DE2510838A1 - Neamin-derivate und deren salze, herstellungsverfahren dafuer und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neamin-derivate und deren salze, herstellungsverfahren dafuer und pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
5OI-23.9I5P
Tel. (089)227201/227244/295910
Telegr. Allpatent München Telex S 22Ο4Θ
5. Juni I975
ROUSSEL-UCLAF, Paris (Prankreich)
Neamin-Derivate und deren Salze, Herstellungsverfahren
dafür und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft das 4-0-[2',6'-Diamino-2',6'-didesoxy-ob,D-glucopyranosyl]
-6-0- jjj" -amino-3", 4" ,6" -tridesoxy-a,D-xylohexopyranosyl3-2-desoxystreptamin
der Formel I
CH2NH2
(D
sowie seine" Additionssalze mit Mineral- oder organischen
Säuren.
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Die Salze sind durch vollständige oder partielle Neutralisation der fünf Aminofunktionen im Molekül
der Formel I erhältlich. Derartige Salze sind beispielsweise das Chlorhydrat, Bromhydrat, Nitrat, Sulfat,
Phosphat, Acetat, Formiat, Benzoat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Benzylat, Glyoxylat,
Aspartat sowie Alkansulfonate oder Arylsulfonate.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die das Produkt der Formel I oder
eines oder mehrere seiner therapeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff enthalten. Die Erfindung betrifft
ferner ein Herstellungsverfahren für das Produkt der Formel I sowie dessen Salze.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen außerordentlich interessante antibiotische Eigenschaften,
und zwar einerseits gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere
penicillinresistentenStaphylokokken sowie andererseits
gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den coliformen.
Aufgrund dieser Eigenschaft sind das Produkt der Formel I sowie seine therapeutisch verträglichen Salze
zur verwendung in Heilmitteln, insbesondere zur Verhandlung von Staphylokokken-Infektionen wie Staphylokokken-Septikämien,
durch Staphylokokken hervorgerufenen malignen Gesichtsinfektionen, Hautinfektionen, Pyodermitiden,
septischen und eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder post-grippalen
Staphylokokken-Infektionen, Bronchlopneumonien, Vereiterungen
im Pulmonalbereich sowie Colibacillosen
geeignet. Die Produkte sind dabei parenteral, buccal,
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rektal oder lokal anwendbar, wobei örtlich auf der Haut oder den Schleimhäuten verabreicht wird.
Die produkte können dabei beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen,
sterilen Pulvern zur Herstellung injizierbarer Zusammensetzungen, Tabletten, ummantelten Tabletten
bzw. Dragees, Kapseln, als Sirupe, Suppositorien, Cremes, Pomaden sowie als Aerosol-Präparationen vorliegen,
die in üblicher Weise hergestellt werden. Die übliche Dosis hängt vom jeweiligen Produkt, der
behandelten Person sowie der vorliegenden Erkrankung ab und kann beim Menschen bei parenteraler Verabreichung
beispielsweise von 100 mg bis 1 g pro Tag betragen.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren beruht auf der Umsetzung eines Produkts der Formel II
CH,
(II)
OC2H5
OH
mit Brom oder Jod in Gegenwart eines alkalischen Agens, wodurch ein Produkt der Formel III erhalten wird:
dieses Produkt wird anschließend mit Äthylchioroformiat
in Gegenwart eines alkalischen Agens behandelt, wonach ein Produkt der Formel Iv erhalten wird,
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(IV),
das mit "einem nenzylhalogenid in Gegenwart eines
alkalischen Agens zu einem Produkt der Formel V umgesetzt wird:
UW,
>-A) H
>-A) H
■ °C2n5
OCH2C6H5
dieses Produkt wird mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure
in Gegenwart einer starken Säure zum Produkt der Formel VI umgesetzt:
CH-
(VI),
OCOCH.
OCH2C6H5
das in Gegenwart von AcetylchJorid in einem organischen
Lösungsmittel mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure
behandelt wird, wodurch ein Produkt der Formel VII entsteht: CH-,
Cl
(viii
das in Gegenwart eines Katalysators mit einem Produkt der Formel VIII
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CH2NHCO2CHx
CH,C00
NHCO0CH,
2 3 (VIII)
OH
υλι einem Gemisch der Anomeren oL und β der Formel IX
und IX' umgesetzt wird;
CH2NHCO2CH3
"Ό. Η fOCOCH
CH,C0O
3 NHCO CH
C"
NHCO0CH
und
CH3COO
HCO2CH
(IX)
NHCU2CH3
0C^H-2 ο 5
das Gemisch wird in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff und anschließend mit einer Alkalibase behandelt;
au« dem entstandenen Gemisch werden die Anomeren zur Herstellung des Ot-Anomeren der Formel I abgetrennt,
wqnach erforderlichenfalls mit einer Mineral oder organischen Säure zur Salvsbildung umgesetzt wird.
Naoh dem er Γ indungsgemäueii Verfahren wird vQrzugs-
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weise folgendermaßen gearbeitet:
Das alkalische Agens, in dessen Gegenwart das Produkt der Formel III mit Brom oder Jod umgesetzt
wird, ist vorzugsweise Natriummethylat, jedoch können in gleicher Weise auch Alkalibasen wie Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid oder andere Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat
oder Natrium-tert-amylat verwendet werden.'
Das alkalische Agens, in dessen Gegenwart das Produkt der Formel III mit Äthylchioroformiat umgesetzt
wird, ist vorzugsweise Natriumcarbonat, jedoch können in gleicher Weise auch beispielsweise Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid
oder Lithiumhydroxid oder eine tertiäre organische Base wie Triäthylamin oder Pyridin eingesetzt werden.
Das alkalische Agens, in dessen Gegenwart das Produkt der Formel Iv mit einem Benzylhalogenid wie
beispielsweise Äthylchlorid oder Benzylbromid umgesetzt wird, ist vorzugsweise Baryt, jedoch können in
gleicher Weise auch Natriumhydrid oder Natriumamid oder auch Natriumhydroxid eingesetzt werden.
Die starke Säure, in deren Gegenwart das Produkt der Formel ν mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wird,
ist vorzugsweise Schwefelsäure; in gleicher Weise können jedoch auch andere Mineralsäuren wie Salzsäure,
organische Säuren wie beispielsweise Tr!fluoressigsäure
oder p-Toluolsulfonsäure, eine Lewis-Säure wie
beispielsweise Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid sowie Ionenaustauscherharze vom Sulfon- bzw. Sulfonsäuretyp
verwendet werden.
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Das organische Lösungsmittel, in dem die Umsetzung des Produkts der Formel VI mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure
vorgenommen wird, ist vorzugsweise Dioxan, jedoch können in gleicher Weise auch beispielsweise
Äthyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan
verwendet werden.
Die Kondensation zwischen den Produkten der Formel VII und VIII ist eine Umsetzung, die üblicherweise als
Königs-Knorr-Reaktion bezeichnet wird; sie wird in Gegenwart eines Katalysators vorgenommen, der vorteilhaft
Quecksilber(II)-cyanid enthält; in gleicher Weise sind jedoch auch andere Quecksilbersalze, Silbersalze
oder Cadmiumsalze sowie tertiäre Amine wie beispielsweise Collidin verwendbar.
Als Hydrierkatalysator zur Behandlung des Gemische
der Produkte der Formeln IX und IX' wird vorteilhaft Palladium/Kohle verwendet; in gleicher Weise sind jedoch
auch Palladium- oder ebenso Platinsalze, Platin-Derivate sowie andere übliche Katalysatoren wie Rhodium,
Ruthenium oder Nickel verwendbar.
Die darauffolgend verwendete Alkalibase ist vorteilhaft in Wasser gelöster Baryt; in gleicher Weise
sind jedoch auch andere wäßrige Basen wie beispielsweise Natrium- oder Kaiiumhydroxid verwendbar.
Die Trennung der Anomeren des entstehenden Produkts wird nach üblichen physikalischen verfahren vorgenommen;
vorteilhaft wird die Chromatographie an Siliciumdioxid herangezogen; in gleicher Weise kann jedoch an Aluminiumoxid,
Cellulose oder Magnesiumsilikat chromatographiert
werden oder die fraktionierte Kristallisation sowie die sog. Gegenstromverteilung herangezogen werden. Zur günstigen
Durchführung der Trennoperationen werden verschiedene reine oder wäßrige organische Lösungsmittel oder Lösungs-
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mittelgemische verwendet.
Die Salzbildung des Produkts der Formel I kann nach üblichen verfahren geschehen, beispielsweise
durch Einwirkung von Säuren auf das Produkt wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzylsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure sowie Alkansulfonsäuren
oder Arylsulfonsäuren. Die Salzbildung wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Ä'thyläther, Äthanol oder
Aceton vorgenommen.
Die Wellenlinie, die die Substituenten des C-Atoms in Position 1 des Rings der Produkte der Formeln II,
III, IV, V, VI und VII verbindet, soll andeuten, daß sich die Substituenten in Ct- oder ^-Stellung zum Ring
befinden können. Die Produkte existieren entsprechend in Form der Anomeren oC oder (j oder in Form eines Gemischs
beider Anomeren.
Das Produkt der Formel VIII, das mit dem Produkt der Formel VII umgesetzt wird, ist nach folgendem Verfahren
erhältlich:
Ein Produkt der Formel X
NHCO0CH, 2 3
NHCO2CH3
(X)
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NACHGEREK
wird In Gegenwart einer organischen Base mit Kssigsäureanhydrid
zu einem Produkt der Formel XI urngesetzt.:
CH0NHCO0CIl,
/OCOCH.N
K_JA—ο
CH COO N f
NHCO2CH3
NHCunCH3
HCO2CH3
OCD-
das nach der Behandlung mit einem sauren Agens das erwünschte Produkt der· Formel VIII ergibt.
Die organische Base, in deren Gegenwart das Produkt der Formel X mit KssigsäureanhydrId umgesetzt wird, ist
vorzugsweise Pyridin; in-glelcher Weise sind jedoch auch andere organische Basen wie beispielsweise Lutidin
oder Collidin verwendbar.
Das saure Agens, das zur Behandlung des Produkts der Formel Xl verwendet wird, ist vorzugsweise wäßrige
Essigsäure; in gleicher Weise sind jedoch auch andere organische Säuren wie beispielsweise Ameisensäure oder
Oxalsäure oder wäßrige Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwendbar.
Nach dem errinduritfsgemäßen Verfahren ist ein neues
Zwischenprodukt der Formel VIII zugänglich:
CH0NHCO0CH,
CH3COO *-
NHCO2CH3
NHCO2CH3
MHCO2CH3
OH
(VIII).
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Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel l; 4-0-Γ2', 6' -Diamino-2', 6' -didesoxy-ckD-glucopyranosyi] -6-0- Γ3" -amino-3", 4", 6" - tridesoxy-oi, D-xylohexopyranosyLl -2-desoxystreptamin:
Stufe 1: Äthyl-^-amino-jJ^o-tridesoxy-D-xylohexopyranosid;
13,2 g Ä'thyl-3-(N-methylamino)-3,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranosid
(Herstellung nach J. Org. Chem., 1965*
30, 1287) werden in 500 ml Methanol gelöst, das 18,8 g Natriummethylat enthält. Die erhaltene Lösung wird auf
5 0C abgekühlt, anschließend werden 88 g Jod zugesetzt.
Es wird anschließend 4 h bei 0 0C sowie darauffolgend
3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine wäßrige 0,5 η Natriumthiosulfat-Lösung, die 50 ml
Ammoniak enthält, bis zur völligen Entfärbung zugesetzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand
mit Methylenchlorid aufgenommen. Man trennt die Mineralsalze durch Filtration ab und verdampft das Lösungsmittel.
Das so erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an SiO2 unter verwendung eines Gemischs von Chloroform,
Isopropanol und Ammoniak (2:2:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt, das noch etwas Ausgangsprodukt
enthält, wird daraufhin nochmals an SiO2 Chromatograph!ert,
wobei ein Gemisch von Chloroform, Methanol und Triäthylamin (90:5:5) als Elutionsmittel dient. Auf diese weise
werden 3,9 g Äthyl^-amino^^o-tridesoxy-D-xylöhexopyranosid
erhalten; Schmelzpunkt nach Umkristallisation in Ä'thylacetat: unter Sublimation etwa 150 0C.
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Analyse: CgH17NO.
% C % H # N
berechnet: 54,83 9,78 7,99 gefunden: 55,1 10,0 7,9
Stufe 2: Äthyl-3-(N-carbäthoxyamino)-3,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranosid:
3,89 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen
Produkts werden in 30 ml einer wäßrigen Lösung von
Natriumcarbonat gelöst, anschließend werden 2,5 ml Äthylchloroformiat zugesetzt. Man rührt 1,5 h bei
Raumtemperatur, verdünnt anschließend mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels werden 4,6 g A"thyl-3-(N-carbäthoxyamino)-3,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranosid
erhalten; Smp. = 140 0C.
DUnnsehichtchromatographie an p Rf = 0,24 (Benzol-äthylacetat 1:1).
Stufe 3; Sthyl-2-0-benzyl-3-(N-carbäthoxyamino)-3,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranosid:
4,6 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 4,6 g wasserfreier Baryt, 2,3 g Barythydrat
und 4,6 ml Benzylbromid werden in 15 ml Dimethylformamid
vermischt. Man rührt 60 h bei Raumtemperatur und setzt 150 ml Wasser zu. Das ausgefallene Produkt wird anschließend
abgesaugt und vor dem Auflösen in einem Methylenchlorid-
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Äthylacetat-Gemisch mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Base mit Natriumsulfat werden
die Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (8:2)
als Elutionsmittel an SiO? chromatographiert. Es werden
5,8 g Äthyl-2-0-benzyl-3-(N-carbäthoxyamino)-j5,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranosid
erhalten; Smp. < 40 C.
Dünnschichtchromatographie an SiO :
Rf = 0,23 - 0,29 (aufgrund der Anwesenheit beider Anomeren;
Benzol-äthylacetat 8:2).
Stufe 4: l-0-Acetyl-2-0-benzyl-j5-(N-carbäthoxyamino)-5,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranose,
od. - und ß-Anomere:
22,3 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen
Produkts werden in 220 ml Essigsäure mit 22 ml Acetanhydrid gelöst. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur
von 20 0C werden 1,9 ml konzentrierter Schwefelsäure
zugesetzt, darauf wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser gegossen
und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Base wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat sowie mit
Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an SiOp chromatographiert, wobei ein
Gemisch von Äther und Hexan (1:1) als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält zunächst das oi.-Anomer des
erwünschten Produkts:
Rf = 0,18 (SiO2J Äther-Hexan 1:1),
darauf das fa -Anomer, Smp. = 168 C
C,
f = 0,12 (SiO2; Äther-Hexan 1:1)
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Stufe 5: 4-0-r2',6'-Di-(N-carbomethoxyamino)-2l,6'-di-
desoxy-J^V-di-O-acetyl-oi.jD-glucopyranosyl'J,
§l2zC3" li Nzcarbäthoxyy)-2^l-O-benzyl-3% 4", 6"-
. amino
tridesoxy-fli-, D-xylohexopjrranosyl!] -1,3-di-N-carbo-
methoxy-2-desoxystreptamin:
21 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 36Ο ml Dioxan gelöst, das 5 % gasförmigen
Chlorwasserstoff und 180 ml Acetylchlorid enthält. Die erhaltene Lösung wird 1 h auf 40 0C erwärmt
und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft, ohne dabei über 40 °C zu erhitzen. Der Rückstand wird in 100 ml
Dioxan gelöst, die erhaltene Lösung wird zu einer auf 60 0C gehaltenen Lösung-von 12 g 3',4'-Di-O-acetyl-tetra-N-carbomethoxy-neamin
in 200 ml Dioxan mit 12 g Quecksilber (II) -cyanid zugegeben. Man läßt 16 h bei 60 0C
in Kontakt und kühlt das Reaktionsgemisch anschließend ab, das darauf in eine wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung
eingegossen wird. Man extrahiert mit Methylenchlorid und dampft die organische Base im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird an SiOp mit einem Gemisch von Chloroform und Aceton (7:3) als Elutionsmittel chromatographiert.
Auf diese Weise werden 9,2 g des erwünschten Produkts erhalten, das aus einem Gemisch der Qf- - und/ß -Anomeren
besteht.
Dünnschichtchromatographie:
R = 0,23 (SiO j Chloroform-Aceton 7:3)·
Stufe 6: 4-0-[V ,6f-Diamino-2',6'-didesoxy-O^D-glucopyrano-
•M*vww>~^*w^ -mr -·.·—· ·» —· ^ — — — «· ·——··»·»··· — ·» ι ι ι — — ■■ ι ι μ -μ- τι —ι ■■ ■ τ Τι ~ "IT -- ir π Tl
syΐ] -6-0-p" -amino-3", 4",6" - tridesoxyÄ,D-xylohexopyranosyl^|-2-desoxystreptamin:
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9,2 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in einem Gemisch aus 150 ml Äthanol,
75 ml Methylenchlorid und 7 ml 2 η Salzsäure gelöst. Man setzt 6,5 g 10#iger Palladiumkohle zu und rührt*
unter Wasserstoffatmosphäre. Nach 3 h kühlt man ab,
filtriert den Katalysator ab und macht das Filtrat mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes vom quaternären
Ammonium-Typ in der OH-Form alkalisch. Nach dem Abtrennen des Harzes wird die Lösung in Vakuum zur
Trockne eingedampft.
Es wird ein weißer Feststoff erhalten, der in 80 ml Wasser gelöst wird; darauf werden 8O g Baryt
zugesetzt. Man erwärmt 4 h auf 90 0C, kühlt ab und
stellt den pH-Wert mit einer 1 η Schwefelsäurelösung auf pH = 2 ein. Nach Filtration wird das Filtrat mit
einem Ionenaustauscherharz vom quaternären Ammonium-Typ
in der OH-Form alkalisch gemacht. Nach dem Abtrennen des Harzes wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Es wird ein amorphes Produkt erhalten, das über eine Ionenaustauschersäule vom Carboxyl-Typ in der
Ammoniumform gereinigt wird, wobei 0,1 η und 0,2 η Ammoniak zur Elution verwendet wird. Das erhaltene
Produkt wird anschließend an SiOp mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Ammoniak (2:2:1) als
Elutionsmittel chromatographiert.
Auf diese weise werden 250 mg des A-Anomeren
und 87Ο mg desOL-Anomeren des 4-0-[2',o'-Diamino-2',
6' -didesoxy-ot,D-glucopyranosyl^-6-0- £5" -amino-3",
4", 6" - tridesoxy- (X, D-xylohexopyranosyl] -2-desoxystreptandns
erhalten.
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oUAnomer: *^° = +II5 ° (c = 0,5 %, Wasser),
Rf = 0,30 (SiOp, Chloroform-Methanol-Ammoniak
2:2:1);
ß-Anomer: Rf = 0,38 (gleiche Bedingungen).
ß-Anomer: Rf = 0,38 (gleiche Bedingungen).
Das in Stufe 5 verwendete 3'4'-Di-O-acetyl-tetra-N-carboniethoxy-neamin
ist folgendermaßen herstellbar:
Stufe 1: 5i6-0-Cyclohexyliden-31,4'-di-0-acetyl-tetra-N-carbomethoxy-neamin:
38 g 5,6-0-Cyclohexyliden-tetra-N-carbomethoxyneamin
(Herstellung nach J. of Antibiotics, 1971, S.7II) werden in einem Gemisch von 240 ml Pyridin und 80 ml
Essigsäureanhydrid gelöst. Man läßt 4 h bei Raumtemperatur in Kontakt und dampft anschließend das Reaktionsgemisch
im Vakuum zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an SiOp mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch
(8:2) als Elutionsmittel gereinigt.
Es werden 32 g 5,6-O-Cyclohexyliden 3',4'-di-0-acetyl-tetra-N-carbomethoxy-neamin
erhalten.
Dünnschichtchromatographie: R = 0,31 (SiO j Chloroform-Aceton 7:3).
Stufe 2: 3',4'-Di-O-acetyl-tßtra-N-carbomethoxy-neamin:
31 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 240 ml Essigsäure mit 60 ml Wasser
gelöst. Die Lösung wird 4 h unter Rühren auf 60 0C
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erhitzt, anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingedampft; auf diese Weise werden 27,5 g 3'Ax -Di-O-acetyltetra-N-carbomethoxy-neamin
in Form 'eines farblosen Feststoffs erhalten.
DünnschichtChromatographie:
R = 0,31 (SiO2; Chloroform-Methanol 9:1).
Es wurde eine Injektions-Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
Produkt aus Beispiel l 50 mg
Excip. (wäßr., steril) 1 ml.
Pharmakologieehe Untersuchung des Produkts von Beispiel 1:
Die antibakterielle wirkung wurde in vitro nach dem Verdünnungsverfahren in flüssigem Medium bestimmt.
Dabei wird zunächst eine Reihe von Röhrchen hergestellt, in denen jeweils gleiche Mengen Nährmedium enthalten
sind. Darauf werden steigende Mengen des untersuchten Antibiotikums eingebracht und anschließend jedes
Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft. Nach 24 h,
48 h oder 72 h Inkubation bei 37 °c wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten bestimmt, wodurch
die minimalen inhibierenden Konzentrationen (CMI) des Produkts bestimmbar sind, hler ausgedrückt in /Ug/ml.
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Das Produkt aus Beispiel 1 führte dabei zu folgendem Ergebnis:
Stamm | CMI | 24 h | in Hg/ml | 72 h |
0,2 | 48 h | 0,2 | ||
Staphylococcus Oxford U.C.IO6I penicillinempfindlich |
0,2 | 0,2 | 0,5 | |
Staphylococcus aureus U.C.1128 penicillinresistent |
20 | 0,2 | 20 | |
Streptococcus Hemolyticus 905 | > 100 | 20 | ||
Streptococcus faecalis 5432 | < 0,05 | 4 0,05 | ||
Bacillus subtilis | 1 | ^ 0,05 | 1 | |
Escherichia CoIi U.C. 1020 | > 100 | 1 | ||
Pseudomonas pyocyanea | 0,2 | 0,5 | ||
Klebsiella pneumoniae 52145 | 2 | 0,5 | 2 | |
Proteus mirabilis A 235 | 2 | |||
Aus den Ergebnissen geht die ausgezeichnete antibiotische Wirkung des Produkts deutlich hervor.
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Claims (1)
- Patentansprüche\J 4-0-^2' ,6' -Diamiiio-2' ,6' -didesoxy-^D-glucopyranosyl] ■ 6-0- [3"-amino-3",4",6"-tridesoxy-(K,D-xylohexopyranosylJ 2-desoxystreptamin der Formel INH,(DOHsowie seine Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.2. Herstellungsverfahren für die verbindung der Formel I sowie deren Salze nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Reaktionsschritte:(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel IICH,(II)mit Brom oder Jod in Gegenwart eines alkalischen Agens zu einer verbindung der Formel III:509838/0898?51 0838(III):OC2H5(b) Umsetzung-dieser verbindung mit A'thylchloroformiat in Gegenwart eine*; alkalischen Agens zu einer verbindung der Formel IV(IV);OH(c) Umsetzung dieser verbindung mit einem Benzylhalogenid in Gegenwart eines alkalischen Agens zu einer verbindung der Formel ν(d) Umsetzung dieser Verbindung mit Acetanhydrid in Essigsäure in Gegenwart einer starken Säu re zu einer Verbindung der Formel VICH-,0vHOCOCHOCH2C6H5509838/0898nachqereioht](e) Umsetzung dieser Verbindung mit wasserfreier Chlorwassersäure in Gegenwart von Acetylchlorid in einem organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VlI(VII);(f) Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel VIIINHCO CiUCH2NHCO2CHCH3COO(viii)NHCO2CH3in Gegenwart eines Katalysators zu einem Gemisch der beiden Anomeren ou und β der Formeln IX und IX1CH2NHCO2CH3NHCO2CH3CH3COO"OCl!..AlHCO2CHfüiNHCO0CHOH(λ ΗundOCH2C6H5(ix)509838/0898NAOHQER£IOHt|Z510838NHCO0CH,'OCOCHCH3COO IOCH2C6H5(g) Behandlung des Gemischs-mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und anschließend mit einer alkalischen Base, darauffolgend Abtrennung der Anomeren aus dem resultierenden Gemisch zur Gewinnung des «. -Anomeren der Formel Isowie ggf. · ,(h) Einwirkung einer Mineral- oder organischen Säure zur Salzbildung.<>. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch eine verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines ihrer therapeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff.. Verbindung d«r Formel VIIICH2NHCO2CH3 0NHCO2CH3NHCO2OH3 (VIII):CH3COONHCO2CH3OH5. Arnzeimittel, gekennzeichnet durch eine verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ihre therapeutisch509838/0898verträglichen Salze als Wirkstoff.6. Verwendung der Verbindung der Formel I nach Anspruch oder ihrer therapeutisch verträglichen Salze in Arzneimitteln e7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ihre therapeutisch verträglichen Salze, ggf.· mit üblichen pharmazeutischen Hilfs« und Trägerstoffen, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.509838/08 98
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