DE2510838A1

DE2510838A1 - Neamin-derivate und deren salze, herstellungsverfahren dafuer und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2510838A1
Application number: DE19752510838
Authority: DE
Inventors: Daniel Coussediere; Jean-Claude Gasc
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1974-03-12
Filing date: 1975-03-12
Publication date: 1975-09-18
Also published as: FR2263747A1; FR2263747B1; IE40957B1; GB1489104A; NL7502887A; US4064339A; BE826546A; JPS50126641A; IE40957L; CA1042425A; LU72022A1; CH606078A5

Description

Patentanwälte Dipl.-ing. R. B E E T Z sen. Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. B E E T Z Jr.

5OI-23.9I5P

TNACHeERElOHT München 22, steinsdoifstr. 10

Tel. (089)227201/227244/295910

Telegr. Allpatent München Telex S 22Ο4Θ

5. Juni I975

ROUSSEL-UCLAF, Paris (Prankreich)

Neamin-Derivate und deren Salze, Herstellungsverfahren dafür und pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft das 4-0-[2',6'-Diamino-2',6'-didesoxy-ob,D-glucopyranosyl] -6-0- jjj" -amino-3", 4" ,6" -tridesoxy-a,D-xylohexopyranosyl3-2-desoxystreptamin der Formel I

CH₂NH₂

(D

sowie seine" Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.

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Die Salze sind durch vollständige oder partielle Neutralisation der fünf Aminofunktionen im Molekül der Formel I erhältlich. Derartige Salze sind beispielsweise das Chlorhydrat, Bromhydrat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Acetat, Formiat, Benzoat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Benzylat, Glyoxylat, Aspartat sowie Alkansulfonate oder Arylsulfonate.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die das Produkt der Formel I oder eines oder mehrere seiner therapeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff enthalten. Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für das Produkt der Formel I sowie dessen Salze.

Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen außerordentlich interessante antibiotische Eigenschaften, und zwar einerseits gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistentenStaphylokokken sowie andererseits gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den coliformen.

Aufgrund dieser Eigenschaft sind das Produkt der Formel I sowie seine therapeutisch verträglichen Salze zur verwendung in Heilmitteln, insbesondere zur Verhandlung von Staphylokokken-Infektionen wie Staphylokokken-Septikämien, durch Staphylokokken hervorgerufenen malignen Gesichtsinfektionen, Hautinfektionen, Pyodermitiden, septischen und eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder post-grippalen Staphylokokken-Infektionen, Bronchlopneumonien, Vereiterungen im Pulmonalbereich sowie Colibacillosen geeignet. Die Produkte sind dabei parenteral, buccal,

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rektal oder lokal anwendbar, wobei örtlich auf der Haut oder den Schleimhäuten verabreicht wird.

Die produkte können dabei beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, sterilen Pulvern zur Herstellung injizierbarer Zusammensetzungen, Tabletten, ummantelten Tabletten bzw. Dragees, Kapseln, als Sirupe, Suppositorien, Cremes, Pomaden sowie als Aerosol-Präparationen vorliegen, die in üblicher Weise hergestellt werden. Die übliche Dosis hängt vom jeweiligen Produkt, der behandelten Person sowie der vorliegenden Erkrankung ab und kann beim Menschen bei parenteraler Verabreichung beispielsweise von 100 mg bis 1 g pro Tag betragen.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren beruht auf der Umsetzung eines Produkts der Formel II CH,

(II)

OC₂H₅

OH

mit Brom oder Jod in Gegenwart eines alkalischen Agens, wodurch ein Produkt der Formel III erhalten wird:

dieses Produkt wird anschließend mit Äthylchioroformiat in Gegenwart eines alkalischen Agens behandelt, wonach ein Produkt der Formel Iv erhalten wird,

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(IV),

das mit "einem nenzylhalogenid in Gegenwart eines alkalischen Agens zu einem Produkt der Formel V umgesetzt wird:

UW,
>-A) H

■ °^C2ⁿ5 OCH₂C₆H₅

dieses Produkt wird mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure in Gegenwart einer starken Säure zum Produkt der Formel VI umgesetzt:

CH-

(VI),

OCOCH.

OCH₂C₆H₅

das in Gegenwart von AcetylchJorid in einem organischen Lösungsmittel mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, wodurch ein Produkt der Formel VII entsteht: CH-,

Cl

(viii

das in Gegenwart eines Katalysators mit einem Produkt der Formel VIII

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CH₂NHCO₂CH_x

CH,C00

NHCO₀CH,

^{2 3} (VIII)

OH

υλι einem Gemisch der Anomeren oL und β der Formel IX und IX' umgesetzt wird;

CH₂NHCO₂CH₃

"Ό. Η fOCOCH

CH,C0O

3 NHCO CH

C"

NHCO₀CH

und

CH₃COO

HCO₂CH

(IX)

NHCU₂CH₃

₀C^H-2 ο 5

das Gemisch wird in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff und anschließend mit einer Alkalibase behandelt; au« dem entstandenen Gemisch werden die Anomeren zur Herstellung des Ot-Anomeren der Formel I abgetrennt, wqnach erforderlichenfalls mit einer Mineral oder organischen Säure zur Salvsbildung umgesetzt wird.

Naoh dem er Γ indungsgemäueii Verfahren wird vQrzugs-

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weise folgendermaßen gearbeitet:

Das alkalische Agens, in dessen Gegenwart das Produkt der Formel III mit Brom oder Jod umgesetzt wird, ist vorzugsweise Natriummethylat, jedoch können in gleicher Weise auch Alkalibasen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder andere Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat oder Natrium-tert-amylat verwendet werden.'

Das alkalische Agens, in dessen Gegenwart das Produkt der Formel III mit Äthylchioroformiat umgesetzt wird, ist vorzugsweise Natriumcarbonat, jedoch können in gleicher Weise auch beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder Lithiumhydroxid oder eine tertiäre organische Base wie Triäthylamin oder Pyridin eingesetzt werden.

Das alkalische Agens, in dessen Gegenwart das Produkt der Formel Iv mit einem Benzylhalogenid wie beispielsweise Äthylchlorid oder Benzylbromid umgesetzt wird, ist vorzugsweise Baryt, jedoch können in gleicher Weise auch Natriumhydrid oder Natriumamid oder auch Natriumhydroxid eingesetzt werden.

Die starke Säure, in deren Gegenwart das Produkt der Formel ν mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wird, ist vorzugsweise Schwefelsäure; in gleicher Weise können jedoch auch andere Mineralsäuren wie Salzsäure, organische Säuren wie beispielsweise Tr!fluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, eine Lewis-Säure wie beispielsweise Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid sowie Ionenaustauscherharze vom Sulfon- bzw. Sulfonsäuretyp verwendet werden.

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Das organische Lösungsmittel, in dem die Umsetzung des Produkts der Formel VI mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure vorgenommen wird, ist vorzugsweise Dioxan, jedoch können in gleicher Weise auch beispielsweise Äthyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan verwendet werden.

Die Kondensation zwischen den Produkten der Formel VII und VIII ist eine Umsetzung, die üblicherweise als Königs-Knorr-Reaktion bezeichnet wird; sie wird in Gegenwart eines Katalysators vorgenommen, der vorteilhaft Quecksilber(II)-cyanid enthält; in gleicher Weise sind jedoch auch andere Quecksilbersalze, Silbersalze oder Cadmiumsalze sowie tertiäre Amine wie beispielsweise Collidin verwendbar.

Als Hydrierkatalysator zur Behandlung des Gemische der Produkte der Formeln IX und IX' wird vorteilhaft Palladium/Kohle verwendet; in gleicher Weise sind jedoch auch Palladium- oder ebenso Platinsalze, Platin-Derivate sowie andere übliche Katalysatoren wie Rhodium, Ruthenium oder Nickel verwendbar.

Die darauffolgend verwendete Alkalibase ist vorteilhaft in Wasser gelöster Baryt; in gleicher Weise sind jedoch auch andere wäßrige Basen wie beispielsweise Natrium- oder Kaiiumhydroxid verwendbar.

Die Trennung der Anomeren des entstehenden Produkts wird nach üblichen physikalischen verfahren vorgenommen; vorteilhaft wird die Chromatographie an Siliciumdioxid herangezogen; in gleicher Weise kann jedoch an Aluminiumoxid, Cellulose oder Magnesiumsilikat chromatographiert werden oder die fraktionierte Kristallisation sowie die sog. Gegenstromverteilung herangezogen werden. Zur günstigen Durchführung der Trennoperationen werden verschiedene reine oder wäßrige organische Lösungsmittel oder Lösungs-

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mittelgemische verwendet.

Die Salzbildung des Produkts der Formel I kann nach üblichen verfahren geschehen, beispielsweise durch Einwirkung von Säuren auf das Produkt wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzylsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure sowie Alkansulfonsäuren oder Arylsulfonsäuren. Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Ä'thyläther, Äthanol oder Aceton vorgenommen.

Die Wellenlinie, die die Substituenten des C-Atoms in Position 1 des Rings der Produkte der Formeln II, III, IV, V, VI und VII verbindet, soll andeuten, daß sich die Substituenten in Ct- oder ^-Stellung zum Ring befinden können. Die Produkte existieren entsprechend in Form der Anomeren oC oder (j oder in Form eines Gemischs beider Anomeren.

Das Produkt der Formel VIII, das mit dem Produkt der Formel VII umgesetzt wird, ist nach folgendem Verfahren erhältlich:

Ein Produkt der Formel X

NHCO₀CH, 2 3

NHCO₂CH₃

(X)

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NACHGEREK

wird In Gegenwart einer organischen Base mit Kssigsäureanhydrid zu einem Produkt der Formel XI urngesetzt.:

CH₀NHCO₀CIl, /OCOCH.N

K_JA—ο

CH COO ^N f

NHCO₂CH₃

NHCu_nCH₃

HCO₂CH₃

OCD-

das nach der Behandlung mit einem sauren Agens das erwünschte Produkt der· Formel VIII ergibt.

Die organische Base, in deren Gegenwart das Produkt der Formel X mit KssigsäureanhydrId umgesetzt wird, ist vorzugsweise Pyridin; in-glelcher Weise sind jedoch auch andere organische Basen wie beispielsweise Lutidin oder Collidin verwendbar.

Das saure Agens, das zur Behandlung des Produkts der Formel Xl verwendet wird, ist vorzugsweise wäßrige Essigsäure; in gleicher Weise sind jedoch auch andere organische Säuren wie beispielsweise Ameisensäure oder Oxalsäure oder wäßrige Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwendbar.

Nach dem errinduritfsgemäßen Verfahren ist ein neues Zwischenprodukt der Formel VIII zugänglich:

CH₀NHCO₀CH,

CH₃COO *-

NHCO₂CH₃

MHCO₂CH₃

OH

(VIII).

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Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel l_; 4-0-Γ2', 6' -Diamino-2', 6' -didesoxy-ckD-glucopyranosyi] -6-0- Γ3" -amino-3", 4", 6" - tridesoxy-oi, D-xylohexopyranosyLl -2-desoxystreptamin:

Stufe 1: Äthyl-^-amino-jJ^o-tridesoxy-D-xylohexopyranosid;

13,2 g Ä'thyl-3-(N-methylamino)-3,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranosid (Herstellung nach J. Org. Chem., 1965* 30, 1287) werden in 500 ml Methanol gelöst, das 18,8 g Natriummethylat enthält. Die erhaltene Lösung wird auf 5 ⁰C abgekühlt, anschließend werden 88 g Jod zugesetzt. Es wird anschließend 4 h bei 0 ⁰C sowie darauffolgend 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine wäßrige 0,5 η Natriumthiosulfat-Lösung, die 50 ml Ammoniak enthält, bis zur völligen Entfärbung zugesetzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen. Man trennt die Mineralsalze durch Filtration ab und verdampft das Lösungsmittel. Das so erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an SiO₂ unter verwendung eines Gemischs von Chloroform, Isopropanol und Ammoniak (2:2:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt, das noch etwas Ausgangsprodukt enthält, wird daraufhin nochmals an SiO₂ Chromatograph!ert, wobei ein Gemisch von Chloroform, Methanol und Triäthylamin (90:5:5) als Elutionsmittel dient. Auf diese weise werden 3,9 g Äthyl^-amino^^o-tridesoxy-D-xylöhexopyranosid erhalten; Schmelzpunkt nach Umkristallisation in Ä'thylacetat: unter Sublimation etwa 150 ⁰C.

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Analyse: CgH₁₇NO.

% C % H # N

berechnet: 54,83 9,78 7,99 gefunden: 55,1 10,0 7,9

Stufe 2: Äthyl-3-(N-carbäthoxyamino)-3,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranosid:

3,89 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 30 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat gelöst, anschließend werden 2,5 ml Äthylchloroformiat zugesetzt. Man rührt 1,5 h bei Raumtemperatur, verdünnt anschließend mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 4,6 g A"thyl-3-(N-carbäthoxyamino)-3,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranosid erhalten; Smp. = 140 ⁰C.

DUnnsehichtchromatographie an p R_f = 0,24 (Benzol-äthylacetat 1:1).

Stufe 3; Sthyl-2-0-benzyl-3-(N-carbäthoxyamino)-3,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranosid:

4,6 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 4,6 g wasserfreier Baryt, 2,3 g Barythydrat und 4,6 ml Benzylbromid werden in 15 ml Dimethylformamid vermischt. Man rührt 60 h bei Raumtemperatur und setzt 150 ml Wasser zu. Das ausgefallene Produkt wird anschließend abgesaugt und vor dem Auflösen in einem Methylenchlorid-

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Äthylacetat-Gemisch mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Base mit Natriumsulfat werden die Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (8:2) als Elutionsmittel an SiO_? chromatographiert. Es werden 5,8 g Äthyl-2-0-benzyl-3-(N-carbäthoxyamino)-j5,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranosid erhalten; Smp. < 40 C.

Dünnschichtchromatographie an SiO :

R_f = 0,23 - 0,29 (aufgrund der Anwesenheit beider Anomeren; Benzol-äthylacetat 8:2).

Stufe 4: l-0-Acetyl-2-0-benzyl-j5-(N-carbäthoxyamino)-5,4,6-tridesoxy-D-xylohexopyranose, od. - und ß-Anomere:

22,3 g d^es in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 220 ml Essigsäure mit 22 ml Acetanhydrid gelöst. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 20 ⁰C werden 1,9 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, darauf wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Base wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat sowie mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an SiOp chromatographiert, wobei ein Gemisch von Äther und Hexan (1:1) als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält zunächst das oi.-Anomer des erwünschten Produkts:

R_f = 0,18 (SiO₂J Äther-Hexan 1:1),

darauf das fa -Anomer, Smp. = 168 C

C,

_f = 0,12 (SiO₂; Äther-Hexan 1:1)

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Stufe 5: 4-0-r2',6'-Di-(N-carbomethoxyamino)-2^l,6'-di-

desoxy-J^V-di-O-acetyl-oi.jD-glucopyranosyl'J, §l2zC3" li Nzcarbäthoxyy)-2^l-O-benzyl-3% 4", 6"-

. amino

tridesoxy-fli-, D-xylohexopjrranosyl!] -1,3-di-N-carbo-

methoxy-2-desoxystreptamin:

21 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 36Ο ml Dioxan gelöst, das 5 % gasförmigen Chlorwasserstoff und 180 ml Acetylchlorid enthält. Die erhaltene Lösung wird 1 h auf 40 ⁰C erwärmt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft, ohne dabei über 40 °C zu erhitzen. Der Rückstand wird in 100 ml Dioxan gelöst, die erhaltene Lösung wird zu einer auf 60 ⁰C gehaltenen Lösung-von 12 g 3',4'-Di-O-acetyl-tetra-N-carbomethoxy-neamin in 200 ml Dioxan mit 12 g Quecksilber (II) -cyanid zugegeben. Man läßt 16 h bei 60 ⁰C in Kontakt und kühlt das Reaktionsgemisch anschließend ab, das darauf in eine wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung eingegossen wird. Man extrahiert mit Methylenchlorid und dampft die organische Base im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an SiOp mit einem Gemisch von Chloroform und Aceton (7:3) als Elutionsmittel chromatographiert. Auf diese Weise werden 9,2 g des erwünschten Produkts erhalten, das aus einem Gemisch der Qf- - und/ß -Anomeren besteht.

Dünnschichtchromatographie:

R = 0,23 (SiO j Chloroform-Aceton 7:3)·

Stufe 6: 4-0-[V ,6^f-Diamino-2',6'-didesoxy-O^D-glucopyrano-

•M*vww>~^*w^ -mr -·.·—· ·» —· ^ — — — «· ·——··»·»··· — ·» ι ι ι — — ■■ ι ι μ -μ- τι —ι ■■ ■ τ Τι ~ "IT -- ir π Tl

syΐ] -6-0-p" -amino-3", 4",6" - tridesoxyÄ,D-xylohexopyranosyl^|-2-desoxystreptamin:

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9,2 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in einem Gemisch aus 150 ml Äthanol, 75 ml Methylenchlorid und 7 ml 2 η Salzsäure gelöst. Man setzt 6,5 g 10#iger Palladiumkohle zu und rührt* unter Wasserstoffatmosphäre. Nach 3 h kühlt man ab, filtriert den Katalysator ab und macht das Filtrat mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes vom quaternären Ammonium-Typ in der OH-Form alkalisch. Nach dem Abtrennen des Harzes wird die Lösung in Vakuum zur Trockne eingedampft.

Es wird ein weißer Feststoff erhalten, der in 80 ml Wasser gelöst wird; darauf werden 8O g Baryt zugesetzt. Man erwärmt 4 h auf 90 ⁰C, kühlt ab und stellt den pH-Wert mit einer 1 η Schwefelsäurelösung auf pH = 2 ein. Nach Filtration wird das Filtrat mit einem Ionenaustauscherharz vom quaternären Ammonium-Typ in der OH-Form alkalisch gemacht. Nach dem Abtrennen des Harzes wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Es wird ein amorphes Produkt erhalten, das über eine Ionenaustauschersäule vom Carboxyl-Typ in der Ammoniumform gereinigt wird, wobei 0,1 η und 0,2 η Ammoniak zur Elution verwendet wird. Das erhaltene Produkt wird anschließend an SiOp mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Ammoniak (2:2:1) als Elutionsmittel chromatographiert.

Auf diese weise werden 250 mg des A-Anomeren und 87Ο mg desOL-Anomeren des 4-0-[2',o'-Diamino-2', 6' -didesoxy-ot,D-glucopyranosyl^-6-0- £5" -amino-3", 4", 6" - tridesoxy- (X, D-xylohexopyranosyl] -2-desoxystreptandns erhalten.

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oUAnomer: *^° = +II5 ° (c = 0,5 %, Wasser), R_f = 0,30 (SiOp, Chloroform-Methanol-Ammoniak

2:2:1);
ß-Anomer: R_f = 0,38 (gleiche Bedingungen).

Das in Stufe 5 verwendete 3'4'-Di-O-acetyl-tetra-N-carboniethoxy-neamin ist folgendermaßen herstellbar:

Stufe 1: 5_i6-0-Cyclohexyliden-3¹,4'-di-0-acetyl-tetra-N-carbomethoxy-neamin:

38 g 5,6-0-Cyclohexyliden-tetra-N-carbomethoxyneamin (Herstellung nach J. of Antibiotics, 1971, S.7II) werden in einem Gemisch von 240 ml Pyridin und 80 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Man läßt 4 h bei Raumtemperatur in Kontakt und dampft anschließend das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an SiOp mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch (8:2) als Elutionsmittel gereinigt.

Es werden 32 g 5,6-O-Cyclohexyliden 3',4'-di-0-acetyl-tetra-N-carbomethoxy-neamin erhalten.

Dünnschichtchromatographie: R = 0,31 (SiO j Chloroform-Aceton 7:3).

Stufe 2: 3',4'-Di-O-acetyl-tßtra-N-carbomethoxy-neamin:

31 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 240 ml Essigsäure mit 60 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird 4 h unter Rühren auf 60 ⁰C

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erhitzt, anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingedampft; auf diese Weise werden 27,5 g 3'A^x -Di-O-acetyltetra-N-carbomethoxy-neamin in Form 'eines farblosen Feststoffs erhalten.

DünnschichtChromatographie:

R = 0,31 (SiO₂; Chloroform-Methanol 9:1).

Beispiel 2:

Es wurde eine Injektions-Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:

Produkt aus Beispiel l 50 mg

Excip. (wäßr., steril) 1 ml.

Pharmakologieehe Untersuchung des Produkts von Beispiel 1:

Die antibakterielle wirkung wurde in vitro nach dem Verdünnungsverfahren in flüssigem Medium bestimmt.

Dabei wird zunächst eine Reihe von Röhrchen hergestellt, in denen jeweils gleiche Mengen Nährmedium enthalten sind. Darauf werden steigende Mengen des untersuchten Antibiotikums eingebracht und anschließend jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft. Nach 24 h, 48 h oder 72 h Inkubation bei 37 °c wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten bestimmt, wodurch die minimalen inhibierenden Konzentrationen (CMI) des Produkts bestimmbar sind, hler ausgedrückt in /Ug/ml.

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Das Produkt aus Beispiel 1 führte dabei zu folgendem Ergebnis:

Stamm	CMI	24 h	in Hg/ml	72 h
	0,2	48 h	0,2
Staphylococcus Oxford U.C.IO6I penicillinempfindlich	0,2	0,2	0,5
Staphylococcus aureus U.C.1128 penicillinresistent	20	0,2	20
Streptococcus Hemolyticus 905	> 100	20
Streptococcus faecalis 5432	< 0,05		4 0,05
Bacillus subtilis	1	^ 0,05	1
Escherichia CoIi U.C. 1020	> 100	1
Pseudomonas pyocyanea	0,2		0,5
Klebsiella pneumoniae 52145	2	0,5	2
Proteus mirabilis A 235	2

Aus den Ergebnissen geht die ausgezeichnete antibiotische Wirkung des Produkts deutlich hervor.

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Claims

Patentansprüche

\J 4-0-^2' ,6' -Diamiiio-2' ,6' -didesoxy-^D-glucopyranosyl] ■ 6-0- [3"-amino-3",4",6"-tridesoxy-(K,D-xylohexopyranosylJ 2-desoxystreptamin der Formel I

NH,

(D

OH

sowie seine Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.

2. Herstellungsverfahren für die verbindung der Formel I sowie deren Salze nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Reaktionsschritte:

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II

CH,

(II)

mit Brom oder Jod in Gegenwart eines alkalischen Agens zu einer verbindung der Formel III:

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?51 0838

(III):

OC₂H₅

(b) Umsetzung-dieser verbindung mit A'thylchloroformiat in Gegenwart eine*; alkalischen Agens zu einer verbindung der Formel IV

(IV);

OH

(c) Umsetzung dieser verbindung mit einem Benzylhalogenid in Gegenwart eines alkalischen Agens zu einer verbindung der Formel ν

(d) Umsetzung dieser Verbindung mit Acetanhydrid in Essigsäure in Gegenwart einer starken Säu re zu einer Verbindung der Formel VI

CH-,

0_vH

OCOCH

OCH₂C₆H₅

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nachqereioht]

(e) Umsetzung dieser Verbindung mit wasserfreier Chlorwassersäure in Gegenwart von Acetylchlorid in einem organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VlI

(VII);

(f) Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel VIII

NHCO CiU

CH₂NHCO₂CH

CH₃COO

(viii)

NHCO₂CH₃

in Gegenwart eines Katalysators zu einem Gemisch der beiden Anomeren ou und β der Formeln IX und IX¹

CH₂NHCO₂CH₃

NHCO₂CH₃

CH₃COO

"OCl!..

AlHCO₂CH

füi

NHCO₀CH

OH

(λ Η

und

OCH₂C₆H₅

(ix)

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NAOHQER£IOHt|

Z510838

NHCO₀CH,

'OCOCH

CH₃COO I

OCH₂C₆H₅

(g) Behandlung des Gemischs-mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und anschließend mit einer alkalischen Base, darauffolgend Abtrennung der Anomeren aus dem resultierenden Gemisch zur Gewinnung des «. -Anomeren der Formel I

sowie ggf. · ,

(h) Einwirkung einer Mineral- oder organischen Säure zur Salzbildung.

<>. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch eine verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines ihrer therapeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff.

. Verbindung d«r Formel VIII

CH₂NHCO₂CH₃ 0

NHCO₂CH₃

^NHCO2^OH3 (VIII):

CH₃COO

NHCO₂CH₃

OH

5. Arnzeimittel, gekennzeichnet durch eine verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ihre therapeutisch

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verträglichen Salze als Wirkstoff.

6. Verwendung der Verbindung der Formel I nach Anspruch oder ihrer therapeutisch verträglichen Salze in Arzneimitteln e

7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ihre therapeutisch verträglichen Salze, ggf.· mit üblichen pharmazeutischen Hilfs« und Trägerstoffen, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.

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