DE2855066A1 - 2'-n-acyl- und -alkyl-6'-n-alkyl- und -6',6'-di-n-alkyl-derivate von fortimicin a und b - Google Patents
2'-n-acyl- und -alkyl-6'-n-alkyl- und -6',6'-di-n-alkyl-derivate von fortimicin a und bInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
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Description
DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
Postanschrift / Pottal Addresi
Foitfach 860100, BOOO München 80
Telefon 08 32 22
3471
ABBOTT LABORATORIES North Chicago, 111. 60064, V.St.A,
2'-N-Acyl- und -alkyl-6'-N-alkyl- und -6',6'-di-N-alkyl-Derivate
von Fortimicin A und B
909827/0799
If
Beschreibung
Bekanntlich können die antibakteriellen und pharmakologischen Eigenschaften
vieler natürlich erzeugter Aminoglykosid-Antibiotika durch Strukturmodifikationen geändert werden. Beispielsweise ergeben
bestimmte chemische Modifikationen in der Gentamicin- und Kanamycinfamille der Aminoglykosid-Antibiotika Verbindungen, dio
weniger toxisch sind, als die Stammantibiotika. Darüber hinaus ergeben in der vorstehenden Familie bestimmte Modifikationen eine
vorteilhafte Veränderung des antibakteriellen Spektrums, entweder durch Erhöhen der Eigenaktivität oder durch gesteigerte Wirksamkeit
gegen resistente Stämme.
Historisch gesehen entwickeln sich resistente Mikroorganismen, wenn ein Aminoglykosid-Antibiotikum eine gewisse Zeit klinisch
verwendet wurde. In vielen Fällen wird die Resistenz durch den R-Faktor bedingt und wird der Fähigkeit der Bakterien zugeschrieben,
die Amino- oder Hydroxylgruppen des Aminoglykosid-Antibiotikums enzymatisch zu modifizieren. Es ist bekannt, dass bei natürlich
auftretenden Fortimicinaminoglykosid-Antibiotika eine Blokkierung der 2-Hydroxygruppe das Antibiotikum inaktiviert.
Erfindungsgemäss werden neue und nützliche Fortimicinderivate bereitgestellt.
Erfindungsgemäss werden 2'-N-Acyl- und -alkyl-6'-N-alkyl- und 6',
6'-Di-N-alkylfortimicin B-Derivate, 4,2'-N,N'-Diacyl- und -dialkyl-6-N-alkyl-
und 6',6'-Di-N-alkylfortimicin B-Derivate, 4-N-Acyl-2'-N-alkyl-61-N-alkyl-
und 6',6'-Di-N-alkyl- und 4-N-Alkyl-2'-N-acyl-6'-N-alkyl-
und 6',6'-Di-N-alkylfortimicin B-Derivate, sowie deren
Salze, Zwischenprodukte, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Zusammensetzungen sowie Methoden zur Verwendung dieser Verbindungen
bereitgestellt.
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2855Ü66
3471 s
Die erfindungsgemässen Fortimicin-Derivate sind Antibiotika, die
wirksam sind gegen verschiedene gramnegative und grampositive Bakterien und die oral oder parenteral in täglichen Dosierungen von
etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht an Sauger verabreicht werden
können, die Symptome von Infektionen zeigen, die durch ein bekämpfbares Bakterium hervorgerufen wurden.
Die Verbindungen können auch als Konserviermittel für verschiedene
industrielle Lösungen, als antibakterielle Waschlösungen für die Reinigung der Oberflächen von Labortischen und dgl. verwendet werden.
Sie sind auch nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Fortimicin B-Derivate mit antibakterieller Wirksamkeit.
Die erfindungsgemässen Fortimicin B-Derivate sind Amine und bilden
mit Fluorkieselsäure Salze, die als mottenecht machende Mittel, entsprechend der Lehre der ÜS-PSen 1 915 334 und 2 075 359, geeignet
sind. Sie bilden auch Salze mit Thiocyansäure, die mit Formaldehyd, unter Bildung harzartiger Materialien kondensieren, die als
Sparbeizen entsprechend der Lehre der US-PSen 2 425 320 und 2 606
155 geeignet sind.
Derivate, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen
geeignet sind, werden ebenso bereitgestellt, wie eine Methode zur Herstellung und Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen
unter Verwendung der Verbindungen.
Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen beschreiben:
Die Erfindung betrifft 2'-N-Acyl- und -Alkylfortimicin B-Derivate,
4,2'-N,N'-Diacyl- und -Dialkylderivate, 4-N-Alkyl-2-N-acyl- und
4-N-Acyl-2l-N-alkylfortimicin B-Derivate der allgemeinen Formel I:
- 2■ -
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OH
CD
worin R Acyl/ Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl, Ν,Ν-Diniedrigalkylaminoacyl,
Hydroxy-substituiertes Aminoacyl, ein Aminosäurerest, niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl,
Aminohydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl, N,N-Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl;
Hydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl
oder N,N-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl
ist; R1 niedrig-Alkyl ist; R- Wasserstoff oder niedrig-Alkyl
ist und R3 Acyl, Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl,
Ν,Ν-Diniedrigalkylaminoacyl, Hydroxy-substituiertes Aminoacyl, ein
Aminosäurerest, niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl , N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl, N,N-Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl,
Aminohydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl,
Ν,Ν-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl ist und
die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.
Der Ausdruck "pharmazeutisch brauchbare Salze" bezieht sich auf nicht-toxische Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen,
die im allgemeinen hergestellt werden durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen
Säure. Beispiele für Salze umfassen das Hydrochlorid, Hydrobromld,
Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat,
Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Napsylat und ähnliche Salze.
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Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf Gruppen, die dargestellt werden durch die Formel
O
It
It
-C-R
worin R1 niedrig-Alkyl ist/ d. h. Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.
"Niedrig-Alkyl" bezieht sich auf gerad- oder verzweigtkettige
Alkylrestemit 1-6 Kohlenstoffatomen, d. h. Methyl, Äthyl, n-Propyl,
Isopropyl, η-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl 2-Methylbutyl,
n-Hexyl, 2-Methylpeηty1, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl
und dgl.
Alle Aminosäurereste liegen in der natürlichen oder L-Konfiguration
vor, falls nicht anders angegeben, und umfassen beispielsweise
Glycyl, Alanyl, Sarcosyl, Tyrosyl, Phenylalanyl, Methionyl,
Seryl, Lysyl, Asparaginyl, Isoleucyl, Leucyl, Histidyl, Threonyl,
Aspartyl, Asparaginyl, Valyl, Prolyl, Glutaminyl, Tryptophanyl,
Glutamyl und dgl.
Die 2'-N-Acylfortimicin B-Derivate der Formel I können hergestellt
werden durch Umlagerung der entsprechenden 4-N-substituierten Fortimicine B der Formel II
(ID
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worin R1, R, und R3 wie in der Formel I definiert sind.
Fortimicin A und Fortimicin B werden durch Züchtung eines Stammes von Micromonospora olivoasterospora (ATCC 21819) in einem entsprechenden
Nährmedium gebildet; vgl. US-PSen 3 931 400 und 3 976 768. Die Herstellung der jeweiligen 4-N-Acyl-Fortimicin B-Derivate wird
in den folgenden Beispielen angegeben.
Allgemein gesehen können die erfindungsgemässen Verbindungen hergestellt
werden dadurch, dass man zunächst Fortimicin B in 1,2*— Di-N-benzyloxycarbonylfortimicin B umwandelt, beispielsweise durch
Behandeln mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie N-Benzyloxycarbobenzyloxysuccinimid.
1,2'-Di-N-benzyloxycarbonylfortimicin B
wird anschliessend mit einem aromatischen Aldehyd behandelt, wie Benzaldehyd, worauf mit einem geeigneten Metallhydrid-Reduktionsmittel,
wie Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumborhydrid, reduziert wird, unter Bildung eines 6'-Arylmethylderivats. Ist
beispielsweise der gewählte aromatische Aldehyd Benzaldehyd, so ist das resultierende Zwischenprodukt 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzylfortimicin
B. Das 6'-N-Benzylderivat kann anschliessend
einer reduktiven Alkylierung mit einem aliphatischen Aldehyd unterzogen werden, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd
usw., und das resultierende Produkt wird einer Hydrolyse in Anwesenheit eines Aldehydabfängers, wie Hydroxylaminohydrochlorid
oder Methoxylaminohydrochlorid unterzogen, unter Bildung des gewünschten 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-niedrigalkylfortimicin
B, in dem die 6'-N-niedrig-Alkylgruppo sich
von dem gewählten aliphatischen Aldehyd ableitet. Beispielsweise führt die reduktive Alkylierung mit Formaldehyd zur Methylgruppe
als 6'-N-niedrig-Alkylgruppe, und das resultierende Produkt ist 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin B.
Mit Acetaldehyd ist die 6'-N-niedrig-Alkylgruppe Äthyl, und das
Produkt ist 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-äthylfortimicin
B usw.
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Die C4-N-Methylaminogruppe des 1^'-Di-N-benzyloxycarbonyl-e'-N-benzyl-6'-N-alkylfortimicins
B kann zweckmässig acyliert werden mit beispielsweise einem aktivierten Carbonsäurederivat, wie einem
Carbonsäureanhydrid/ einem Carbonsäurederivat, wie einem Carbonsäureester oder einem Carbonsäureazid, wobei man sich der in der
Peptidsynthese üblichen Methoden zur Erzielung der entsprechenden
4-N-Acyl-Zwischenprodukte bedient. Die vorstehend genannten aktiven
Carbonsäureester können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure
if
R3-C-OH
mit beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol-N-hydroxysuccinimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid
entsprechend der Verfahrensweise von Fugino et al., Chem. Pharm. Bull Japan, 22, 1857 (1974).
Wird beispielsweise das Acylierungsmittel, der N-Hydroxisuccinimidester von N-Benzyloxycarbonylglycin mit 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B umgesetzt, so ist das resultierende Produkt Tri-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6 r-N-methylfcrtimicin
A. Sind beispielsweise die Acylierungsmittel die N-IIydroxysuccinimidester
von N-Benzyloxycarbonylsarcosin und N-Benzyloxycarbonyl-ß-alanin
und werden sie umgesetzt mit Tri-N-benzyloxycarbonyl-6 '-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin B, so erhält man Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-sarcosyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B bzw. Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-ß-alanyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B.
Alternativ kann 1^'-Di-N-benzyloxycarbonylfortimicin B reduktiv
alkyliert werden in Anwesenheit eines niedrigen aliphatischen Aldehyds, wie Formaldehyd, und das resultierende Produkt wird
hydrolysiert in Anwesenheit eines Aldehydabfängers, wie Hydroxylaminhydrochlorid
oder Methoxylaminhydrochlorid, unter nildung eines 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-niedrigalkylfortimicin
B, in dem die 6'-niedrig-Alkylgruppen von dem gewühlten Aldehyd
stammen. Ist beispielsweise der niedrige aliphatischo Aldehyd
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Formaldehyd, so ist das Produkt 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-61,6'-di-N-methylfortimicin
B. Ist der aliphatische Aldehyd Acetaldehyd, so ist das Produkt 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6',δ'-di-N-äthylfortimicin
B. Ist der aliphatische Aldehyd Propionaldehyd, so ist das Produkt 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-di-n-propylfortimicin
B usw.
Die 1,2*-Di-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-alkylfortimicin B-Zwischenprodukte
können kondensiert werden mit geeigneten Acylierungsmitteln,
wie vorstehend beschreiben, unter Bildung der entsprechenden 4-N-AcyIderivate. Ist beispielsweise das Acylierungsmittel
der N-Hydroxysuccinimidester von N-Benzyloxycarbonylglycin
und wird er mit 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-methylfortimicin
B umgesetzt, so ist das resultierende Produkt Tri-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-dimethylfortimicin
A. Sind die Acylierungsmittel die N-Hydroxysuccinimidester von N-Benzyloxycarbonylsarcosin
und N-Benzyloxycarbonyl-ß-alanin und werden sie beispielsweise
umgesetzt mit 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-61,6'-di-N-methyI-fortimicin
B, so sind die Produkte Tri-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-methyl-4-N-sarcosylfortimicin
B bzw. Tri-N-benzyloxycarbonyl-61,6'-di-N-dimethyl-4-N-ß-alanylfortimicin
B.
Die Entfernung der Benzyloxycarbonyl - oder anderen Aryloxycarbonyl-Schutzgruppen,
sowie der Benzyl- oder anderen Aryl-Schutzgruppen erzielt man durch Hydrogenolyse, unter Anwendung eines
geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle. Werden beispielsweise die erfindungsgemässen 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-alkyl-6'-N-benzylfortimicine einer katalytischen Hydrogenolyse in Anwesenheit von beispielsweise 5 % Palladium-auf-Kohle hydrogenolysiert, so bilden sich die gewünschten Verbindungen der Formel I durch Ersatz der 6'-N-Benzylgruppe und der Benzyloxycarbonylgruppen durch Wasserstoffatome, unter Bildung von 6'-N-Alkylfortimicinen, die zweckmässig in Form ihrer Säurechloridsalze isoliert werden
können. Beispielsweise ergibt die Hydrogenolyse von 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-ö'-N-benzyl-ö'-N-methylfortimicin B das 6'-N-Methylfortimicin B, das zweckmässig als Porhydrochloridsalz iso-
geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle. Werden beispielsweise die erfindungsgemässen 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-alkyl-6'-N-benzylfortimicine einer katalytischen Hydrogenolyse in Anwesenheit von beispielsweise 5 % Palladium-auf-Kohle hydrogenolysiert, so bilden sich die gewünschten Verbindungen der Formel I durch Ersatz der 6'-N-Benzylgruppe und der Benzyloxycarbonylgruppen durch Wasserstoffatome, unter Bildung von 6'-N-Alkylfortimicinen, die zweckmässig in Form ihrer Säurechloridsalze isoliert werden
können. Beispielsweise ergibt die Hydrogenolyse von 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-ö'-N-benzyl-ö'-N-methylfortimicin B das 6'-N-Methylfortimicin B, das zweckmässig als Porhydrochloridsalz iso-
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liert werden kann. Eine ähnliche Hydrogenolyse, beispielsweise
von Tri-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin A,
Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-sarcosyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B und Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-ß-alanyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B führt zu 6'-N-Methyl-6'-N-methylfortimicin
A, 4-N-Sarcosyl-6"-N-methylfortimicin B bzw. 4-N-ß-Alanyl-6'-N-methylfortimicin
B.
Werden in gleicher Weise 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-61,6'-di-N-niedrigalkylfortimicine
in Gegenwart eines geeigneten Katalysators katalytisch hydrogenolysiert, so werden die Benzyloxycarbonylgruppen
durch Wasserstoff ersetzt, unter Bildung des gewünschten 6',6'-Di-N-niedrigalkylfortimicins. Beispielsweise ergibt die katalytische
Hydrogenolyse von Tri-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-methylfortimicin
B in Anwesenheit von 5 % Palladium-auf-Kohle in 0,2 η-Chlorwasserstoffsäure in Methanol 6',6'-Di-N-methylfortimicin
B als Perhydrochloridsalz. In gleicher Weise ergibt die Hydrogenolyse
von Tri-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-methylfortimicin A,
Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-sarcosyl-6',6'-di-N-methylfortimicin B
und Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-ß-alanyl-6',6'-di-N-methylfortimicin
B die Verbindungen 6',6'-Di-N-dimethylfortimicin A, 4-N-Sarcosyl-61,6'-di-N-methylfortimicin
B und 4-N-ß-Alanyl-6·,6'-di-N-methylf
ortimicin B, die beispielsweise in Form ihrer Tetrahydrochloridsalze isoliert werden können.
Die erfindungsgemässen 2'-N-Acylderivate können dann zweckmassig
hergestellt werden dadurch, dass man zuerst die entsprechenden 4-N-Acyl-, 2'-N-Alkyl- oder 2',2'-Ν,Ν-Dialkylfortimicine in die
freien Basen umwandelt, beispielsweise unter Anwendung eines geeigneten Anionenaustauscherharzes. Die 2'-N-substituierten Fortimicine
B werden dann hergestellt durch Einbringen der 4-N-substituierten freien Fortimicinbasen in wässrige Lösung, wodurch der
«^-Kohlenstoff substituent leicht zum C2,-Kohlenstoffatom umgelagert
wird. Die Behandlung der 2'-N-substituierten Fortimlcine B
mit geeigneten N-Acetylierungsmitteln, wie N-(Benzyloxycarbonyloxy)
-succinimid, Benzyloxycarbonylchlorid oder 0-(Benzyloκycarbo■'·
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nyl)-p-nitrophenol in einem Lösungsmittelsystem, wie N,N-Dimethylformamid-Methanol-Wasser
führt zu dem 1,2',6'-N,N',N1'-geschützten
Zwischenprodukt, d. h. zum 1,2',6'-N,N1,N1'-Tribenzyloxy-Zwischenprodukt,
das acetyliert werden kann mit einer Vielzahl von aktivierten Carbonsäurederivaten, wie einem Carbonsäureanhydrid, einem
Carbonsäurechlorid, einem aktiven Carbonsäureester oder einem Carbonsäureazid.
Die aktiven Ester können zweckmässig hergestellt werden durch Reaktion
der entsprechenden Carbonsäure
Il
R1-C-OH
mit beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid,
oder N-Hydroxy-5-norboren-2,3-dicarboximid, nach der Methode von M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull, Japan, 22,1857, (1974), worin
R.. eine Acylgruppe ist, wie in der Formel I definiert.
Nach beendeter N-Acylierung der C^-N-Methylaminogruppe ist es notwendig,
die Benzyloxycarboxyl-Schutzgruppen zu entfernen, was zweckmässig durchgeführt werden kann durch Hydrogenolyse über
einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator. Die so hergestellten Fortimicinanaloga
werden zweckmässig als Hydrochloridsalze (oder andere Säureadditionssalze) isoliert, wenn die Hydrogenolyse in Anwesenheit
eines leichten Überschusses von Chlorwasserstoffsäure oder einer anderen geeigneten Säure durchgeführt wird.
Die erfindungsgemässen 2'-N-6'-N-Alkyl- oder 6',6'-N,N-Dialkylalkylfortimicine
werden zweckmässig hergestellt durch Behandeln der 2'-N-Acylfortimicine B mit einem geeigneten Reduktionsmittel,
wie einem Hydrid oder Diboran oder einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid.
Die resultierenden 2'-N-Alkylfortimicin B-Derivate
können mit einem geeigneten N-Acylierungsmittel, wie vorstehend
beschrieben, behandelt werden, wobei die freie C^-Methylaminogruppe
zurückbleibt. Die C.-N-Acylierung und Entblockierung, wie
vorstehend beschrieben, ergibt die 4-N-Acyl-2'-N-alkylfortimicine B.
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Die 4,2'-N/N-di-N-alkylfortimicine B werden zweckmässig hergestellt
durch Behandeln des gewünschten N-geschützten 2'-N-Acylfortimicin
B mit einem geeigneten Reduktionsmittel, ζ. Β dem Hydrid von Diboran. Durch Schutzgruppenabspaltung durch Hydrogenolyse,
wie vorstehend beschrieben, erhält man die 2'-N-Alkyl-4-N-alkylfortimicine
B. Alternativ können die 4,2'-Ν,Ν'-dialkylfortimicine
hergestellt werden durch Reduktion eines geeigneten 4'-N-Acyl-2'-N-alkylfortimicin
B. Beispielsweise kann 4-N-Acyl-2'-N-alkylfortimicin
B oder ein N-geschütztes 4-N-Acyl-2'-N-alkylfortimicin
B mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt werden, z. B. dem Hydrid von Diboran. Im Falle der resultierenden N-geschützten
4,2-N,N'-Di-alkylfortimicine B können die N-Schutzgruppen
zweckmässig entfernt werden durch Hydrogenolyse, wobei man das 4,2l-N,N'-dialkylfortimicin B erhält.
Alternativ können die erfindungsgemässen 2'-N-Acylderivate hergestellt
werden durch Reaktion Von Fortimicin B mit tert-Butyl-S-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-thiolcarbonat,
unter Bildung des 2'-tert-Butyloxycarbonyl(Boc)fortimicin B-Zwischenprodukts.
Das 2'-Boc-Zwischenprodukt wird anschliessen mit einem geeigneten
Acylierungsmittel, d. h. N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid umgesetzt, was zu dem 1,6'-N,N'-Dibenzyloxy-2'-Boc-fortimicin B-Zwischenprodukt
führt. Durch Behandlung des letzteren Zwischenprodukts mit Benzyloxycarbonylglycin in Anwesenheit eines geeigneten
Lösungsmittelsystems, wie N,N-Dimethylformamid-Methanol-Wasser,
erhält man das 2'-Boc-Tribenzyloxycarbonylfortimicin B-Zwischenprodukt
.
Die Abspaltung der Schutzgruppe von der 2'-Aminogruppo bewirkt man
durch Umsetzung des letztgenannten Zwischenprodukts mit beispielsweise CF3GOOH. Anschliessend führt man die 2'-Acylierung zweckmässig
durch durch Umsetzung des letztgenannten Zwischenprodukts, von dem die Schutzgruppe in der 2'-Stellung entfernt wurde, mit
einem geeigneten Aldeyhd (R1CHO) oder einem Carbonsäureester, wie
vorstehend beschrieben, in Anwesenheit von Natriumborhydrid.
- 10 -
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Anschliessend wird die Abspaltung der Schutzgruppe durch Hydrogenolyse
in Anwesenheit eines 5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysators
vervollständigt, was zu den gewünschten 2'-Alkyl- oder 2'-Acylderivaten
führt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
1,2'-Di-N-benzyloxycarbonylfortimicin B
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 10 g Fortimicin B, 150 ml
Wasser, 300 ml Methanol und 4,95 ml Eisessig (Lösung pH 6), gekühlt
auf 0° in einem Eisbad, fügt man 15,7 g Benzyloxycarbonylsuccinimid.
Man rührt weitere 1,5 Stunden bei 0° und lässt anschliessend die Lösung während 25 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die resultierende
Lösung wird auf ein Drittel ihres Volumens unter Vakuum konzentriert und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformlösung wird mit 1 % wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform
wird unter verringertem Druck verdampft, und das verbleibende Lösungsmittel wird durch Codestillation mit Benzol unter verringertem
Druck entfernt, unter Bildung von 19g Produkt. Eine Probe
von 96 g des wie vorstehend hergestellten Produkts wird chromatographiert an einer Säule von 7,0 cm Aussendurchmesser, gefüllt auf
eine Höhe von 80 cm, mit einer Aufschlämmung von Siliciumdioxid«jel
und einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform:Methanol:konzentriertem
Ammoniumhydroxid (750:150:7 ) Man eluiert mit dom Lösungsmittelsystem, unter Bildung von 36 g reinem 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonylf
ortimicin B in Form eines weissen Pulvers:
p2 + 43°, (c 1 %, CH3OH); NMR (CDCl3) <Γθ,81 d (Cg1-CH3,
J6, 7, = Hz), 2,32 (N-CH3), 3,41; IR (CDCl3) 3562, 3432, 1712 cm"1
- 11 -
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Die Elementaranalyse stimmte mit der empirischen Formel C3iH44N4°9
überein.
Weitere 8,9 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonylfortimicin B mit etwas geringerer
Reinheit erhält man aus früheren Chromatographie-Fraktionen.
1,2"-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzylfortimicin B
Eine Lösung, hergestellt aus 0,617 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonylfortimicin
B, 0,25 ml Benzaldehyd und 6,0 ml Methanol, erwärmt man 0,5 Stunden unter Rückfluss. Zu der resultierenden, magnetisch gerührten
Lösung, gekühlt auf Raumtemperatur, fügt man eine frisch bereitete Lösung von 0,1041 g Natriumborhydrid in 0,6 ml Wasser.
Man rührt weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung schüttelt man mit einem Gemisch von 100 ml Chloroform und
200 ml Wasser. Die Chloroformlösung trennt man ab und wäscht sie mit 200 ml Wasser. Die wässrigen Lösungen werden nacheinander mit
100 ml Anteilen Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden
vereint und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms unter verringertem Druck bleiben
0,816 g einer klebrigen, weissen, glasartigen Masse zurück. Das
Produkt wird an 80 g Siliciumdioxidgel, gefüllt auf eine Höhe von 47 cm in eine Säule von 2,4 cm Aussendurchmesser in einer Aufschlämmung
mit 160 ml eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform: Methanol!konzentriertem Ammoniumhydroxid (19:1:0,2) chromatographiert.
Man eluiert mit dem Lösungsmittelsystem, unter Bildung von 0,414 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzylfortimicin B:
/oi.-/^3 +43° (c 1 %, CH3OH); NMR: (CDCl3) cT0,90 d (Cg1-CH3,
Jgi 7i = 7 Hz); 2,37 (N-CH3); 3,39 (OCH3); IR: (CDCl3) 3552,
3434, 3420, 1698 cm"1.
Die Elementaranalyse stimmt mit der empirischen Formel C38H5oN4°9
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überein.
überein.
1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin B
Eine Lösung von 3 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzylfortimicin
B in 220 ml Methanol wird in Anwesenheit von 10 ml 37 % Formalin und 3 g 5 % Platin-auf-Kohle unter einem Wasserstoffdruck
von etwa 3 bar (3 Atmosphären) während 6,5 Stunden katalytisch hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel
wird unter Hochvakuum entfernt, wobei 2,71 g eines klebrigen, weissen, glasartigen Produkts zurückbleiben. Eine Probe von 2,4 g
des Produkts wird an 160 g Siliciumdioxidgel, gefüllt auf eine
Höhe von 50 cm in eine Säule von 3,4 cm Aussendurchmesser in einer
Aufschlämmung mit 320 ml eines Lösungsmittelsystems aus Methylenchlorid-Methanol-37
% Formalin, chromatographiert. Man eluiert mit dem Lösungsmittelsystem, unter Bildung von 1,79 g des Methylen-4,
5-oxazolidinderivats von 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B:
NMR (CDCl3) f 0,86 d (Cg1-CH3, Jg1 ?, = 6,8 Hz); 2,18, 2,30
(N-CH3); 3,47 (OCH3); 3,83d, 4,63d'(-OCH2NCH3,JAß =2,5 Hz).
Eine Lösung von 1,74 g des vorstehend hergestellten 4,5-0xazolidinderivats,
0,57 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,5 ml Eisessig und 100 ml Methanol wird 0,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der
Hauptanteil des Methanols wird unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand mit einem Gemisch von verdünntem Ammoniumhydroxid
und Chloroform geschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die
wässrigen Lösungen werden nacheinander mit 3 Anteilen Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden vereint und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms unter Vakuum erhält man 1,69 g 1,2·-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-
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benzyl-61-N-methylfortimicin B.
/o6/p4 +39° (c 1 *·# CH3OH); NMR: (CDCl3) / 0,93 d (C51-CH
J6, 7, = 7 Hz); 2,15, 2,31 (N-CH3), 3,42 (OCH3); IR (CDCl3)
3550, 3420, 1700 cm"1.
Die Elementaranalyse stimmt mit der empirischen Formel C39H
überein.
Tri-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin A
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,706 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B in 9 ml Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad auf 0°, fügt man 0,416 g des N-Hydroxysuccinimidesters
von N-Benzyloxycarbonylglycin. Man rührt
weitere 3 Stunden bei 0° und anschliessend 20 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung schüttelt man mit einem Gemisch
von 200 ml 5 % wässrigem Natriumbicarbonat und 200 ml Chloroform. Die Chloroformlösung trennt man ab und wäscht sie mit
200 ml Wasser. Die wässrigen Lösungen werden nacheinander mit drei 100 ml Anteilen Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden
vereint, und das Chloroform wird unter verringertem Druck verdampft,
wobei 1,00 g eines weissen, glasartigen_J?rGdxrtc£s zurückbleiben.
Eine Probe von 0,97 g des"1 Produkts wird an 80 g Siliciumdioxidgel
chromatographiert, das in einer Höhe von 49 cm in eine
Säule von 2,4 cm Aussendurchmesser in einer Aufschlämmung mit 160 ml eines Lösungsmittelsystems aus Äthylacetat:Triethylamin
(19,8:0,2) gefüllt ist. Man eluiert mit dem Lösungsmittelsystem
unter Bildung von 0,768 g Tri-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
A:
/o6/p2 +53° (c 1 %, CH3OH); NMR: (CDCl3) <Γ 1,01 d (C51-CH3,
J6I 7r ■ 6,5 Hz); 2,17 (NCH3CH2Ph), 2,78 (NCH3COCH2NHZy, 3,28
(OCH3); IR (CDCl3) 3550, 3410, 1702, 1627 cm"1.
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Die Elementaranalyse stimmt mit der empirischen Formel
überein.
1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-Ν,Ν-dimethylfortimicin B
Eine Lösung, hergestellt aus 3,02 g 1,2-Di-N-benzyloxycarbonylfortimicin
B, 5 ml 37 % Formalin und 195 ml Methanol wird unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3 bar (3 Atmosphären) während
4,5 Stunden in Anwesenheit von 1,5g5 % Platin-auf-Kohle hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft, wobei 3,04 g Produkt zurückbleiben.
Letzteres wird in einer Lösung 5 ml Formalin und 195 ml Methanol unter einem Druck von etwa 3 bar (3 Atmosphären) in Gegenwart von
5 % Platin-auf-Kohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt, wobei
2,43 g des 4,5-Methylenoxazolidinderivats von 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-methylfortimicin
B zurückbleiben:
NMR (CDCl3) £ 0,83 d (Cg1-CH3, Jg1 ?l = 8 Hz); 2,21, 3,32 (N-CH3)
3,48 (OCH3); Dublett zwischen 3,79 - 3,86, 4,5Od (OCH2NCH3, JAß
= 3 Hz).
Eine Lösung, hergestellt aus 2,37 g des vorstehenden 4,5-Methylenoxazolidin-Zwischenprodukts,
0,840 g Hydroxylaminhydrochlorid, 2,3 ml Essigsäure und 150 ml Methanol werden 0,5 Stunden unter
Rückfluss erwärmt. Der Hauptanteil des Methanols wird unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch
von 300 ml verdünnter Ammoniumhydroxidlösung, gesättigt mit Natriumchlorid,
und 200 ml Chloroform geschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt und mit 300 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden nacheinander mit drei 100 ml Anteilen Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen
werden vereint und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms bleiben 2,30 g eines
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weissen, glasartigen Produkts zurück. Das Produkt wird an 200 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems
aus Methylenchlorid:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid (14:6:0,2) unter Bildung von 1,90 g 1,2'-Di-N-.
benzyloxycarbonyl-6',6'-Ν,Ν-dimethylfortimicin B:
/ ol/^2 +44° (c 1 %, CH3OH); NMR: (CDCl3) <f 0,84 d (Cg1-CH3,
J6, 7, = 7 Hz) 2,18 /N(CH3J2/, 2,37 (N-CH3), 3,43 (OCH3);
IR (CDCl3) 3557, 3423, 3348, 1695.
Die Elementaranalyse stimmt mit der empirischen Formel C33H48N4
überein.
Tri-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-methylfortimicin A
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,626 g 1 ,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-methylfortimicin
B in 9 ml Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad, fügt man 0,4016 g des N-Hydroxysuccinimidesters
von N-Benzyloxycarbonylglycin. Man rührt weitere 3 Stunden
bei 0° und anschliessend 22 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung wird mit einem Gemisch von 200 ml Chloroform und
200 ml 5 % wässrigem Natriumbicarbonat geschüttelt. Die Chloroformlösung
wird abgetrennt und mit 200 ml Wasser gewaschen. Die wilssrigen
Lösungen werden nacheinander mit drei 100 ml Anteilen Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden vereint, und daj3
Chloroform wird unter verringertem Druck verdampft, wobei 0,8619 g eines weissen, glasartigen Produkts zurückbleiben. Das Produkt
wird an 75 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, das in einer Höhe von 46 cm in eine Säule von 2,4 cm Aussendurchmesser in einer
Aufschlämmung mit 150 ml eines Lösungsmittelsystems aus Äthylacetat: Methanol :Triäthylamin (22:2:0,3) gefüllt ist. Man eluiert mit
dem Lösungsmittelsystem, unter Bildung von 0,7356 g Tri-N-benzyloxycarbonyl-6 ',6'-di-N-methylfortimicin A in Form eines weissen,
glasartigen Produkts.
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ΊΟ
/ oC/q2 +67° (c 1 % CH3OH); NMR (CDCl3) «fO,9d (Cg-CH3, Jg, ?,
=6,7 Hz), 2,22 /N(CH3)2/, 3,35 (N-Ch3-COCH2NHZ), 3,31 (OCH3);
IR (CDCl3) 3552, 3412, 1700, 1628 cm.
Die Elementaranalyse stimmt mit der empirischen Formel C43H57N5
überein.
Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-sarcosyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,820 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B in 10 ml Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad, fügt man 0,480 g des N-Hydroxysuccinimidesters
von N-Benzyloxycarbonylsarcosin. Man rührt weitere
3 Stunden bei 0° und anschliessend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man isoliert das Produkt durch Extraktion mit Chloroform
und reinigt es durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel, unter Anwendung eines fithylacetat-Triäthylamin-Systems, unter Bildung
von Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-sarcosyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B. IR, NMR und Elementaranalyse stimmen mit der Struktur überein.
Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-ß-alanyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,960 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B in 12 ml Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad, fügt man 0,594 g des N-Hydroxysuccinimidesters
von N-Benzyloxycarbonyl-ß-alanin. Man rührt
weitere 3 Stunden bei 0° und anschliessend 27 Stunden bei Raumtemperatur. Das Produkt isoliert man durch Extraktion mit Chloro-
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form und reinigt es durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel, unter Verwendung eines Äthylacetat-Triäthylamin-Systems, unter Bil
dung von Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-ß-alanyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B. IR, NMR und Elementaranalyse stimmen mit der Struktur überein.
Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-sarcosyl-6',6'-di-N-methylfortimicin B
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,920 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-61,6'-di-N-methylfortimicin
B in 12 ml Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad, fügt man 0,640 g des N-Hydroxysuccinimidesters
von N-Benzyloxycarbonylsarcosin. Man rührt weitere 3 Stunden
bei 0 und anschliessend 22 Stunden bei Raumtemperatur. Das Produkt wird durch Extrahieren mit Chloroform isoliert , und man
reinigt es durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel, unter Anwendung eines Äthylacetat-Methanol-Triäthylamin-Systems, unter
Bildung von Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-sarcosyl-6',6'-di-N-methylfortimicin
B. IR, NMR und Elementaranalyse stimmen mit der Struktur überein.
Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-ß-alanyl-6',6'-di-N-methylfortimicin B
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,885 g 1 ,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-methylfortimicin
B in 12 ml Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad, fügt man 0,609 g des N-HydroxysuccinimLdesters
von N-Benzyloxycarbonyl-ß-alanin. Man rührt weitere 3 Stunden
bei 0° und anschliessend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Produkt isoliert man durch Extrahieren mit Chloroform und reinigt
es durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel, unter Anwendung eines Chloroform-Methanol-Triäthylamin-Systems, unter Bildung von
Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-ß-alanyl-6',6'-di-N-mcthylfortimicin B.
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cU
IR, NMR und Elementaranalyse stimmen mit der Struktur überein.
6'-N-Methylfortimicin A-tetrahydrochlorid
Eine Probe von 0,432 g Tri-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
A wird in Anwesenheit von 28,4 ml 0,2 n-Chlorwasserstoffsäure
in Methanol, 6,6 ml Methanol, 0,430 g 5 % Palladiumauf-Kohle während 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von etwa
3 bar (3 Atmosphären) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt, wobei
0,259 g 6'-N-Methylfortimicin A als Tetrahydrochloridsalze in Form
eines Pulvers zurückbleiben:
/ cc/q3 +81° (c 1 %, CH3OH); NMR (D2O) <f 1,81 (Cg1-CH3, JgI ?1 »
7 Hz); 3,20 (NH2CH3), 3,58 (NCH3COCH2NH3), 3,95 (OCH3); IR (KBr)
1630 cm"1.
6'-N-Methylfortimicin B-tetrahydrochlorid
Eine Probe von 0,260 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-benzyl-6'■
N-methylfortimicin B wird in Anwesenheit von 36 ml 0,2 n-Chlorwasserstoffsäure
in Methanol, 14 ml Methanol und 0,260 g 5 % Palladium-auf-Kohle
während 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3 bar (3 Atmosphären) hydriert. Der Katalysator wird durch
Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft, wobei 0,172 g 6'-N-Methylfortimicin B al3
Tetrahydrochloridsalz in Form eines Pulvers zurückbleiben:
/ at/V>
+81° (c 1 %, CH0OH); NMR (D0O) /1,80 (C, ,-CH,, J,, -, »
U J 2.
OJO,/
6,8 Hz), 3,21, 3,28 (NH2CH3), 3,95 (OCH3).
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Das Massenspektrum stimmt mit der empirischen Formel
überein.
6',6'-Di-N-methylfortimicin B-tetrahydrochlorid
Eine Probe von 0,407 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-o1, 6'-di-N-methylfortimicin
B wird in Anwesenheit von 50 ml 0,2 n-Chlorwasserstoffsäure
in Methanol und 0,4 g 5 % Palladium-auf-Kohle 4 Stunden
unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3 bar (3 Atmosphären) hydriert.
Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft, wobei 0,304 g 6',6'-Di-N-methylfortimicin
B als Tetrahydrochloridsalz in Form eines Pulvers zurückbleiben.
/c/p4 +84°, (c 1 %, CH3OH); NMR (D2O) <f 1 ,76d (Cg1-CH3, Jg1 ?, »
6,6 Hz), 3,29, 3,38 /HN(CH3)2/, 3,38 (NH2CH3), 3,95 (OCH3)
Das Massenspektrum stimmt mit der empirischen Formel C17H36N4O5
überein.
6·,6'-Di-N-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid
Eine Probe von 0,350 g Tri-N-benzyloxycarbonyl-6',6'-di-N-methylfortimicin
A wird in Anwesenheit von 3 3,5 ml 0,2 n-Chlorwasserstoff■
säure in Methanol, 1,5 ml Methanol, 0,350 g 5 % Palladium-auf-Kohle
4 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3 bar (3
Atmosphären) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft, wobei
0,2445 g 6',6·-Di-N-methylfortimicin A als Tetrahydrochloridsalz
in Form eines weissen Pulvers zurückbleiben:
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/ v./ß3 +77° (C 1 %, CH3OH); NMR (D2O) cTi,76d (Cg1-CH3, Jg1 ^71 =
6,4 Hz) (OCH3); IR (KBr) 1634.
Das Massenspektrum stimmt mit der empirischen Formel C. gH.,gN[-Og
überein.
Beispiel 15 4-N-ß-Alanyl-6'-N-methylfortimicin B-tetrahydrochlorid
Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-ß-alanyl-6'-N-methylfortimicin B wird
in 4-N-ß-alanyl-6'-N-methylfortimicin B umgewandelt und als Hydro·
chloridsalz isoliert, wobei man sich des Verfahrens von Beispiel 11 bedient.
NMR, IR und Massenspektrum stimmen mit der Struktur überein.
4-N-Sarcosyl-6'-N-methylfortimicin B-tetrahydrochlorid
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 wird Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-sarcosyl-6'-N-benzyl-6'-N-methylfortimicin
B in 4-N-Sarcosyl-61-N-methylfortimicin
B umgewandelt und als Tetrahydrochloridsalz isoliert.
NMR, IR und Massenspektrum stimmen mit der Struktur überein.
4-N-ß-Alanyl-6',6'-di-N-methylfortimicin B-tetrahydrochlorid
Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-ß-alanyl-6',6'-di-N-methylfortimicin
B wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 in 4-N-ß-Alanyl-
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6',6'-di-N-methylfortimicin B umgewandelt und als Tetrahydrochloridsalz
isoliert.
NMR, IR und Massenspektrum stimmen mit der Struktur überein.
4-N-Sarcosyl-6',6'-di-N-methylfortimicin B-tetrahydrochlorid
Tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-sarcosyl-6' , 6'-di-N-methylfortimicin B
wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 in 4-N-Sarcosyl-6',
6'-di-N-methylfortimicin B umgewandelt und als Tetrahydrochloridsalz
isoliert.
NMR, IR und Massenspektrum stimmen mit der Struktur Uberein.
2·-N-Glycyl-6'-N-methylfortimicin B
Eine wässrige Lösung von 10,0 g 6'-N'-Methylfortimicin A-disulfat
(1) wird durch eine Säule eines Anionenaustauscherharzes, AG 2-X8-Harz, 0,149 - 0,074 mm = 100 - 200 mesh, in der Hydroxylform,
in ausreichender Menge zur Entfernung des Sulfations geleitet. Die basischen Eluate werden gesammelt und mit Wasser auf eine 1 "iicje
Lösung, bezogen auf das Ausgangs-Fortimicin A-disulfat verdünnt. Nach 20tägigem Stehen bei 37°C wird das Wasser unter verringertem
Druck verdampft, wobei ein öl zurückbleibt. 2,07 g des üls werden
an einer Säule (2,2 χ 52 cm) eines Kationenaustauscherharzes vom
carb-oxylischem Typ, z. B. Bio-Rad Laboratories, Bio-Rex 70
(0,149 - 0,074 mm = 100 - 200 mesh, Ammonium-Form) chromatographiert und mit 0,1 n-Ammoniumhydroxid eluiert. Eluate, die nur 2'-N-Glycy1-6'-N'-methylfortimicin
B enthalten, werden gewonnen, auf ein geringes Volumen unter verringertem Druck verdampft und zu
1,349 g des Produkts lyophilisiert.
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3471 2855068
1-N-Benzyloxycarbonyl-2'-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-6'-N-methylfortimicin
B
Eine gerührte Lösung von 0,333 g 2'-N-Glycyl-o'-N-methylfortimicin
B in 4,5 ml Wasser und 9,0 ml Methanol, gekühlt auf 4°C in einem Eisbad, wird mit 0,666 g Benzyloxycarbonylsuccinimid behandelt.
Man rührt 3 Stunden bei 4°C und anschliessend 20 Stunden bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung wird unter verringertem
Druck zu einem öl konzentriert. Das öl wird mit einem Gemisch von
150 ml Chloroform und 75 ml Wasser geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit 75 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen
Anteile werden nacheinander mit zwei 75 ml Anteilen Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden vereint und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms unter verringertem Druck verbleiben 0,596 g des Produkts.
Das Produkt wird an einer Säule (1,8 χ 48 cm) an Siliciumdioxidgel
chromatographiert, hergestellt und eluiert mit einem Lösungsmittelsystem
aus Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxid (23,4: 1,4:0,1 Vol/Vol) unter Bildung von 0,254 g des gewünschten
Produkts.
Tri-N-benzyloxycarbonyl-2·-N-glycyl-6'-N-methylfortimicin A
Zu einer gerührten Lösung von 0,234 g 1-N-Benzyloxycarbonyl-21-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-6'-N-methylfortimicin
B und 0,939 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat in 2,0 ml Tetrahydrofuran fügt man
0,087 g NjN-Dicyclohexylcarbodiimid in 2,0 ml Tetrahydrofuran. Man
rührt weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur. Unlöslicher Dicyclohcxylharnstoff
wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man
0,408 g eines zitronengelben Feststoffs erhält. Der Feststoff wird an einer Säule (1,8 χ 42 cm) von Siliciumdioxidgel chromatogra-
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3471
phiert, eluiert mit einem Lösungsmittelsystem, bestehend aus Benzol-Methanol-95
% Äthanol-Ammoniumhydroxid (23,5:1,4:2,0:0,2 VoI/ Vol/Vol/Vol),unter Bildung von 0,235 Produkt.
2'-N-Glycyl-6'-N-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid
Eine Lösung von 0,235 g Tri-tetra-N-benzyloxycarbonyl-21-N-glycyl-6'-N-methylfortimicin
A in 40 ml 0,2 η-Chlorwasserstoffsäure in Methanol wird 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3
bar (3 Atmosphären) in Anwesenheit von 0,235 g 5 % Palladium-auf-Kohle
hydrogenolysiert. Der Katalysator wird durch einen Celitpfropfen
abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne konzentriert, und überschüssige Chlorwasserstoffsäure wird durch wiederholte Codestillation
mit Methanol unter verringertem Druck entfernt, wobei man 0,153 g 2'-N-Glycyl-6'-N-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid
erhält.
1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-methylfortimicin B
Zu einer gerührten Lösung von 2,o g 6'-N-Methylfortimicin B, 30 ml
Wasser und 60 ml Methanol, gekühlt in einem Eisbad, fügt man 4,44 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid. Man rührt weitere 3 Stunden
bei 0° und anschliessend 22 Stunden bei Raumtemperatur. Der Hauptanteil des Methanols wird unter verringertem Druck verdampft,
und der Rückstand wird mit einem Gemisch von Chloroform und Waaser
geschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird
verdampft und der Rückstand an Siliciumdioxidgel Chromatograph!ort.
Durch Eluieren mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxid
(23,4:1,4:0,1 Vol/Vol/Vol) erhalt man 1,05 g des Produkts.
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1,2'-N-Di-benzyloxycarbonyl-4-N-acetyl-6'-N-methylfortimicin B
Zu einer gerührten Lösung von 3,22 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-6'-N-methylfortimicin
B in 225 ml Methanol, gekühlt in einem Eisbad, fügt man 16 ml Essigsäureanhydrid während eines Zeitraums
von 15 Minuten. Man rührt weitere 2 Stunden bei 0 und anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Methanol wird unter verringertem
Druck verdampft, und zurückbleibendes Essigsäureanhydrid und Essigsäure werden durch Codestillation mit Benzol und Methanol
entfernt, wobei man 3,63 g des Produkts erhält.
4-N-Acetyl-6'-N-methylfortimicin B-trihydrochlorid
Eine Lösung von 1,0274 g 1,2'-Di-N-benzyloxycarbonyl-4-N-acetyl-6'-N-methylfortimicin
B in 180 ml 0,2 η-Chlorwasserstoffsäure in Methanol wird über 1,25 g 5 % Palladium-auf-Kohle während 4 Stunden
hydrogenolysiert. Der Katalysator wird durch einen Celitpfropfen
abfiltriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, und überschüssige Chlorwasserstoffsäure
wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol unter verringertem Druck entfernt, unter Bildung von 0,6595 g 4-N-Acetylfortimicin
B-trihydrochlorid:
/t*/^5 +87,2° (c 1,04, CH3OH); IR (KBr) 1600 und 1485 cm"1;
NMR (D2O) S 1,80 (Cg1-CH3, J = 6,9 Hz), 2,62 (COCH3), 3,61 (C4-NCH3),
3/94 (OCH3), 5,77 (H1,, J= 3,2 Hz);
Massenspektrum M :
berechnet: 391,2556
gemessen: 391,2553
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2-N-Acetyl-6'-N-methylfortimicin B
Eine wässrige Lösung von 0,840 g 4-N-Acetyl-6'-N-methylfortimicin
B-trihydrochlorid wird durch eine Säule (1/1 χ 19 cm) eines
Anionenaustauscherharzes vom quaternären Ammonium-Styrol-Typ, z.B.
Bio-Rad Laboratories AG R 2-X8, 0,297 - 0,149 mm = 50 - 100 mesh,
in der Hydroxyl-Form, in ausreichender Menge zur Entfernung des Chloridions, geleitet. Die basischen Eluate werden entfernt und
mit Wasser auf 84 ml verdünnt. Nach Stehen bei Raumtemperatur während 20 Tagen wird die Lösung unter verringertem Druck auf ein
geringes Volumen verdampft und an einer Säule eines Kationenaustauschers vom carboxylischen Typ, z. B. Bio-Rad Laboratories Bio-Rex
70, 0,149 - 0,074 mm = 100 - 200 mesh, in der Ammonium-Form, chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gradienten von Wasser
auf 1 n-Ammoniumhydroxid erhält man Fraktionen, die nur 2'-N-Acety1-6'-N-methylfortimicin
B enthalten. Diese Fraktionen werden unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, unter Bildung
von 0,390 g 2'-N-Acetyl-6'-N-methylfortimicin B.
1-Benzyloxycarbonyl-2'-N-acetyl-6',6'-N-dimethylfortimicin B
Eine gerührte Lösung von 0,290 g 2'-N-Acetyl-6',6'-N-dimothylfortimicin
B in 4,5 ml Wasser und 9,0 ml Methanol, gekühlt in oinem Eisbad auf 0 , wird mit 0,388 g Benzyloxycarbonyloxysuccinimid behandelt.
Man rührt weitere 3 Stunden bei 0° und anschliessond 22 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter verringertem
Druck zu einem öl konzentriert, das mit einem Gemisch von 100 ml Chloroform und 75 ml Wasser geschüttelt wird. Die Chloroformachicht
wird abgetrennt und der wässrige Anteil wird mit weiteren 100 ml Chloroform geschüttelt. Die vereinten Chloroformlösungen werden
zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms unter verringertem
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Druck verbleiben 0,480 g eines farblosen Feststoffs. Der Feststoff
wird an einer Säule (2,0 χ 43 cm) von Siliciumdioxidgel, hergestellt
und eluiert mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxid
(23,4:1,4:0,1 Vol/Vol/Vol) chromatographiert,
unter Bildung von 0,152 g Produkt.
1-N-Benzyloxycarbonyl-2'-N-acetyl-6' , 6'-N-dimethylfortimicin A
Zu einer gerührten Lösung von 0,150 g der Verbindung des Beispiels
27, 0,065 g N-Benzyloxycarbonylglycin und 0,074 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat
in 2,0 ml Tetrahydrofuran fügt man eine Lösung von 0,069 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 2,0 ml Tetrahydrofuran.
Man rührt weitere 23 Stunden bei Raumtemperatur. Der ausgefällte) Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter
verringertem Druck verdampft, wobei 0,299 g Produkt zurückbleiben. Das Produkt wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel,
hergestellt und eluiert mit einem Lösungsmittelsystem aus Bonzol-Methanol-95
% Äthanol-Ammoniumhydroxid (23,5:1,4:2,0:0,2 Vol/Vol) chromatographiert. Fraktionen, die das gewünschte Produkt
enthalten, werden unter verringertem Druck zur Trockne gebracht, und man erhält 0,178 g des Produkts.
2·-N-Acetyl-6',6'-N-dimethylfortimicin A-trihydrochlorid
Eine Lösung von 0,178 g Di-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-acetyl-6',6'-N-dimethylfortimicin
A in 30 ml 0,2 η-Chlorwasserstoffsaure in
Methanol wird 4 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von etwa
3 bar (3 Atmosphären) in Anwesenheit von 0,178 g 5 % Palladiumauf-Kohle hydrogenolysiert. Der Katalysator wird durch Filtration
durch einen Celitpfropfen entfernt. Das Filtrat wird auf ein geringes
Volumen konzentriert und mit Aktivkohle, z. B. Darco
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G-60 der Atlas Chemical Industries, Inc., behandelt. Die Kohle wird durch Filtrieren durch einen Celitpfropfen entfernt. Das
Filtrat wird zur Trockne verdampft, und überschüssige Chlorwasserstoffsäure
wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol unter verringertem Druck entfernt, unter Bildung von 0,118 g Produkt.
2'-N-(ß-Aminoäthyl)-6'-N-äthylfortimicin B
Eine gerührte Lösung von 2,0 g 2'-N-Glycyl-6'-N-äthylfortimicin B
in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,22 g Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Die gerührte Reaktionsmischung wird während 20 Stunden
unter Rückfluss erwärmt, und anschliessend wird überschüssiges Lithiumaluminiumhxdrid verbraucht durch sorgfältige Zugabe von
Wasser. Das unlösliche Material wird durch Zentrifugieren sedimentiert. Das Pellet wird in 50 ml Wasser suspendiert und zentrifugiert.
Die vereinten überstehenden Flüssigkeiten werden untor
verringertem Druck zur Trockne gebracht, unter Bildung von 1,44 g eines braunen Feststoffs. Der Feststoff wird an einer Säule (2,0
χ 40 cm) eines Kationenaustauscherharzes vom carbonxylischen Typ, z. B. Bio-Rad Laboratories, Bio-Rex 70, 0,149 - 0,074 mm = 100 200
mesh, in der Ammoniak-Form, eluiert mit einem Gradienten von Wasser auf 1 n-Ammoniumhydroxid chromatographiert. Fraktionen,
die das gewünschte Produkt enthalten, werden auf ein geringes Volumen verdampft und lyophilisiert, unter Bildung von 0,825 g
2'-N-(ß-Aminoäthyl)-6'-N-äthylfortimicin B.
1-N-Benzyloxycarbonyl-2'-N-ZKl-benzyloxycarbonyl-(ß-amlnoäthyl)/-6'-N-äthylfortimicin
B
Eine gerührte Lösung von 0,824 g 2'-N-(ß-Aminoäthyl)-6'-N-äthyl-
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fortimicin B in 12,4 ml Wasser und 24,8 ml Methanol, gekühlt in
einem Eisbad auf 4°, wird mit 1,83 g Benzyloxycarbonyloxysuccinimid
behandelt. Man.rührt weitere 3 Stunden bei 4° und anschliessend 22 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird zu
einem öl unter verringertem Druck konzentriert und anschliessend mit einem Gemisch von 150 ml Chloroform und 75 ml Wasser geschüttelt.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit 75 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Anteile werden anschliessend nacheinander
mit zwei 80 ml Anteilen Chloroform gewaschen. Die vereinte Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, unter Bildung von 1,584 g eines farblosen Feststoffs. Der Feststoff wird
an einer Säule (2,2 χ 65 cm) von Siliciumdioxidgel chromatographiert,
die hergestellt und eluiert wird mit einem Lösungsmittelsystem aus Benzol-Methanol-95% Äthanol-Ammoniumhydroxid (23,5:1,4:
2,0:0,2 Vol/Vol/Vol/Vol), unter Bildung von 0,589 g des Produkts.
1-N-Benzyloxycarbonyl-4-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-2'-N-/N-benzyloxycarbonyl-(ß-aminoäthyl)/-6'-N-äthylfortimicin
B
Eine gerührte Lösung von 0,503 g Di-Benzyloxycarbonyl-2'-N-/l>J-benzyloxycarbonyl-(ß-aminoäthyl)/-6'-N-äthylfortimicin
B in 3,4 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,223 g des N-Hydroxysuccinimidesters von N-Benzyloxycarbonylglycin versetzt. Nach 20stündigem Rühren
bei Raumtemperatur wird das Tetrahydrofuran unter verringertem Druck verdampft, wobei 0,714 g eines farblosen Feststoffs zurückbleiben.
Der Feststoff wird an einer Säule (1,5 χ 74 cm) von Siliciumdioxidgel chromatographiert, die mit einem Lösungsmittelsystem
aus Benzol-Methanol-95 % Äthanol-Ammoniumhydroxid (23,5:
1,4:2,0:0,2 Vol/Vol/Vol/Vol) eluiert wird, unter Bildung von 0,405 g des Produkts.
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2'-N-(ß-Aminoäthyl)-6'-N-äthylfortimicin A-pentahydrochlorid
Eine Lösung von 0,426 g i-N-Benzyloxycarbonyl-4-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)
-2 ' -N-ZN-benzyloxycarbonyl- (ß-aminoäthyDy-e ' -N-äthylfortimicin
B in 70 ml 0,2 n-methanolischer Chlorwasserstoffsäure
wird über 0,40 g 5 % Palladium-auf-Kohle während 4 Stunden hydrogenolysiert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch einen
Celitpfropfen gewonnen und mit mehreren geringen Anteilen Methanol gewaschen. Das FiItrat wird unter verringertem Druck zur Trockne
verdampft, überschüssige Chlorwasserstoffsäure wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol unter verringertem Druck entfernt, wobei man 0,268 g des Produkts erhält.
wird über 0,40 g 5 % Palladium-auf-Kohle während 4 Stunden hydrogenolysiert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch einen
Celitpfropfen gewonnen und mit mehreren geringen Anteilen Methanol gewaschen. Das FiItrat wird unter verringertem Druck zur Trockne
verdampft, überschüssige Chlorwasserstoffsäure wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol unter verringertem Druck entfernt, wobei man 0,268 g des Produkts erhält.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als systemische Antibiotika
wirksam, wenn sie parenteral verabreicht werden, d. h. durch intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale oder subkutane Verabreichung.
Die Verbindungen können auch oral in solchen Fällen
verabreicht werden, wo eine Sterilisation des Intestinaltrakts erwünscht ist, und sie können auch topisch oder rektal verwendet
werden.
verabreicht werden, wo eine Sterilisation des Intestinaltrakts erwünscht ist, und sie können auch topisch oder rektal verwendet
werden.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Dosierungsformen
wird die aktive Verbindung mit mindestens einem
inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Derartige Dosierungsformen können wie üblich auch zusätzliche Substanzen enthalten, die sich von den inerten Verdünnungsmitteln unterscheiden, z. B. Gleitmittel wie Magnesiumstoarat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen künnen zusätzlich mit Darmausklciilemitteln hergestellt werden.
inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Derartige Dosierungsformen können wie üblich auch zusätzliche Substanzen enthalten, die sich von den inerten Verdünnungsmitteln unterscheiden, z. B. Gleitmittel wie Magnesiumstoarat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen künnen zusätzlich mit Darmausklciilemitteln hergestellt werden.
- 30 -
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if
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch
brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie sie gewöhnlich
verwendet werfen, z. B. Wasser. Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen auch Adjuvantien
enthalten, wie Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Suspendiermittel,
sowie Süssungsmittel, geschmacksgebende Mittel und Riechstoffe.
Erfindungsgemösse Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung
umfassen sterile wässrige und nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel
oder Vehikel sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche
öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie fithylolnat.
Derartige Dosierungsformen können auch Zusätze enthalten, wie Konserviermittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel.
Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch
Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen bereitet
werden, die in sterilen Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Anwendung gelöst werden
können.
Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die zusätzlich zu der aktiven Substanz Exzipienten
enthalten können, wie Kakaobutter oder ein Suppositorienwachs.
Die Dosierung des aktiven Bestandteils der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
kann variiert werden, jedoch sollte die Menge des aktiven Bestandteils derart sein, dc.-ss man eine geeignete Dosierungsform
erhält. Die gewählte Dosierung hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungswege und der Dauer
der Behandlung ab. Im allgemeinen werden Dosierungsmengen von 1 - 100 mg/kg Körpergewicht täglich an Säuger verabreicht, die an
durch bekämpfbare Organismen hervorgerufenen Infektionen leiden.
- 31 -
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3471
Zusammenfassend betrifft die Erfindung neue Fortimicinderivate der
allgemeinen Formel
OCH,
worin R Acyl, Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl, N,N-Diniedrigalkylaminoacyl,
Hydroxy-substituiertes Aminoacyl, Hydroxyacyl, ein Aminosäurerest, niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl,
N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl, N,N-Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl,
Aminohydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl,
oder Ν,Ν-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl
ist; R1 niedrig-Alkyl bedeutet; R- Wasserstoff oder niedrig-Alkyl
darstellt; und R3 Acyl, Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl
, Ν,Ν-Diniedrigalkylaminoacyl,
Hydroxy-substituiertes Aminoacyl, Hydroxyacyl, ein Aminosäurerest,
niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl,
N,N-Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Aminohydroxyniedrigalkyl
, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl>
N,N-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl oder Wasserstoff ist, sowie
die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon; pharmazeutische Zusammensetzungen,
die die Verbindungen enthalten; sowie Methoden zur Herstellung und Verwendung der Verbindungen.
Ende der Beschreibung.
- 32 -
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Claims (11)
- Patentansp r ü eheworin R Acyl, Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl, N,N-Diniedrigalkylaminoacyl, Hydroxy-substituiertes Aminoacyl, ein Aminosäurerest, niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniodrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl, N,N-Diniedrlgalkylaminoniedrigalkyl, Aminohydroxyniedrigalkyl, M-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl oder Ν,Ν-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl ist; R1 niedrig-Alkyl ist; R2 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist; und R- Acyl, Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl, Ν,Ν-Diniedrigalkylaminoacyl, Hydroxy-substituier-909827/0799•νtes Aminoacyl, ein Aminosäurerest, niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl, Ν,Ν-Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Aminohydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl, Ν,Ν-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl oder Wasserstoff ist; und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R. = Wasserstoff.
- 3. 2I-N-Glycyl-6l-N-methylfortimicin B oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
- 4. 2l-N-Acetyl-6I-N-mr>thylfortimicin B oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
- 5. 2'-N-(ß-Aminoäthyl)-6'-N-methylfortimicin B oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon:.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin sowohl R als auch R1 einen Aminosäurerest bedeuten.
- 7. 2'-N-Glycyl-6'-N-methylfortimicin A oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = Aminoniedrigalkyl.
- 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = ein Aminosäurerest.
- 10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch brauchbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.
- 11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, geeignet zur Behandlung von Infektionen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 an einen Säuger, der durch einen oder mehrere bekämpfbare Organismen infiziert ist. _ _909827/0799
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