschrift / Postal Addreas Postfach 86Ο1ΟΘ, 8OOO München

Pienzenaueretraße Telefon 98 3222 Telegramme: ChemlnduB München Telex: CO) 523992

3702

Patentans ρ r ü c h e

T. ji-Epi-Fortimicine der allgemeinen Formel

NH₀

NH

3>i'· OCH,

N-R.

CH

in der ■_-

R₁ Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R₂ nieder-Alkyl, Amino-nieder-alkyl, Diamino-nieder-alkyl, N-nieder-Alkylamino-nieder-alkyl, N,N-Di-nieder-alkylaminonieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, N-nieder-Alkylamino-

130016/0773

hydroxy-nieder-alkyl, N,N-Di-nieder-alkylamino-niederalkyl, Acyl, Arainoacyl, Diaminoacyl, Hydroxyacyl, hydroxylsubstituiertes Aminoacyl, hydroxylsubstituiertes Diaminoacyl, N-nieder-Alkylaminoacyl, Ν,Ν-Di-nieder-alkylaniinoacyl, hydroxylsubstitulertes N-nieder-Alkylaminoacyl oder hydroxylsubstitulertes Ν,Ν-Di-nieder-alkylaminoacyl bedeutet, mit der Beschränkung, dass FL· nicht die Bedeutungen Wasserstoff, Glycyl, Formylglycyl oder Hydantoyl haben kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Wasserstoff bedeutet.
3- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Methyl bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 1-epi-2-Desoxy-4-N-ß-alanylfortimicin B und dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 1-epi-2-Desoxy-4-N-sarcosylfortimicin B und dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 1-epi-2-Desoxy-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyl)-fortimicin B und dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 1-epi-2-Desoxy-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-fortimicin B und dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
8. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich i-epi-2-Desoxy—4-N-ß-alanylfortimicin B-tetrahydrochlorid.

1500Ί6/0773

*
9. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 1-epi-2-Desoxy-4-N-sarcοsyIfortimicin B-tetrahydrochlorid.
10. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 1-epi-2-Desoxy-^l4-N-(2-hydroxy-¹!-aminobutyl)-fortimicin B-tetrahydrochlorid.
11. Verbindung nach Anspruch 7, nämlich 1-epi-2-Desoxy-4-N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-fortimicin B-tetrahydrochlorid.
12. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 1-epi-2-Desoxyfortimicin B-tetrahydrochlorid.
13. Arzneimittel, enthaltend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmakologisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff 1-epi-2-Desoxy-4-N-ß-alanylfortimicin B oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon enthält.
15. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff 1-epi-2-Desoxy-4-N-sarcosylfortimicin B oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon enthält.

- 3 130016/0773