DE2748257A1 - Aminoglycosid-antibiotika und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen - Google Patents

Aminoglycosid-antibiotika und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen

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DE2748257A1
DE2748257A1 DE19772748257 DE2748257A DE2748257A1 DE 2748257 A1 DE2748257 A1 DE 2748257A1 DE 19772748257 DE19772748257 DE 19772748257 DE 2748257 A DE2748257 A DE 2748257A DE 2748257 A1 DE2748257 A1 DE 2748257A1
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    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Description

"Aminoglycosid-Antibiotika und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen" -
Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es wurde versucht, die antimikrobielle Aktivität und das Wirkungsspektrum von Aminoglycosid-Antibiotika durch Einführung von speziellen Acylgruppen in der 1-Aminogruppe des 2-Desoxystreptaminrests zu verbessern. Beispielsweise wurde durch Acylierung der 1-Aminogruppe von Kanamycin A mit 4—Amino-2-hydroxybuttersäure Amikacin erhalten. Amikacin wirkt gegenüber Bakterien, die gegen Kanamycin resistent sind, weist aber etwa die gleiche Toxizität wie Kanamycin auf; vgl. Kawaguchi u. Mitarb., J. Antibiotic, -Bd. (1972), S. 695, US-PS 3 781 268 und Fujisawa u. Mitarb., J. Antibiotic, Bd. 27 097Oi S. 677.
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Es wurde erfindungsgemäss festgestellt, dass durch Blockierung der 1-Aminogruppe von Aminoglycosid-Antibiotika mit Pyrrolidin- oder Piperidincarbonsäuren oder deren N-Alkylderivaten die antimikrobielle Aktivität dieser Antibiotika stark erhöht und eine Aktivität gegen Stämme, die gegenüber Aminoglycosiden resistent sind, erreicht werden kann.
Erfindungsgemäss werden somit Aminoglycosid-Antibiotika der allgemeinen Formel I zur Verfügung gestellt
(I)
in der
R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest, R eine Aminomethyl-, Hydroxymethyl-, Methylaminomethyl- oder
1-Me thylamino äthylgrupp e,
R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
eine Hydroxylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe,
R^ eine Amino- oder Methylaminogruppe, R' eine Hydroxyl- oder Methylgruppe,
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethyl- oder Carbamoyloxy-
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methylgruppe, die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 bedeuten.
Als Ausgangsprodukte werden Aminoglycoside mit einem 2-Desoxy streptaminrest der allgemeinen Formel II verwendet
(H)
in der die Reste R bis R° und die punktierte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel II sind Tobramycin (R1=CH2NH2 ; R2=0H; R3=H; R4=NH2; R5=NH2; R6=H; R'=OH; R =CH20H) /"gebildet durch Streptomyces tenebrarius ATCC 17920 und 17921; US-PS 3 691 2797, Kanamycin A (R^=CH2NH2; R2=0H; R5=OH; R^=OH; R5=NH2; R6=H; R^=OH; R8=CH20H), Kanamycin B (R1^CH2NH2; R2=0H; R5=OH; R^=NH2; R^=NH3; R6=H; R7=OH; R8=CH2OH), und Kanamycin C (R1=CH20H; R2=0H; R5=OH; R^=NH3; R^=NH5; R6=H; R'=OH; R=CH20H) /"gebildet durch Streptomyces kanamyceticus ATCC 12853 und 21252; US-PS 2 931 798.7, Didesoxykanamycin B (Dibekacin) (R1=CH2NH2; R2=H; R3=H; R4=NH2; R5=NH2; R6=H; R7=OH;
R =CH20H) /"gebildet durch Streptomyces kanamyceticus ATCC 21259,
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21260 und 21261; US-PS 3 753 9727» Gentamicin C1 (R1 ^=CH(CH3)NHCH3; 5 6
; R5= H; R^=NH2; R5^NHCH3; R6=0H; R7= CH3; R8=H), Gentamicin ; R2»H; R3«H; R^-NH2; R^NHCH3; R6=0H; 7
R8=H), Gentamicin O,a tf^^. Η2=Η; R3=H; R5=NHCH3; R6=0H; R7^CH3; R8=H) und Gentamicin B (R1
R2=H; R5«=0H; R4-0H; R^=NHCH3; R6^OH; R7^CH3; R8=H) /"gebildet
durch Micromonospora echinospora ATCC 15837 (NRRL 2985), Micromonospora echinospora var. ferruginea ATCC 15836 (NRRL 2995), Micromonospora echinospora var. pallida ATCC 15838 (NRRL 2996) und Micromonospora purpurea ATCC 15835; US-PSen 3 091 572 und 3 136 7047, Nebramycin Faktor 4 (R1^CH2NH2; R2=0H; R5=OH; R^=NH5; R5=NH2; R6=H; R7=OH; R8S=CH2OCONH2) und Faktor 51 (R^CH2NH2; R2=0H; R5»H; R^-NH2; R5-NH2; R6=H; R7»OH; R8SCH2OCONH2) /"gebildet durch Streptomyees tenebrarius ATCC 17920 und I792I; US-PS 3 691 2727 und Sisomicin (R1-CHpNH2; R^H; R5=H; R^=NH2; R^=NHCH3; R =0H; R7=CH3; R =H; punktierte Linie » Anwesenheit einer Doppelbindung /"gebildet durch Micromonospora inyoensis ATCC 27600 (NRRL 3292); US-PS 3 907 77I und 3 832 2867· Die allgemeinen Bezeichnungen für diese Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren Substituenten sind in Tabelle I aufgeführt.
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Tabelle I
a oo co
Bezeichnung B Rl RS R3 R* R5 R6 r7 R8 punktierte-
Linie		 Il Il
Doppel- ^
bindung ^>
Tobramycin CH2NHg OH H NHg NH2 H OH CH2OH keine It
Kanamycin A Il Il OH OH Il It Il Il tt
" B It Il Il NH2 It It Il Il It
" C CHgOH Il It Il ti ti It ti Il
Dide soxykanannrcin
(Dibekacin) 		k CH2NH2 H H ti It Il Il It tt
Gentamicin C. CH(CH3)NHCH Il Il It NHCH OH CH3 H η
C2 CH(CH3)NHg Il Il . It Il It It ti It
Cla CHgNHg Il Il Il It ti Il η CHgOCONH2 ti
" B Il Il OH OH It It Il It ti
H
Nebramycin Factor Il OH Il NHg NH2 H OH
Il
Sisomicin 		ti
ti 		It
H 		H
tt 		Il
It 		ti
NHCH3 		Il
OH 		Il
CH3
274^57
In der allgemeinen Formel I sind unter den "niederen Alkylresten" für R Alkylreste mit 1 bis 5 und insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und sek.-Butylgruppe, und unter "Aralkylresten" Beste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Hxenyläthyl- und 3-
Die Erfindung betrifft sowohl die Aminoglycosid-Antibiotika in Form der freien Basen als auch in Form der entsprechenden Salze, insbesondere nicht toxische Salze mit Säuren, wie Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Kohlensäure, und Salze mit organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure und Gallsäure.
Nachstehend sind spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt.
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1) l-N-(4-Hydroxypiperidin -4-carbonyl)-tobramycin
2) l-N-(4-Hydroxypiperidin -4-carbonylkanamycin A
3) i_N-(4-Hydroxypiperidin -^-carbonyl}kanamycin B
4) l-N-(4-Hydroxypiperidin -k-carbonylkanamycin C
5) i_N-(4-Hydroxypiperidin -4-carbonyl)didesoxykanamycin .B
6) l-N-(i|-Hydroxypiperidin -4-carbonylgentamicin C1
7) l_N-(4-Hydroxypiperidin -4-carbonylgentamicin C^
8) l-N-(4-Hydroxypiperidin -4-carbonyl}eentamicin C1a
9) i-N-(4-Hydroxypiperidin -4-carbonyl)-gentamicin B
10) l-N-(4-Hydrox>rpiperidin· -^-carbonyl^nebramycin Faktor 1V
11) l-N-(4-Hydroxypiperidin -^-carbonyl)nebramycin Faktor
12) l-N-(4-Hydroxypiperidin -4-carbonyl)-sisomicin
13) l-N-(3-Hydroxypyrrolidin -3-carbonyl^tobramycin Ik) l-N-(3-Hydroxypyrrolidin, -3-carbonylkanamycin A
15) l-N-(3-Hydroxypyrrolidin -3-carbonylkanamycin B
16) l-N-(3-Hydroxypyrrolidin -3-carbonyl}kanamycin C
17) l-N-(3-Iiydroxypyrrolidin -3-carbonyl) -didesoxykanamycin B
18) l-N-(3-H.ydroxypyrrolidin -3-carbonylgentamicin C
19) l-N-(3-Hydroxypyrrolidin -3-carbonylgentamicin C
20) l-N-(3-Hydroxypyrrolidin -3-carbonylgentamicin C,
la
21) l-N-(3-Hydroxypyrrolidin -3-carbonylgentamicin B
22) l-N-(3-Hydroxypyrrolidin -3-carbonyl^nebramycin Faktor
23) l-N-(3-Hydroxypyrrolidin -3-carbonyl>nebramycin Faktor.5
24) l-N-(3-Hydroxypyrrolidin -3-carbonyl)-sisomicin
25) l-N-(l-Hethyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl^tobramycin
26) l-N-(l-Methyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonylkanamycin A
27) l-N-(l-Methyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl)-kanamycin B
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28) l-N-(l-Methyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl}kanamycin C
29) 1-N-(I-Me thyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl)-didesoxykanamycin B
30) l-N-(l-Methyl-3-hydroxypyrroiidin -3-carbonyl)gentaniicin C
31) l-N-(l-Methyl-3-hydroxypyrrolidin.-3-carbonylgentamicin C2
32) l-N-(l-Ifethyl-3-hyo^roxypyrrolidin.-3-carbonyl^gentamicin C
33) l-N-(l-Jfethyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl^gentamicin B
34) l-N-(l-Ifethyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonylNebramycin Faktor
35) l-N-il-Methyl^-hydroxypyrrolidin,-3-carbonyl)*iebramycin Faktor
36) l-N-(l-Methyl-3-hydroxypyrrolidin —3-carbonyl)^sisomicin
37) l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl )-tobramycin
38) l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin.-3-carbonylkanamycin A
39) l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl)4canainycin B
40) l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonylkanamycin C
hi) l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl) -didesoxykanamycin ]
42) l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonylgentamicin C
43) l-N-(l-]J5opropyl-3-hydroxypyTrolidin, -3-carbonyl^gentamicin C Uk) l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl)gentamicin C^3 k5) l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonylgentamicin B
46) l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin -3-earbonylNebramycin Faktor
47) 1-N-(I- Ipopropyl^-hydroxypyrrolidin -3-carbonylNebramycin Faktor
48) l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl^sisomicin
49) 1-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl)-tobramycin
50) l-N-(l-Benzyl-3-bydroxypyrrolidin -3-carbonylkanamycin A
51) 1-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin.-3-carbonylkanamycin B
52) 1-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonylkanamycin C
53) l-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl)^didesoxykanamycin B 5^) l-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonylgentamicin C
55) l-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl^gentamicin C
56) l-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin,-3-carbonyiygentamicin C,
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57) l-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl )-gentamicin B
58) l-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)<iebramycinFaktor
59) l-N-(l- Benzyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl )iiebramycin Faktor
60) l-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl )-sisomicin
61) l-N-(l-lthyl-3-h.ydroxypyrrolidin -3-carbonyltobramycin
62) l-N-(l-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyiykanamycin A
63) l-N-(l-Äthyl-3-nydroxypyrrolidin -3-carbonyl)kanamycin B 6k) l-N-(l-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin !-3-carbonyl^kanamycin C
65) i-N-(l-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl·) -didesoxykanamycin B
66) l-N-(l-jJbhyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl-)-gentamicin C
67) l-N-(l-Ähyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl^gentamicin C
68) l-N-(l-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonyl)gentamicin C
69) l-N-(l-Ähyl-3-nydroxypyrrolidinv-3-carbonyl^gentamicin B
70) l-N-(l-Ähyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonylNebramycin Faktor A-
71) l-N-(l- Ähyl-3-b.ydroxypyrrolidin'. -3-carbonylNebramycin Faktor
72) l-N-(l- Ähyl-3-hydroxypyrrolidin -3-carbonylSisomicin
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich leicht herstellen, indem man ein Aminoglycosid der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
HOO
Uni
und insbesondere mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa oder IHb
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27A8257
HOOQ JOH HOO
oder (Ilia)
DOC 0
wobei G und η die vorstehende Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat dieser Säuren umsetzt.
Sa die als Ausgangsprodukte verwendeten Aminoglycoside neben der zu acylierenden 1-Aminogruppe eine Reihe von funktioneilen Gruppen, beispielsweise Aminogruppen, aufweisen, ist es zweckmässig, diese Gruppen mit entsprechenden Schutzgruppen zu versehen. Dabei können in der Peptidsynthese übliche Schutzgruppen verwendet werden, die sich nach der Acylierung der 1-Aminogruppe leicht entfernen lassen. Beispiele für derartige Gruppen sind gegebenenfalls am Benzolkern substituierte Benzyloxycarbonyl- 9
tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Tosyl- (p-Toluolsulfonyl)-, Trityl-, Formyl-, Trifluoracetyl-, Phthaloyl-, m-Nitrophenylthio- und Triphenylme thyl thiogrupp en.
Beispiele für reaktive Derivate der vorerwähnten Carbonsäuren, die als Acylierungsmittel verwendet werden, sind in der Peptidsynthese übliche Derivate, wie Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, gemischte Saureanhydride und reaktive Ester. Entsprechende Beispiele für derartige Derivate werden von M. Bodanszky, Synthesis, (1972), S. 4-53 und Peptide Synthesis, (1966), S. 75 bis
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135 beschrieben. Bei Acylierungsmitteln, in denen R ein Wasserstoff atom bedeutet, ist es zweckmässig, das Stickstoffatom durch eine entsprechende Schutzgruppe zu schützen, beispielsweise durch eine der vorerwähnten Schutz gruppen für die Aminoglycoside. Die Acylierungsmittel lassen sich leicht nach üblichen Verfahren herstellen. Beispielsweise lässt sich N-Hydroxysuccinimido-N-benzyloxycarbonyl-4—hydroxypiperidin-4—carboxylat durch Umsetzung von N-Benzylpiperidon mit Cyanwasserstoff oder Kaliumcyanid in wasserfreiem Tetrahydrofuran herstellen, wobei man N-Benzylpiperidon-cyanhydrin erhält, das mit konzentrierter Salzsäure zum Carbonsäurederivat hydrolysiert wird. Dieses Produkt wird durch katalytische Hydrierung debenzyliert. Das dabei erhaltene Produkt wird mit Benzyloxycarbonylchlorid zu N-Benzyloxycarbonyl-4—hydroxypiperidin-4-carbonsäure umgesetzt und sodann mit N-Hydroxysuccinimid verestert. N-Hydroxysuccinimido-N-benzyloxycarbonyl-3-hydroxypypyrrolidin-3-carboxylat lässt sich ebenfalls auf die vorstehend beschriebene Weise herstellen.
Die erfindungsgemässe Acylierung der Aminoglycoside wird durch Umsetzung der als Ausgangsprodukte verwendeten Aminoglycoside, deren funktionelle Gruppen mit Ausnahme der 1-Aminogruppe geschützt sind, mit den vorgenannten Acylierungsmitteln in einem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Für die Acylierung werden äquimolare Mengen oder ein Überschuss des Acylierungsmittels, vorzugsweise etwa 1,0 bis 2,0 Mol pro 1 Mol der Aminoglycoside verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 35°C und vorzugsweise 20 bis 25°C.
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Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind niedere Alkohole, Methanol, Äthanol und Äthylenglykol, Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methyläthyliceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Fyridin und Wasser. Es können auch Gemische aus zwei oder mehr dieser Lösungsmittel verwendet werden. Nach beendeter Acylierung werden die Schutzgruppen auf übliche Weise entfernt, beispielsweise durch Behandlung mit Säuren oder katalytische Hydrierung, wodurch man die gewünschten Verbindungen erhält.
Die Aminoglycosid-Antibiotika und ihre nicht toxischen Salze weisen hervorragende antimikrobielle Wirkungen auf. Sie sind gegen verschiedene Arten von gram-positiven und gram-negativen Bakterien um ein Vielfaches aktiver als die entsprechenden nicht acylierten Aminoglycoside. In Tabelle II sind die Mindesthemmkonzentrationen (MIC, ^ug/ml) von 1-N-(4-Hydroxypiperidin-4-carbonyl)-tobramycin, Tobramycin, Gentamycin, Sisomycin und Kanamycin A aufgeführt. In Tabelle III finden sich die Mindesthemmkonzentrationen für 1-N-(3-I^droxypyrrolidin-3-carbonyl)-tobramycin, Tobramycin, 1-N-(3-Hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-kanamycin A und Kanamycin A.
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Tabelle II
Ό 2)
Mindesthemmkonzentrationen von einem ^OB-Derivat , ^TOB,
^ 4 ^ und ^RM-A
Bakterien . TOB -Der . TOB GM 78 SS> [ KM-A
Pseudomonas aerugino sa PP-6 6,25 50 >200 200 200
" " TB-121* 12,5 100 100 200 >200
n « TB-151* 6,25 100 100 78 >200 >200
Staphylococcus aureus ATCC 25923 1,56 1,56 0, 56 6,25
Escherichia coli W-677/JR 7Ö2* 6,25 100 100 25 50 >200
" " W-677/JR 214* 1,56 50 100 25 >200
Klebsiella pneumoniae Kl-38 I7 56 3,13 0, 0, 39 >200
Proteus mirabilis ΪΒ-617 6,25 12,5 25 12, 5 >200
" vulgaris TB-I62 6,25 12,5 12, 5 >200
Anmerkungen: 1) TOB-Derivat = 1-N-(4-Hydroxypiperidin-4—
carbonyl)-tobramycin
2) TOB = Tobramycin
3) GM = Gentamicin
4) SSM = Sisomicin
5) KM-A β Kanamycin A
* bedeutet: gegen Tobramycin resistente Mikroorganismen
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Tabelle III
"Π Mindesthemmkonzentrationen von einem 7TOB-Derivat
2)
TOB,
einem
^KM-A-Derivat und 4^KM-A (μκ/ml)
Bakterien TOB-Der. TOB KM-A -Der .KM-A
Staphylococcus aureus 80285 0,39 0,78 12,5 >100
Escherichia coli TB-705 3,13 6,25 25 >100
" " ¥-677/JR 21h* 0,78 100 6,25 >100
Klebsieila pneuraoniae Kl-38 0,78 1,56 3,13 >100
Biterobacter cloacae CI-83 0,78 0,78 3,13 >100
*
Serratia marceseens MA-26 		12,5 50 6,25 >100
Citrobacter freundii Ct-31 0,78 3,13 3,13 >100
Proteus mirabilis TB-617 1,56 12,5 6,25 >100
" vulgaris TB-I62 1,56 6,25 3,13 >1OO
11 rettgeri Ret 33 0,78 1,56 1,56 >100
Pseudomonas aeruginosa PP-6 3,13 >100 12,5 >100
" ■ TB-151 3,13 100 6,25 >100
Anmerkungen: 1)
TOB-Deriyat= tobramycin
1-N-(3-Hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-
2) TOB = Tobramycin
3) KM-A-Derivat - 1-N-(3-Hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-kanamycin A
^) KM-A = Kanamycin A
* bedeutet: gegen Tobramycin resistente Organismen.
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Wie sich aus den Tabellen II und III ergibt, sind die Verbindungen der Erfindung wertvolle antimikrobielle Wirkstoffe gegen verschiedene Arten von gram-positiven und gram-negativen Bakterien, die bei Menschen und verschiedenen Tieren zur Prophylaxe und Therapie von durch gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Bacillus anthracis, und gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris und Pseudomonas aeruginosa, verursachte Infektionen verwendet werden können. Die Verbindungen der Erfindung können auch als Desinfektionsmittel zur Verhinderung des Wachstums von Bakterien in leicht verderblichen Waren, Lebensmitteln oder Hygieneartikeln verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen oralen oder parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch mit anderen, mit diesen zusammen wirkenden Bestandteilen eingesetzt werden. Entsprechende Arzneipräparate können aus einem Gemisch aus 0,01 bis 99 Prozent der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihren Salzen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen phannakologisehen Trägern, in denen die Wirkstoffe löslich, dispergierbar oder suspendierbar sind, bestehen. Die Arzneipräparate können in Form von Einheitsdosen vorliegen. Beispiele für feste Präparate sind Tabletten, Pulver, Trockensirups, Pastillen, Granulate, Kapseln, Pillen und Suppositorien. Beispiele für flüssige Präparate sind Injektionsflüssigkeiten, Salben, Dispersionen, Inhalationsmittel, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiere. Ferner können in üblicher Weise
beliebige Zusatzstoffe verwendet werden, sofern sie die Ver-
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bindungen der Erfindung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele dafür sind Verdünnungsmittel, wie Stärke, Saccharose, Lactose, Calciumcarbonat und Kaolin, Füllmittel, wie Lactose, Zucker, Salz, Glycin, Stärke, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Kaolin, Bentonit, Talkum und Sorbit, Bindemittel, wie Stärke, Gummi arabicum, Gelatine, Glucose, Natriumalginat, Traganth, Carboxymethylcellulose, Sorbit und Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, wie Stärke, Agar, Carbonate und Natriumlaurylsulfat, Gleitmittel, wie Stearinsäure, Talkum, Paraffin, Borsäure, Siliciumdioxid, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol, Kakaoöl und Magnesiumsulfat, Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat und Gummi arabicum, Suspendiermittel, wie Sorbit, Methylcellulose, Glucose, Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und hydrierte Fette, Lösungsmittel, wie Wasser, Erdnussöl, Sesamöl und Methyloleat, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder äthylester und Sorbinsäure, geniessbare Farbstoffe, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Puffer, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Netzmittel und Antioxidantien.
Die Verbindungen der Erfindung und insbesondere die Sulfate sind in Wasser leicht löslich und werden zweckmässigerweise in Form von Lösungen für die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion verwendet. Sie können in wässrigen oder öligen Lösungsmitteln für Injektionszwecke gelöst und in Ampullen gefüllt werden. Um eine lange Haltbarkeit der Injektionspräparate zu gewährleisten, ist es zweckmässig, die Verbindungen
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der Erfindung als Kristalle, Pulver, Mikrokristalle oder Lyophilisate in Ampullen zu füllen. Diese Ampullenpräparate können unmittelbar vor ihrer Verwendung in den genannten Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert werden. Dabei können auch die genannten Konservierungsmittel enthalten sein.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Form von Suppositorien, Salben für die topische Anwendung oder zur Augenbehandlung, Puder für die topische Anwendung oder in Form von ähnlichen Präparaten angewendet werden. Verfahren zur Herstellung entsprechender Präparate und deren Anwendung sind dem Fachmann geläufig. Äusserlich anzuwendende Präparate können 0,01 bis 99 Prozent der Verbindungen der Erfindung zusammen mit einer entsprechenden Nenge der vorstehend erwähnten pharmakologisch verträglichen Trägerstoffe enthalten.
Mit den Verbindungen der Erfindung lassen sich durch Bakterien verursachte Infektionen beim Menschen oder bei Haustieren behandeln oder verhüten. Dazu werden den Patienten oder den Tieren die Verbindungen der Erfindung in unterteilten oder einzelnen Dosen von 0,01 bis 5 g/kg pro Tag bei Injektion oder 0,01 bis 10 g/kg pro Tag bei oraler Verabreichung bzw. 0,01 bis 10 g pro Tag bei topischer Anwendung in Abständen von 3 bis 12 Stunden verabfolgt.
Dadurch lassen sich Infektionskrankheiten behandeln oder verhüten, die durch Bakterien verursacht werden, die gegenüber den Verbindungen der Erfindung empfindlich sind. Beispiele dafür sind Staphylokokkendermie, Anthropozoonose, Cystitis, Pyelitis,
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3S
Pneumonie, Bronchitis, empyematöse Nasopharyngitis, Tonsillitis, fihinitis, Dermatitis, Pustulosis, Abszesse, Infektionen von Wund- und Weichgewebe, Ohrinfektionen, Osteomyelitis, Septikämie, Enteritis, Infektionen des Harnstrakts und Pyelonephritis.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung dem Patienten in Form von Arzneipräparaten, wie Pulvern, Trockensirups, Tabletten, Pastillen, Granulaten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Injektionslösungen, Salben, Dispersionen, Inhalationsmittel, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups und Elixiere, verabfolgt. Die Präparate können in Form von Einzeldosen, wie Tabletten, Pastillen, Kapseln, Injektionslösungen, Ampullen, Granulaten oder getrennt verpackten Pulvern, vorliegen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 N-Hydroxysuccinimido-N-benzyloxycarbonyl-fl—hydroxypiperidin-
4-carboxylat
a) Eine Lösung von 10,0 g (53 mMol) N-Benzylpiperidon in 14- ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Baumtemperatur mit 23 ml(3,6 Äquivalente) einer 25prozentigen (bezogen auf das Gewicht; dies gilt auch für die nachstehenden Angaben) Lösung von Cyanwasserstoff in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde stehengelassen. Sodann werden das Lösungsmittel und die restlichen Reaktanten unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 11,50 g N-Benzylpiperidon-Cyanhydrin als farblose Kristalle vom F. 79 bis 95°C
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b) Ein Gemisch aus 9,4-77 S (4-3,9 mMol) des vorstehend erhaltenen rohen N-Benzylpiperidon-cyanhydrins und 18,4- ml (5 Äquivalente) konzentrierter Salzsäure werden 1 Stunde auf einem Wasserbad erwärmt. Während der Umsetzung fällt Ammoniumchlorid in kristalliner Form aus. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt. Das ausgefallene Ammoniumchlorid wird abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 12,65 g eines Rückstands.
Dieser Rückstand wird in 65 ml Wasser gelöst und mit 28 ml Wasser mit einem Gehalt an 3,97 g Natriumacetat versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit I50 nil Aceton verrieben. Das unlösliche Material wird mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9:1) extrahiert. Das unlösliche Natriumchlorid wird abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in 46 ml Wasser gelöst und mit Aceton vermischt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Man erhält 8,70 g N-Benzyl-4-hydroxypiperidin—^-carbonsäure (84,5 Prozent d.Th.) vom F. 260,5 Ms 262°C (Zers.). Die Kristalle enthalten 1 Mol Kristallwasser, das bei 5stündigem Trocknen unter vermindertem Druck bei 750C verloren geht. Das Gewicht nimmt auf 7,92 g (Ausbeute 77 Prozent d.Th.) ab.
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2}
c) Eine Lösung von 2,35 6 OO mMol) der vorstehend hergestellten N-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonsäure wird in einem Gemisch aus 20 ml Wasser, 20 ml Methanol und 2,0 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 23 Stunden in Gegenwart von 1 g lOprozentiger Palladium-auf-Aktivkohle in einer Wasserst off atmosphäre katalytisch hydriert. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und mit wässrigem Methanol gewaschen. Piltrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,95 g eines Rückstands in Form von hellgelben Kristallen.
Dieser Rückstand wird in 15 ml Wasser mit einem Gehalt an 1*25 g (30 mMol) Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren mit 2,05 g (12 mMol) Benzyloxycarbonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann werden 0,5 ml einer lOprozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit lOprozentiger Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Das erhaltene öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 2,53 g (90 Prozent d.Th.) N-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonsäure als hellgelbes öl.
IR-Spektrum: V/^13 (cnT1): 3500 bis 2400, 1730, 1700.
d) Eine Suspension von 2,49 g (8,92 mMol) der vorgenannten
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N-Benzyloxycarbonyl^-hydroxypiperidin-^-carbonsäure und 1,02 g (8,92 mMol) N-Hydroxysuecinimid in 40 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von 1,83 g (8,92 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml wasserfreiem Essigsäure äthylester versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann in einem Eisbad gekühlt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit kaltem Essigsäureäthylester gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,34 g N-Hydroxysuccinimido-N-benzyloxycarbonyl-4—hydroxypiperidin-4—carboxylat (quantitative Ausbeute).
IR-Spektrum: V ™23 (cm~1): 3500, 1820, 1790, 1700, 1690.
Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Acylierung verwendet.
Beispiel 2
N-Hydroxysuccinimido-DL-i-benzyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carboxylat
a) Eine Lösung von 16,40 g (9»45 mMol) i-Benzyl-3-pyrrolidon (vgl. E. Jaeger und J.H. Biel, J. Org. Chem., Bd. 30 (1975), S. 740 bis 744) in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 40 ml (343 mMol) einer 25prozentigen Lösung von HCN in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel und überschüssiges Reagenz unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 38,5 nil konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Das nach dem Abkühlen ausgefallene
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Ammoniumchlorid wird abfiltriert und mit 4 ml kalter konzentrierter Salzsäure und sodann mit Aceton gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt an 8 g Natriumacetat gelöst. Das Gemisch vom pH-Wert 5 wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Bückstand wird in Chloroform gelöst. Das unlösliche Natriumchlorid wird äbfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformphase wird mit 50 ml einer wässrigen Lösung von 4 g Natriumhydroxid (das Gemisch weist einen pH-Wert von 9 auf) extrahiert. Die wässrige Phase wird 1 mal mit Chloroform gewaschen und sodann langsam an 200 ml Amberlite IR-120B (H+) in einer Geschwindigkeit von 3 bis 4 Sekunden pro 1 Tropfen adsorbiert. Die Säule wird mit 400 ml Wasser gewaschen und mit 700 ml 1 η Ammoniaklösung eluiert. Das ELuat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 80 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 12,084 g farblose Nadeln vom F. 184 bis 189°C (Zers.). Das in den Nadeln enthaltene Kristallwasser wird durch 2-tägiges Trocknen bei 700C unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 10,45 g (50,0 Prozent d.Th.) DL-1-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carbonsäure.
• 1/5 H2O C HN
ber.: 64,10 6,90 6,23
gef.: 64,10 6,94 6,25
IR-Spektrum: V ^ol (cm"1): 1601 (stark).
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b) Eine Lösung von 885 mg (4,0 mMol) DL-1 -Benzyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carbonsäure in 50prozentigem wässrigen Dioxan wird mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird in Gegenwart von 440 mg lOprozentiger Palladium-auf-Aktivkohle katalytisch hydriert. Sodann wird der Katalysator äbfiltriert und mit wässrigem Dioxan gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 610 mg DL-3-Hydroxypyrrolidin-3-carbonsäure-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen (91 Prozent d.Th.) vom F. 201 bis 21O°C (Zers.).
c) Eine Lösung von 610 mg (3»6 mMol) DL-3-Hydroxypyrrolidin-3-carbonsäure-hydrochlorid in 10 ml Wasser wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 6 ml einer wässrigen Lösung von 456 mg (3 Äquivalente) Natriumhydroxid und 750 mg (1,2 Äquivalente) Benzyloxycarbonylchlorid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren wird das Gemisch mit einer lOprozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 11 eingestellt, 2 mal mit Diäthyläther gewaschen, anschliessend mit lOprozentiger Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und 3 mal mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 800 mg Rückstand, der aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther kristallisiert wird. Die erhaltenen Kristalle vom F. 117 bis 133°C werden aus einer Mischung von Diäthyläther und Methylenchlorid umkristallisiert.
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Man erhält 595 mg (61,6 Prozent d.Th.) DL-1-Benzyloxycarbonyl- ?olidin-3-carbonsäure vom F. 142 bis 1440C.
O5 C H N
ber.: 58,86 5,70 5,28
gef.: 58,96 5,76 5,16
IR-Spektrum: V ?U£o1 (cm"1): 3230, 1750, 1680.
d) Eine Lösung von 266 mg (1,0 mMol) DL-i-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrölidin-5-carbonsäure in 30 ml Essigsäureäthylester wird unter Erwärmen mit 115 mg (1,0 mMol) pulverförmigern N-Hydroxysuccinimid versetzt. Unmittelbar nach der Zugabs scheiden sich 206 mg (1,0 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in Form von farblosen Kristallen ab. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert. Die unlöslichen Bestandteile werden mit Essigsäureäthylester gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 390 mg Rückstand vom F. 154 bis 1610C. Dieser Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert. Man erhält 277 mg (76,5 Prozent d.Th.) N-Hydroxysuccinimido-DIr-i-benzyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carboxylat vom F. 159 bis 1610C.
IR-Spektrum: V ϋϊ£θ1 (cm~1): 3350, 1850, 1785, 17«), 1690.
IucLjC
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Beispiel 3
1-N-(4-Hydroxypiperidin-4-carbonyl)-kanamycin A Eine Lösung von 1,55 g (2,5 mMol) 6'-N-tert.-Butoxycarbonylkanamycin A (vgl. JA-OS 50/140420) in 24 ml 50prozentigem 1,2-Dimethoxyäthan wird tropfenweise bei 2 bis 3°C innerhalb von 2 Stunden mit einer Lösung von 1,53 g (4,06 mMol) N-Hydroxysuccinimido-N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidin-4-carboxylat in 24 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird 14 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann bei einer Badtemperatur unter 350C unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,2 g Rückstand in Form eines weissen, schaumartigen Materials. Dieses Produkt wird in 20 ml °>0prozentiger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde 40 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 50prozentigem wässrigem Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g lOprozentige? Palladiumauf-Aktivkohle in einer Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden katalytisch hydriert. Nach beendeter Umsetzung wird die Palladium-auf-Aktivkohle abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,15 6 Rückstand, der in 10 ml Wasser gelöst und an 100 ml Amberlite CG-50 (NH^) adsorbiert wird. Die
mit
Säule wird/240 ml Wasser gewaschen und mit 1000 ml Wasser und 1000 ml 1 η Ammoniaklösung nach dem Gradientenverfahren ( 10 g pro Fraktion) eluiert.
Das aus den Eluatfraktionen 91 bis 108 gewonnene Produkt (475 mg) wird in 10 ml Wasser gelöst und an 100 ml Amberlite CG-50 (NH^+)
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adsorbiert. Die Säule wird mit 20 ml Wasser gewaschen und mit 1000 ml Wasser und 1000 ml 1 η Ammoniaklösung eluiert. Das aus den ELuatfraktionen 89 bis 95 gewonnene Produkt (270 mg) wird in 6 ml Wasser gelöst und an 100 ml Amberlite CG-50 (NH^+) adsorbiert. Die Säule wird mit 30 ml Wasser gewaschen und mit 1000 ml Wasser und 1000 ml 1 η Ammoniaklösung eluiert. Das aus den Eluatfraktionen 89 bis 95 gewonnene Produkt (270 mg) wird in 6 ml Wasser gelöst und an 100 ml Amberlite CG-50 (NH^) adsorbiert. Die Säule wird mit 30 ml Wasser gewaschen und mit 1000 ml Wasser und 0,5 η Ammoniaklösung eluiert. Nach dem Lyophilisieren der ELuatfraktionen 159 bis 166 erhält man 71 mg (6 Prozent d.Th.) der gewünschten Verbindung.
/~oc_7 ψ + 86,3 + 1,2° (c = 1,016, H2O)
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60 ^254' MerclO: Rp-Wert = 0,^5 (Lösungsmittelsystem Methanolrkonzentriertes Ammoniak =1:1 (zum Vergleich Kanamycin A : R« - 0,25))·
Beispiel 4
1-N-(4—Hydroxypiperidin-4—carbonyl)-tobramycin
a) Eine Lösung von 9*0 g (17»9 mMol) Tobramycin-Dihydrat in 322 ml Wasser wird mit 322 ml Pyridin, 32 ml Triethylamin und 2,64 g (18,4 mMol) tert.-Butyloxycarbonylazid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und bei 400C unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Produkt wird in 100 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dieser Vorgang wird
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3 mal wiederholt. Man erhält 11,95 6 Rückstand.
Dieser Rückstand wird in 60 ml Wasser gelöst und an 450 ml Amberlite CG-50 (NH4 +) adsorbiert. Die Säule wird mit 1500 ml Wasser gewaschen und mit 1000 ml Wasser und 1000 ml 0,1 η Ammoniaklösung nach dem Gradientenverfahren und sodann mit 4100 ml 0,1 η Ammoniaklösung eluiert (15 g pro Fraktion). Die Fraktionen 141 bis 200 ergeben 4,70 g (46,4 Prozent d.Th.) 6'-N-tert.-Butyloxycarbonyltobramycin.
/~a_7 ß5'5 + 110,3 + 1,6° (c = 0,940, H2O) C23H45N5O. 1/2 H2O)
O) C 90 8 H 12 N
ber. : 47, 79 7 ,00 11 ,15
gef.: 47, ,92 ,78
b) Eine Lösung von 1,81 g (3,0 mMol) des vorstehend erhaltenen 6'-N-tert.-Butyloxycarbonyltobramycin in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 2 Stunden bei 0 bis 50C unter Rühren tropfenweise mit 8 ml einer Lösung von 0,748 g (3,0 mMol) N-Benzyloxycarbonylsuecinimid in Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 3,17 g Rückstand. Dieser Rückstand wird in 40 ml Wasser gelöst und 4 mal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Phase wird an 100 ml Amberlite CG-50 (NH4 +) adsorbiert und mit 1700 ml Wasser und I7OO ml 0,05 η Ammoniaklösung nach dem Gradientenverfahren und sodann mit I5OO ml 0,1 η Ammoniak-
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lösung eluiert (18 ml pro Fraktion). Die Fraktionen 13 bis 1J2 ergeben 877 mg (40 Prozent d.Th.) 6'-N-tert.-Butyloxycarbonyl-2l-N-benzyloxycarbonyltobramycin. Die Fraktionen bis 132 werden lyophilisiert. Die physikalischen Eigenschaften des erhaltenen Produkts werden bestimmt.
Z~°l7 ψ + 87,2 ± 1,2° (c = 1,023, H2O) C51H51N5O15.1
O) 51 C 7 H 9 N
ber.: 51 ,09 7 ,^7 9 ,61
gef.: ,09 Λ7 ,37
IR-Spektrum: J^ (cm"1): 3355, 1697-
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60 Fo1-^,, Merck): Rf-Wert = 0,19 (Lösungsmittelsystem Isopropanolkonzentriertes Ammoniak:Chloroform = 4:1:1) (zum Vergleich 6·-N-tert.-Butyloxycarbonyl-tobramycin R^-Wert = 0,08).
c) Eine Lösung von 397 mg (0,566 mMol) 6'-N-tert.-Butyloxycarbonyl-2'-N-benzyloxycarbonyltobramycin in 50prozentigem wässrigem Dimethylformamid wird bei 0 bis 30C unter Rühren innerhalb von 80 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 319 mg (0,679 mMol) N-Hydroxysuccinimid-N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidin-4-carboxylat in 6 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 50 Minuten bei der gleichen Temperatur und sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 787 mg Rückstand in Form eines farblosen, schaumartigen Materials. Dieses Produkt wird in 8 ml 90prozentiger Trifluor-
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essigsäure gelöst. Anschliessend wird das Gemisch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Gegenwart von 334 mg 5prozentiger Palladiumauf-Aktivkohle in einem Gemisch aus 3 ml Essigsäure, 0,6 ml Wasser und 3 ml Methanol katalytisch hydriert. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,25 g Rückstand, der in 4 ml Wasser gelöst und an einer mit 30 ml Amberlite CG-50 (NH^+) gepackten Säule adsorbiert wird. Die Säule wird mit 300 ml Wasser gewaschen und mit 1000 ml Wasser und 1000 ml 1 η Ammoniaklösung nach dem Gradientenverfahren eluiert (10 ml pro Fraktion).
Das aus den ELuatfraktionen 68 bis 73 erhaltene Produkt
(47 mg) wird in 1,5 ml Wasser gelöst und an 5 ml Amberlite CG-50 (NH^+) adsorbiert. Die ELution wird mit 480 ml Wasser und 480 ml 1 η Ammoniaklösung nach dem Gradientenverfahren (5 ml
pro Fraktion) durchgeführt.
Die ELuatfraktionen 40 bis 43 werden lyophilisiert. Man erhält 16 mg (4,9 Prozent d.Th.) der gewünschten Verbindung.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60 I"pS4' Merck): Rf-Wert = 0,35 (Lösungsmittelsystem Methanol:konzentriertes Ammoniak =1:1) (zum Vergleich Tobramycin R^-Wert = 0,58).
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3?
Beispiel 5
DL-1-N-(3-Hydroxypyrrolidin-3--carbonyl)-tobramycin
a) Ein Gemisch aus 174· mg (0,3 mMol) Tetra-N-formyltobramycin (hergestellt gemäss dem Verfahren der JA-OS 50/35129) und 131 mg (1,2 Äquivalente) N-Hydroxysuccinimido-DL-1-benzyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carboxylat wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird gründlich mit Essigsäureäthylester verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Der Rückstand (266 mg) wird in Gegenwart von 140 mg lOprozentiger Palladium-auf-Aktivkohle in einem Gemisch aus 10 ml Wasser, 8 ml Methanol und 1 Tropfen Essigsäure hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators erhält man 204 mg rohes Tetra-N-farmyl-DL-1-N-(3-hydroxypyrrolidin-3-carbonyl^tobramycin.
b) Hydrolyse von Tetra-N-formyl-DL-1-N-(3-*hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-tobramycin
I) Mit 5pPQzentJKer Salzsäure und Methanol
Eine Lösung von 204 mg Tetra-N-formyl-DL-1-N-(3-hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-tobramycin in 0,22 ml Wasser wird mit 1,96 ml einer 5prozentigen Salzsäure-Methanol-Lösung (Gemisch aus 0,55 ml konzentrierter Salzsäure und 6 ml Methanol) versetzt. Das Gemisch wird 22 1/2 Stunden auf einem ölbad bei 360C hydrolysiert. Nach beendeter Umsetzung wird die überschüssige Salzsäure durch Behandlung mit 6 ml
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Amberlite IR-45 entfernt. Das Kunstharz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu 197 mg Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird an einer mit 25 ml Amberlite CG-50 (NH^+) gepackten Säule chromatographiert, wobei mit 500 ml Wasser und 5OO ml 1 η Ammoniaklösung nach dem Gradientenverfahr-en eluiert wird. Die Eluatfraktionen 64 bis 78 werden eingedampft und lyophilisiert. Man erhält 98 mg (Ausbeute als Biscarbonat 46,A- Prozent d.Th. ) DL-1-N-(3-Hydroxypyrrοlidin-3-carbonyl)-tobramycin.
Ζ~α_7 D4 + 85'2 t 1>2° (c= 1,046, H2O)
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60 FpS4» Merck): R„-Wert = 0,40 (Lösungsmittelsystem Isopropanol: konzentriertes wässriges Ammoniak =1:1) (zum Vergleich Tobramycin R~-Wert = 0,56).
II) Mit Hydrazinhydrat-Essigsäure
Eine Lösung (pH-Wert 6) von 206 mg Tetra-N-formyl-DL-1-N-(3-hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-tobramycin in einem Gemisch aus 20 ml Hydrazinmonohydrat und 2,63 ml Essigsäure wird 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser auf 400 ml verdünnt und an 100 ml Amberlite CG-50 (NH^+) adsorbiert. Sodann wird mit 1 Liter Wasser und 1 Liter 0,4prozentiger Ammoniaklösung gewaschen. Anschliessend wird mit 0,8prozentiger Ammoniaklösung (12 ml pro Fraktion) eluiert.
809818/0886
Die Fraktionen 20 bis 47 werden unter vermindertem Druck eingedampft und lyophilisiert. Man erhält 125 mg der gewünschten Verbindung (Ausbeute als 3H2CO,-Salz 54,6 Prozent d.Th.)
*J ψ + 77,0 + 1,1° (C= 1,064, H2O)
C23H44N6 [2C03 C 6, H N
ber.: 40,75 6, 57 10,96
gef.: 40,62 39 10,80
Diese Verbindung ist identisch mit einer gemäss Verfahren I hergestellten Probe.
Beispiel 6
1-N-(1-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-tobramycin Ein Gemisch aus 2,090 g (7»16 mMol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carbonsäure, 4,160 g (7,16 mMol) 3,2',6',3"-Tetra-N-formyltobramycin, 910 mg N-Hydroxysuccinimid und 1,870 g (7,16 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wird in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und mit 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gewaschen. Piltrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit 550 mg Essigsäureäthylester versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigsäureäthylester gewaschen, in Wasser gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand (6,00 g) wird in einem Gemisch aus 70 ml Wasser und 20 ml Methanol geJLöst und in Gegenwart von 2,00 g lOprozentiger Palladium-auf-Aktivkohle unter
809818/0886
Io
einer Wasserstoffatmosphäre katalytisch hydriert. Nach Absorption der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und mit V/asser gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,30 g 1-N-(3-Hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-3,2',6',3"-tetraformyltobramycin als farbloses Pulver.
Eine Lösung von 228 mg (0,3 mMol) dieses Pulvers in 0,5 ml Wasser wird mit 1,0 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch trennt sich in 2 Phasen und wird nach Zugabe von 0,48 ml einer wässrigen Lösung von frisch destilliertem Acetaldehyd (Lösung von 6,77 g Acetaldehyd in 50 ml Wasser) homogen. Unmittelbar darauf werden 30 mg Natriumcyanoborhydrid zugegeben, wobei der pH-Wert des Gemisches mit Essigsäure auf 7 eingestellt wird. Nach 2 Stunden wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit 4 ml Essigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird gründlich gerührt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert, mit Essigsäureäthylester gewaschen, in einem Gemisch aus 1 ml Wasser und 1 ml Isopropanol gelöst und langsam an einer mit 13»5 g Kieselgel 60 (Merck Co.) gepackten Säule adsorbiert. Die Elution wird mit einem Gemisch aus Isopropanol, konzentriertem Ammoniak und Chloroform (2:1:1) (10 g pro Fraktion) vorgenommen. Die Eluatfraktionen 11 bis 30 werden eingedampft. Der Rückstand (138 mg) wird in 14,6 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1,46 ml Hydrazinhydrat und 1,73 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss
73 ml erwärmt, mit 261 ml Wasser verdünnt und an/Amberlite CG-50 (NIL )
adsorbiert. Die Säule wird mit 680 ml Wasser gewaschen und sodann
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27A«2b7
mit einer 0,4prozentigen wässrigen Ammoniaklösung (10 g pro Fraktion) eluiert. Die Eluatfraktionen 70 bis 75 werden mit Aktivkohle entfärbt. Sodann wird das Gemisch durch ein Pyrex-Filter zur Mikroanalyse (Nihon Millipore Ltd.) filtriert. Das Filtrat wird zu 52,2 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers eingedampft.
Dieses Pulver wird in einer geringen Menge Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,0955 η Schwefelsäure auf den pH-Wert 4,6 eingestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der nach Zusatz von Äthanol gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, in Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt (Norit A), durch ein Pyrex-Filter zur Mikroanalyse (Nihon Millipore Ltd.) filtriert und lyophilisiert. Man erhält 103 mg (Gesamtausbeute 41,9 Prozent d.Th.) des entsprechenden Sulfats.
C*J ψ + 72,5 ± 1,1° (c= 1,031, H2O)
C25H48N6O11.2,5H2S04.10,5H2O CHNS
ber.: 28,79 7,15 8,06 7,69 gef.: 28,61 6,93 7,93 7,48
Auf entsprechende Weise lassen sich die in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen herstellen.
809818/0886
Tabelle IV
Produkt
Ausbeute (#)
spezifische Drehung
Elementaranalyse
NMR
1-N-(1-Methyl-3-hydroxypyrrolidin 3-carbonyl )-tobramycin-sulfat
31/3
[α]£->·υ= + 74.4° ± 1,1 (c=l,04l,
■ C 24H46N6O11-2'OH2SO4'4H2O
ber. i1>) : c,33,4o ; η,6,78 ; 3,56s, 6,37d( aromati-
N, 9,74 ; S,7,43. %67m> sches H),
gef. : W : C,32,98 ; H.6,43 ; N, 9,78 ; S,7,86.
CD O CO
l-N-(l-Isopropyl-3-hydroxy-
pyrrolidin -3-carbonyltobramycin sulfat C26H5ON6°ll-2'5H2SO4
24,2
(C=I1OlO,
1 1^1 ber. : ■° gef. :
C,34,05
N, 9,17
C,34)02
N, 9;11
H,6,l6 S,8,74.
H,6,79 S,8,63.
i,83d (aromatisches H)
6,37d, 5,67m.
O OO OO Oi
l-N-(l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin - 3 -carbonyl )-tobramycin- sulf a t
57,0
(c=0,999, H2O)
[«]-'"= * 70,6« ±x,lbere!
C3OH5ONi
•2,5H2SO4-2,5H2O H,6,29 ;
: C,37,49
N, 8,75
: C,37,82
N, 8,54
S,8,34.
H,6,35 ; S,7,91-
8,01a, 4,98s, 6,34d, 5,82m.
l-N-(3-Hydroxypyrrolidin - 3-carbonyl)-kanamycin A-sulfat
= +75,7° ± 1,1
C23H43N,
69,6
(c=l,O46,
C,29,74 N, 7,54
C,29,65 N, 7,52
7,5H2O
H,6,72 S,6,90.
H,6,56 S,6,88.
l-N-(3-Hydroxypyrrolidin1- 3-carbonylkanamycin B-eulfati
64,
[al23'0- + 71,8° + (c=l,004, H2O)
C23H44N6O12-2'3H2SV9'5H2O
ber.: W : 0,27,27 ; h,6,76 ;
N, 8,30 ; S.7,91.
gef.: (£) : C,27,11 ; H,6,4l ; N, 8,34 ; S,8,29-
-στ

Claims (1)

  1. 27.
    u.Z.: M 360
    Case: F 3173 KSK
    SHIONOGI & CO., LTD.
    Osaka, Japan
    "Aminoglycosid-Antibiotika und deren Salze, Verfahren zu ihrer
    Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen" . ___
    Priorität: 28. Oktober 1976, Japan, Nr. 130 119/1976
    Patentansprüche
    1. Aminoglycoside der allgemeinen Formel I
    iH
    809818/0886
    (D
    ORIGINAL INSPECTED
    in der
    R ein Wasserstoff atom, einen C/]-C1--Alkyl- oder Cr7-C^Q-Aral kyl-
    R eine Aminomethyl-, Hydroxymethyl-, Methylaminomethyl- oder
    1-Methylaminoäthylgruppe,
    OX C.
    R , R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder
    Hydroxylgrupp en, R Hydroxyl- oder Aminogruppen, ΈΡ eine Amino- oder Methylaminogruppe,
    7
    R' eine Hydroxyl- oder Methylgruppe,
    R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe,
    die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung und
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Aminomethyl- oder Hydroxymethyl-
    gruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxymethylgruppe bedeuten.
    809818/0886
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -
    zeichnet, dass R eine Aminomethyl- oder Hydroxymethyl gruppe und Er eine Hydroxymethylgruppe bedeuten.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    1 P
    zeichnet, dass B eine Aminomethylgruppe, R eine
    Hydroxylgruppe, B-* eine Aminogruppe, B ein Wasserstoff atom,
    Br eine Hydroxylgruppe und Br eine Hydroxymethylgruppe bedeuten.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoffatom bedeutet.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B einen CpCe-Alkylrest bedeutet.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Benzyl gruppe bedeutet.
    9. 1-N-(4-Hydroxypiperidin-4-carbonyl)-kanamycin A.
    10. 1-N-(4-Hydroxypiperidin-4-carbonyl)-tobramycin.
    11. 1-N-(3-Hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-tobramycin.
    12. 1-N-(3-Hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-kanamyc in A.
    809818/0886
    13. 1-N-(3-Hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-kanamycin B.
    14. 1-N-(1-Methyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-tobramycin.
    15. 1-N-(1-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-tobramycin.
    16. 1-N-(1-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-tobramycin.
    17. 1-N-(1-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin-3-carbonyl)-tobramycin.
    18. Verbindungen der allgemeinen Formel III
    HOOQ OH
    (III)
    in der R ein Wasser stoff atom, einen C^-Cc-Alkyl- oder Cr7-C-I Aralkylrest und N eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre reaktiven Derivate.
    19. 4~Hydroxypiperidin-4—carbonsäure.
    20. 3-Hydroxypyrrolidin-3-carbonsäure.
    21. i-Methyl-^-hydroxypyrrolidin^-carbonsäure.
    22. 1 -Äthyl^-hydroxypyrrolidin-^-carbonsäure.
    809818/0886
    23. i-Isopropyl-J-hydroxypyrrolidin^-carbonsäure.
    . 1-Benzyl-J-hydroxypyrrolidin-J-carbonsäure.
    25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoglycosid der allgemeinen Formel II
    (H)
    R R'
    in der
    R eine Aminomethyl-, Hydroxymethyl-, Methylaminomethyl- oder 1-Methylaminoäthylgruppe,
    R , R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen,
    R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe,
    R^ eine Amino- oder Methylaminogruppe,
    R' eine Hydroxyl- oder Methylgruppe,
    R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe und
    die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bedeuten,
    809818/0886
    bei denen die funktioneilen Gruppen mit Ausnahme der 1-Aminogruppe gegebenenfalls geschützt sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
    HOOC OH
    I y 2'n
    I (in)
    in der H ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 bedeuten, oder einem reaktiven Derivat dieser Verbindung umsetzt und anschliessend die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt.
    26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in niederen Alkoholen, Äthern, Ketonen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin und/oder Wasser durchführt.
    27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Dimethylformamid durchführt.
    28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei O bis 35°C durchführt.
    009818/0886
    g;nal inspects
    29. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei 20 Ms 250C durchführt.
    30. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktive Derivate der Carbonsäure Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, gemischte Anhydride oder reaktive Ester verwendet.
    31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Derivat der Carbonsäure einen N-Hydroxysuccinimidester verwendet.
    32. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Therapie und Prophylaxe von durch gram-positive und gram-negative Bakterien hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen.
    809818/0886
DE19772748257 1976-10-28 1977-10-27 Aminoglycosid-antibiotika und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen Withdrawn DE2748257A1 (de)

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