SU724086A3 - Способ получени производных аминогликозида или их солей - Google Patents

Способ получени производных аминогликозида или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU724086A3
SU724086A3 SU772535803A SU2535803A SU724086A3 SU 724086 A3 SU724086 A3 SU 724086A3 SU 772535803 A SU772535803 A SU 772535803A SU 2535803 A SU2535803 A SU 2535803A SU 724086 A3 SU724086 A3 SU 724086A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
water
corresponds
mixture
solution
dissolved
Prior art date
Application number
SU772535803A
Other languages
English (en)
Inventor
Игараси Кикуо
Original Assignee
Сионоги Энд Ко Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сионоги Энд Ко Лтд (Фирма) filed Critical Сионоги Энд Ко Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU724086A3 publication Critical patent/SU724086A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Description

указанные значени ; пунктирна  лини  обозначает присутствие или отсутствие двойной св зи в котором все функциональные группы, кроме 1-аминогруппы, защишены защитными группами, с N-оксисукцинимидным сложным эфиром карбоновой кислоты общей формулы где R и п имеют указанные значени , в присутствии растворител : диметилформам да или его смеси с водой, или воды, предпочтительно в присутствии диметйлформамида, при 0-25°С, предпочтительно при 20-25°С, с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в виде свободного основани  или соли. Пример 1. Получение N-oKCHcyKUHHамидо-М-бензилоксикарбонил-4-оксипипервдин-4-карбоксш1ата . А. К раствору 10,0 г (53 ммоль) М-бензилпиперидииа в 14 Мэт сухого тетрагидрофурана добавл ют 23 мл (3,6 экв. 25% по весу) раствора цианистого водорода в тетрагидрофуране при комнатной температуре и вьщерживают полученную смесь в течение 1 ч. Расгворитель и оставщиес  реагенты удал ют испарением при пониженном давлении, получают при этом 11,50 г N-бензилпиперидонциангидрида в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 79-85С. Б. Смесь 9,477 г (43,9 ммоль) неочищенно го N-бензилпиперидонцианпщрина, полученного как описано выше, и 18,4 мл (5 экв.) концентрированной сол ной кислоты нагревают н вод ной бане в течение 1 ч. В ходе протекани  реакции осаждаетс  в виде кристаллов хлористый аммоний. Реакилонную смесь охла дают, образовавшийс  в виде осадка хлористый аммоний собирают nyteM фильтрации и промывают охлажденным ацетоном. Объединенные вместе фильтраты и полученный посл промьшани  раствор отгон ют до получени  сухого вещества при пониженном давлении, получа  в результате 12,65 госадка; Остаток раствор ют в 65 мл воды, смешанной с 28 мл воды, содержащей 3,97 г ацетата натри , и смесь отгон ют при пониженном давлении. Полученный осадок растирают в порошок с 150 мл ацетона и нерастворимый материал экстрагируют смесью хло роформа и метанола (9:1). Отфильтровываю нерастворимый хлористый натрий и фильтрат испар ют при пониженном давлении. ПолуеНный при этом осадок раствор ют в 6 мл воды, смешанной с ацетоном, и смесь ьщерживают в течение ночи в холодильнике. Выпавшие кристаллы собирают путем фильtpoани  и Промывают охлажденным ацетоном, олуча  При этом 8,70 г М-бензил-4-оксипипеидин-4-карбоновую кислоту (84,5%), т.пл.260,5262°С (разложение). Кристаллы содержат 1 моль кристаллизационной воды, котора  тер етс  при высушивании при температуре 75°С при пониженном давлении в течение 5 ч. Вес уменьшаетс  до 7,92 г (выход 77%). В. Раствор 2,35 г (10 ммоль) полученной, как описано выше, 1М-бензил-4-оксипиперидин-4-карбоновой кислоты, растворенной в смеси 20 мл воды, 20 мл метанола и 2,0 мл концентрированной сол ной кислоты, подвергают каталитической гидрогенизации в атмосфере водорода в течение 23 ч в присутствии 1 г 10%-ного паллади /древесного угл . После завершени  реакции катализатор удал ют путем фильтрации и промывают водным раствором метанола. Объединеннь1е вместе фильтрат и раствор, полученный после промывани , испар ют при пониженном давлении, получа  при этом 1,95 г осадка в виде светло-желтых кристаллов. Их раствор ют в 15 мл воды, содержащей 1,25 г (30 ммоль) гидрата окиси натри  и 2,05 г (12 ммоль) бензилоксикарбонилхлорид добавл ютв полученный раствор в течение 30 мин при комнатной температ)фе при перемещивании. Смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавл ют к ней 0,5 мл 10%-ного водного раствора гидрата окиси натри . Смесь промывают эфиром и довод т значение рН водного сло  до 2 с помощью 10%-ной сол ной кислоты дл  того, чтобы получить масл ьшстый материал, который экстрагируют эфиром. Этерифицированный раствор промывают воДой и Высушивают над безводньш сульфатом натри , получа  при этом 2,53 г (выход 9%) М-бензш10ксикарбонил-4-оксипиперидин-4-карбоновой кислоты в виде масл нистого вещества светло-желтого цвета. Г. К суспензии 2,49 г (8,92 ммоЛь) N-бензилоксикарбонил-4-оксипиперидин-4-карбоновой кислоты и 1,02 г (8,92 ммоль) N-OKCHсукцинимида в 40 мл сухого этилацетата добавл ют раствор 1,84 г (8,92 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в 5 мл сухого этилацетата , смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего охлаждают в лед ной бане. Нерастворимый материал удал ют путем фильтрации, промывают охлажденным этилацетатом. Объединенные вместе фильтрат и раствор, полученный в ре зультате промывани , испар ют при понижен ном давлении, получа  при этом 3,34 г N-оксисукцинимидо-М-беизилоксикарбонил-4-оксипиперидин . Это соединение используетс  дл  последую щего ацилировани  без дальнейшей очистки. П р и м е р 2. Получение N-оксисукцинимидо- D L-1 -бензилоксикарбонил- 3-оксипирро лидин-3-карбоксилата. А, К раствору 16,40 г (9,45 ммоль) 1-бензил-3-пирролидона в 5 мл тетрагидрофурана добавл ют 40 мл (343 ммоль) 25%-ног раствора HCN в тетрагидрофуране, и полученную смесь выдерживают в течение 5 ч. Растворитель и избыток реагента испар ют при пониженном давлении. Осадок раствор ют в 38,5 мл концентрированной сол ной кислоты и раствор нагревают на вод ной бан в течеьше 1 ч. После охлаждени  отфильтровывают осадившийс  хлористый аммоний и промывают его 4 мл охлажденной сол ной кислоты и затем ацетоном. Объединенные вместе фильтрат и раствор, полученный при промывании, испар ют при пониженном давле нии. Осадок раствор ют в 50 мл водного раствора 8 г ацетат натри , и смесь (значение рН которой составл ет 5) испар ют при пониженном давлении. Осадок раствор ют в хлороформе, а нерастворимый хлористый натрий удал ют путем фильтрации и промывают хлороформом. Слой хлороформа экстрагирую 50 мл водного раствора, содержащего 4 г гидрата окиси натри  (смесь после этого имеет рН 9). Водный слой промывают один раз хлороформом, медленно абсорбируют на 200 мл амберлита TR-120В(Н) со скоростью 3-4 с на одну каплю). Kojjomiy промывают 400 мл воды и элюируют 700 мл 1 н. гидроокиси аммони . Элюат испар ют при пониженном давлении и полученный осадок рекристаллизуют из 80 мл воды, получа  при этом 12,048 г бесцветного игольчатого вещества с т.ттл. 184-189°С (разложение). Игол чатые кристаллы содержат кристаллизационную воду, которую удал ют при 70° С и при пониженном давлении в тече1сте двух дней, полу ча  в результате 10,45 г 01-бензш1-3-оксипирролидин-3-карбоновой кислоты (выход 50% Найдено,%: С 64,10; Н 6,94; N 6,25. CijHisNOj- 1/5 HjO Вычислено,%: С 6t,17; Н 6,90; N 6,23. Б. К раствору 885 г (4,0 ммоль) DL-1-бен зил-3-оксипирролидин-З-карбоновой кислоты, растворенных в 50%-ном водном растворе диоксана, добавл ют 1 мл концентрированной сол ной кислоты и смесь каталитически гидрируют в присутствии 400 мг 10%-ного паллади /древесного угл . Катализатор удал ют путем фильтровани  и промывают водным раствором диоксана. Объединенные вместе фильтрат и раствор, полученный после промг 1вани  испар ют при пониженном давлении до получени  осадка, который рекристаллизуют из ацетона, получа  при этом 610 мг гидрохлорида DL-3-оксипирролидин-З-карбоновой кислоты в виде бесцветных призм (выход 91%), Т.Ш1. 201-210°С (разложение). В. К раствору 610 мг (3,6 ммоль) гидрохлорида DL-3-оксипирролидин-З-карбоновой кислоты, растворенного в 10 мл воды, добавл ют 6 мл водного раствора 456 мг (3 экв) гадрата окиси натри  и 750 мг (1,2 экв) бензилоксикарбонилхлорида при комнатной температуре и при перемещивании, причем CMeci; перемецшвают в течение 2 ч. Значение рН реакционной смеси довод т до 11 с помощью 10%-нЬго водного раствора гидрата окиси натри , дважды промывают эфиром, затем довод т значение рН до 2 с помощью 10%-ной сол ной кислоты и трижды экстрагируют полученную смесь эфиром. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом натри  и испар ют при пониженном давлении до получени  800 мг осадка, который кристаллизуют из смеси эфира и петролейного эфира. Полученнъте кристаллы (т.пл. 117- 133° С) рекристаллизуют из смеси эфира и хлористого метилена, получа  при этом 595 мг ОЫ-бензилоксикарбонил-З-оксипирролидин-3-карбоновой кислоты (выход 61,6%), т.пл. 142-144°С. Найдено,%: С 58,86; Н 5,76; N 5,16. CiaHisNOs Вычйслено,%: С 58,86; Н 5,70; N 5,28. Г. К раствору 266 мг (2,00 ммоль) DL-1-бенилоксикарбонил-3-оксипирролидин-З-карбоновой кислоты в 30 мл этилацетата при нагреванииДобавл ют 115 мг (1,0 ммоль) порощкообразного 1-оксисукцинймида. Сразу же после добавлени  выпадают бесцветные кри сталлы (206 мг, 1,0 ммоль) дициклогексикарбодиимида . Смесь перемещивают в течение 1,5 ч и вьщерживают в течение ночи в холодильнике . Кристаллы собирают njTCM фильтровани  и нерастворимый матери л промывают этилацетатом. Объединенные вместе фильтрат раствор, полученнь Й после промывани , исар ют при пониженном давлении, полуш  90 мг осадка (т.пл. 154--16lC). Его реристаллизуют из смеси ацетона и гексана, олуча  при этом 277 мг М-оксисукцинимидоDL-1-бёнзилоксикарбонил-З-оксипирролидин3-карбоксилата выход 76,6%, т.пл. 159 - 161 С. П р и м е р 3. Получение l-N-(4-OKCHиридин-4-карбонил )канамицина А. Краствору 1,55 г (2,5 ммоль) 6-N-rpeT- бзтоксикарбонилканамицина А в 24 мл 50%-ного ,2-диметоксиэтана прикапывают paciBOp 1,53 г (4,06 ммоль) N-оксисукцинимидо-М-бензилоксикарбонил-4-оксипиперидин-4-карбоксилата в 24 мл , 1,2-бензилЬксикарбонил-4-оксипиперидин-4-карбоксилата в 24 мл 1,2-диметоксиэтана при температуре 2-3°С в течение 2 ч. Смесь перемешивают при комнат |ной температуре в течение 14,5 ч испар ют при пониженном давлении при температуре /баки ниже 35°С, получа  при этом 3,2.г осадка в виде белого пенистого вещества. Этот осадок раствор ют в 20 мл ,iO%-Hoft трифторуксусной кислоты и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 и 2/3 ч и испар ют при пониженном давлении . Осадок раствор ют в 50 мл 50%-ного водйого раствора метанола и каталитически гидрируют в присутствии 1 г 1р%-нрг.о катализатора палладий/древесный уголь атмосферев6д6 рода в течение 3 ч. После завершёни  реакции палладий активированной угол удал ют-путем фильтровани  и растворитель испар ют при пониженном давлении. Осадок (4,15 г) раствор ют в 10 мл воды, абсорбируют в 100 мл амберлита CG - 50 колонку промывают 240 мл воды и элюируют 100 мл воды и 1000 Мл I н. гидрата окиси аммони  по методу градиентов (одна фракци  10 г). Элюат (474 мг) из фракций .91-108 раств р ют в 10 мл воды, абсорбируют 1оО мл амберлитаCG - 50 (NH), колонку Промывают 20 мл воды и злюируют 1000 мл воды и 1000 мл 1н. гидрата окиси аммони . Элюаты (27 мг) из фракций 89-95 раство р ют в 6 мл Воды, абсорбируют на колонке 100 мл амберлита CG - 50 (NH), промывают колонку 30 мл воды и элюируют 1000 мл воды и 1000 мл 1 н. гидрата окиси .аммони . Элюат (270 мг) из фракций 89-95 раствор ют в 6 мл водЫ, абсорбируют на колонке 100 .мл амберлита CG - 50 (NHj) и колонку промывают 30 мл воды и элюируют 1000 мл воды и 0,5 н. гидрата ок си аммони . Элюаты из фракций 159-166 лиофилизируют до получени  71 кг требуемого вещества (выход 6%), 1 86,3 ± ± 1,2 (с 1,016, вода). Тонкослойна  хроматографи  (Кизельгель 60 р254Мерк): Rf 0,45 (система растВорите: л  - метанол : концентрированный аммиак 1:1, дл  сравнени  Rf А канамицина 0,25. П р и м е р 4. Получение 1-Ы-(4-оксипиперидин-4-карбонил )тобрамицина. А, К раствору 9,0 г (17,9 ммоль) дигидрата it)p6aMniuina в .122 мл воды добавл ют 322 мл пирилина, 32 мл триэтипамина и 2,64 г (18,4 ммоль) трет-бутилоксикарбонилазида и смесь оставл ют дл  выдерживани  при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее испар ют при пониженном давлении при температуре 40°С. Полученный продукт раствор ют в 100 мл воды и образовавшуюс  смесь испар ют при пониженном давлении. Эту операцию повтор ют трижды дл  получени  11,95 г осадка. Осадок раствор ют в 60 мл воды и абсорбируют 450 мл амберлита CG - 50 (NHt). Колонку промьшают 1500 мл воды, элюируют мл воды и 1000 мл 0,1 н. гидрата окиси аммони  методом градиентов и затем 4100 мг 0,1 н. гидрата окиси аммони  (одна фракци  15 г). Из фракции 141-200 получают 4,70 г 6-N-трет-бутилрксикарбонилтобрамицина (выход 46,4%), +110,3 ±1,6° (с 0,940, вода). Найдено, С 47,79; Н 7,92; N 11,78. C23H4sNOl/2H2O Вычислено,%: G 47,90; Н 8,00; N 12,15. Б. К раствору 1,81 г (3,0 моль) полученного указанным способом 6-N-TpeT-6yTHnоксикарбонилтобрамицина , растворенного в смеси 5 мл воды и 5 мл диметилформамида, прикапывают 8 мл раствора диметилформамида , содержащего 0,748 г (3,0 ммоль) N-бензилоксикарбонилсукцинимида, при температуре . с перемендаванием в течение 2 ч, после чего смесь перемещивают при той же самой температуре в течение ночи. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, получа  при этом 3,17 г осадка. Его раствор ют в 40 мл воды и экстрагируют четыре раза, использу  каждый раз 30 мл этилацетата. Водный слой адсорбируют 100 мл амберлита CG - 50 (NH) и элюируют 1700 мл воды и 1700 мл 0,05 н. раствора гидрата окиси аммони  по методу традиентрв и затем .1500 мл 0,1 н раствора гидрата окиси аммони  (одна фракци  18 мл). Фракции. 13-132 обеспечивают получение 877 мг 6-N-тpeт-бyтшIOкcикapбoнил-2-N-бeнзилоксикарбонилтобрамицина (выход 40%). Фракции 114-132 лиофилизуют и определ ют физические характеристики полученного ве+ 87,2 ± 1,2 (с 1,023, вода). щества, Найдено,%: С 51,09; Н 7,47; N 9,37. C3,Hs,NsO,3-15 HjO Вычислено,%: С 51,09; Н 7,47; N 9,61. Тонкослойна  хроматографи  (Кизельгель 60 Р254Мерк): Rf 0,19 (система растворителей - изопропиловый спирт: концентрированный водный раствор аммиака: хлороформ в соотношении 4:1:1), дл  сравнени  Rf 6-N-N-трет-бутилоксикарбоинптобрамицин 0,08. В. К раствору 387 мг (0,566 ммоль) 6-М-трет-бутилоксикарбонил-2-Ы-бензн;токснкарбонил-тобрамицина , растворенного в водном растворе диметилформамида, прикапы вают раствор 319 мг (0,679 ммоль) N-оксисукцинимвда бензилоксикарбонилЧ-оксипипери дин-4-карбоксилата в 6 мл диметилформамида при температуре 0-3°С с перемешиванием в течение 1 и 1/3 ч. Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 50 мин, а затем при комнатной температуре в течение 4 ч и испар ют при пониженном давлении, получа  при этом 787 мг осадка в виде бесцветного пенистого вещества. Его рас твор ют в 8 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты, полученную Ьмесь перемешивают пр комнатной температуре в течение 1,5 ч и испар ют до получени  осадка, который подвергают каталитическому гидрированию с использованием 334 мг 5%-ного паллади /древесного угл  в смеси 3 мл уксусной кислоты, . 0,6 мл и 3 мл метанола. После завершени  реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат испар ют при пониженном давлении до получени  1,25 г осадка. Его раствор ют в 4 мл воды и адсорбируют их на коломке 30 мл амберлита CG - 50 (NHj). Ко лонку промывают 300 мл воды и элюируют вещество 1000 мл воды и 1000 мл 1 н. рас твора гидрата окиси аммони  по методу градиента (одна фракци  10 мл). . Элюаты (47 мг) фракций 68-73 раствор ют в 1,5 мл воды, абсорбируют на 5 мл амберлита CG-50 (NH) и элюируют 480 мл воды и 480 мл 1 н. раствора гидрата окиси аммони  по методу фадиента (одна фракци  5 мл). Элюаты фракций 40-43 лиофилизуют, чтобы получить 16 мг указанного соединени  (выход 4,9%). Тонкослойна  хроматографи  (Кизельгель 60 р254 Мерк): Rf 0,35 (система растворител  этанол: концентрированный водный раствор аммиака 1:1, дл  сравнени  Rf тобрамицина 0,58. П р и м е р 5. Получение DL-l-N-(3-оксипирролидин-3-карбошштобрамицина . А. Смесь 174 мг (0,3 ммоль) тетра-N-формилтобрамидйна и 131 мг (1,2 экв.) N-оксисукцинимидо-D Ы-бензилоксикарбонил-3-оксипирролиДин-З-карбоксилата , растворенных в 10 мл диметилформамида, вьщерживают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем испар ют при пониженном давлении , получа  осадок, который тщательно превращают в порощок с помощью этилацетата. Осадок, который при этом выпадает, собирают с помощью фильтровани  и промывают этилацетатом. Осадок (266 мг) гидрируют 140 мг Г0%-ной смеси паллади /древесного угл  в 10 мл воды, 8 мл метанола и капле уксусной кислоты. После удалени  катапизаго ра получают 204 мг неочищенного тетра-N-формил-DL-N- (3-оксипирролидин-З-карбонил тобрамидина. Б. Гидролиз тетра-М-формил-ОЫ-(3-оксипирролидин-З-карбонил ) тобрамицина 5%-ной сол ной кислотой и метанолом (1). К раствору, содержащему 204 мг тетра-N-формил-DL-l-N- (3-оксипирролидин-З-карбонил) тобрамицина, полученного в ходе указанной оп1ерации, в 0,22 мл воды, добавл ют 1,96 мл, 5%-ного раствора сол на  кислота/метанол (смесь 0,55 мл концентрированной сол ной кислоты и 6 мл метанола) и смесь гидрируют в масл ной бане в течение 22,5 ч. После завершени  реакции избь1точное количество сол ной кислоты удал ют путем обработки смеси 6 мл Aмбepлитa ГВ-45, Смолу удал ют путем фильт|ювани  и промывают водой. Объединенные .вместе фильтрат и раствор, полученный после промывани , испар ют при пониженном давлении, получа  при этом 197 мг остатка. Остаток хроматографируют на колонке с 25 мл Амберлита CG-50 (NH,) элюируют 500 мл 1 н. раствора гидрата окиси аммони  по методу градиентов. Элюаты из фракщ1Й 64-78 конденсируют и лиофилизуют , получа  при этом 98 мг DL-1-N- (З-оксипирролидин-З-карбонил) тобрамицина, выход в форме бикарбоната 46,4% 85,2 + 1,2° (с 1,046,вода). Тонкослойна  хроматографи  (киэельгель 60 р2 5 4 Мерк): Rf 0,40 (система раствор ителей - изопропиловый спирт: концентрированный водный раствор аммиака 1:1, дл  сравнени  Rf тобрамицина 0,56. Гидролиз смесью гидрата гидразина уксусной кислоты (2). Раствор (рН 6) 206 мг полученного по указанному способу тeтpa-N-фopмшl-DL-l-N (3-оксипирролидин-З-карбонил) тобрамицина, растворенного в смеси 20 мл моногидрата гидразина и 2,63 мл уксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавл ют водой до 400 мл, абсорбируют 100 мл Амберлита CG-50 (NH), ромывают 1 л воды и 1 л 0,4%-ного растора гидрата окиси аммони , а затем элюиуют 0,8%-ным раствором гидрата окиси ммони  (одна фракци  12 мл). Фракции 20--47 испар ют при пониженном авлении и лиофилизуют, получа  при 25 мг указанного соединени  (выход в ме ЗНгСОз соли 54,. Ы + 77,0 + 1,1 (с 1,064, вода). Найдено, С 40,62; Н 6,39; N 10,80. С2зН44МбО,,-ЗНлСО, Вычислено, Г 40,7.5; Н 6,57; N 10.96. 11 Это соединение идентично соединению, пол 7 енному по способу 1. П р и м е р 6. Получение (1-этил-3-оксипирролидин- 3 - карбонилтобрамицина. Смесь 1-бензилоксикарбонш1-3-оксипирролидин-3-карбоновой кислоты (2,090 г; 7,16 мол 3,2,6 3 -тетра-М-формш1тобрамицина (4,160 г; 7,16 ммоль), N-оксисукдинимида (910 мг) и дициклогексилкарбодиимида (1,870 г; 7,16 ммоль) раствор ют в 50 мл М,Ы-димети формамида и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Осажден1|ую диди логексилмочевину отфильтровывают и промывают 5 мл Ы,М-диметилформамида. К объединенным вместе (зильтрату и раствору при промывании добавл ют 550 мг этиладетата дл  того, чтобы получить осадок. Осадок собирают путем фильтровани . Промывают этиладетатом, раствор ют в воде и испар ют при пониженном давлении. Остаток (6,00 г) раствор ют IB смеси 70 мл воды, и 20 мл метанола и подвергают смесь каталитическому гид,рированию в присутствии 2,00 г 10%-ного паллади  древесного угл  при пониженном давлении. После того, как поглощаетс  рассчктгатде заранее количество газообразного водорода, катализатор отфильтровьгеают и промывают водой. Объединенные вместе филь трат и раствор после промывани  испар ют при пониженном давлении, получа  при этом 5,30 г 1-Ы-(3-оксипирролидин-3-карбонил)3 ,2б,3-тетраформилтобрамидина в виде бесцветного порошка. К раствору 228 мг (0,63 ммоль) порошка , растворенного в 0,5 мл воды, добавл ют 1,0 мл ацетонитрила. Смесь раздел ют на два сло  и затем делают гомогенной путе добавлени  0,48 мл водного раствора ацеталь дегвда, полу1енно -о сразу же после дистилл  щш (раствор 6,77 г ацетальдегида в 50 мл воды). Сразу же после этого добавл ют циан боргидрид натри  при изменении величины рН раствора до 7 с помощью уксусной кислоты . После| истечени  2 ч смесь концентрируют и добавл ют к остатку 4 мл зтилацета - J2 та, после чего смесь тщательно перемеп ИБают.| Полученный в результате этого порошок отфильтровывают и собирают, промывают этилацетатом , раствор ют смесью из I мл воды изопропилового спирта, медленно абсорбируют на колонке с 13,5 г кизельгел  (выпускаемого компанией Мерк) и элюируют смесью изопропилового спирта, концентрированного раствора гидрата окиси аммони  и хлороформа (2:1:1), одна фракци  10 г, Элюаты из фракций 11-30 испар ют и остаток раствор ют в 14,6 мл воды, к которой добавл ют 1,46 мл гидрата гидразина и 1,73 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6ч, разбавл ют 261 мл воды и абсорбируют на 73 МП амберлита CG-50 (NHj). Колонку промывают 680 мл воды и затем элюируют 0,4%-ным водным раствором гидрата окиси аммони  (одна фракци  Юг). Элюаты фракций 70-75 обрабатывают обесцвечивающим углем, смесь отфильтровывают через фильтр из стекла пирекс и фильтрат испар ют до получени  52,2 мг указанного соединени  в виде бесцветного порошка. Его раствор ют в небодьщрм количестве воды, довод т рН раствора до значени , равного 4,6 с помощью 0,095 н. раствора серной кислоты и испар ют при пониженном давлении. Добавл ют этанол и собирают выпадающий после этого осадок путем фильтрации, промывают этанолом, раствор ют в воде, обрабатывают обесцвешвающим углем (Norit А), отфильтровывают через фильтр из пирекса, получа  образец дл  микроанализа, и пиофилизуют до получени  ,103 мг соответствующего сульфата (общий выход 41,9%), -I- 72,5i ±1,1° (с 1,031, в воде). Найдено,: С 28,61; Н 6,93; N 7,93; S 8,48. C25H48N6022 2H2S04 10,5 Hj О Вычислено,%: С 28,97; Н 7,15; N 8,06; S 7,69. В таблице приведены соединени , полученные аналогичным способом.
О
Ю rf
. 5; X 7 t- :: - -о 00
с. о СП
-
.1
SCJZUCJCQCJZ
гн . +1
vO
ls
f 5 p« о о
« cq
,
n
Ш
B 1
a i
I
(U
s
s
CO
vo-c:.
1°
SIE
oo
«
o
vO о
rE-rr Q
2o

Claims (3)

  1. - 2 Формула изобретсни  1. Способ получени  производных амин 171икозида общей формулы ( сн
    КБ Щ
    тое R соответствует атому водорода, низшему алкилу или бензилу;
    R соответствует аминометилу, оксиметилу метиламииометилу или 1-метиламиноэтилу; Rj, Пз и Нб соответствуют независимо дру от друга атому водорода или окси; R4 соответствует окси или амино; RS соответствует амино или метиламино; RT соответствует окси или метилу; Rg соответствует атому водорода, оксиметилу или карбамоилоксиметилу;
    пунктирна  лини  соответствует присзтствию или отсутствию двойной св зи;
    п соответствует целому числу, при -шмаго цему значени  1 или 2,
    или их солей, отличающийс  тем, что аминогликозид общей формулы KI
    I Т М
    ХХ/«Н2 .МоАЛ„,
    UuOR Т.
    щ щ
    ноос
    (снг)п
    где R и п имеют указанные значени ,
    в присутствии растворител : диметилформамида или его смеси с водой или воды, при температуре 0-25°С с последующими удалени ми защитных групп и выделением целевого продукта в виде свободного основани  или соли.
  2. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что в качестве растворител  используют диметилформамид.
  3. 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что реакцию взаимодействи  осуществл ют при 20-25°С.
    Источники информации прин тые во внима1ше при экспертизе 1. Шредер Э., Любке К. Пептиды, ч. 1. М., Мир, 1967, с. 116. 18 где RI, R, Rj, R4, RS- Re. R-; И Rg имеют указанные значени , пунктирна  лини  соответствует присутствию или отсутствию двойной св зи, в котором все функциональные группы. Кроме -аминогруппы, защищены защитными группами, подвергают реакциивзаимодействи  с N-оксисукцинимидным сложным эфиром карбоновой кислоты общей формулы
SU772535803A 1976-10-28 1977-10-27 Способ получени производных аминогликозида или их солей SU724086A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13011976A JPS5356661A (en) 1976-10-28 1976-10-28 Novel amino glycoside antibiotics derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU724086A3 true SU724086A3 (ru) 1980-03-25

Family

ID=15026393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772535803A SU724086A3 (ru) 1976-10-28 1977-10-27 Способ получени производных аминогликозида или их солей

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4166114A (ru)
JP (1) JPS5356661A (ru)
AR (1) AR221833A1 (ru)
AT (1) AT348125B (ru)
AU (1) AU512230B2 (ru)
BE (1) BE860048A (ru)
CA (1) CA1085830A (ru)
DD (1) DD133146A5 (ru)
DE (1) DE2748257A1 (ru)
DK (1) DK478677A (ru)
ES (1) ES463684A1 (ru)
FI (1) FI773229A (ru)
FR (1) FR2369295A1 (ru)
GB (1) GB1583366A (ru)
GR (1) GR61696B (ru)
HU (1) HU177261B (ru)
IE (1) IE45788B1 (ru)
IL (1) IL53208A (ru)
MX (1) MX4324E (ru)
NL (1) NL7711843A (ru)
NZ (1) NZ185168A (ru)
PH (1) PH14183A (ru)
PL (1) PL105730B1 (ru)
PT (1) PT67134B (ru)
RO (1) RO73517A (ru)
SE (1) SE7711992L (ru)
SU (1) SU724086A3 (ru)
ZA (1) ZA775314B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1105455A (en) * 1977-09-19 1981-07-21 Junji Irisawa Aminoglycoside derivatives
JPS5461151A (en) * 1977-10-25 1979-05-17 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5492951A (en) * 1977-12-29 1979-07-23 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5538345A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5540621A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5629598A (en) * 1979-08-18 1981-03-24 Toyo Jozo Co Ltd Novel amino sugar antibiotic g-367-2 and its preparation
US4468513A (en) * 1980-09-22 1984-08-28 Eli Lilly And Company 2'-N-Acylated and 2'-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides
US4424344A (en) 1980-09-22 1984-01-03 Eli Lilly And Company 2-N-Acylated and 2-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process
US4424345A (en) 1980-09-22 1984-01-03 Eli Lilly And Company 1-N-Acylated and 1-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process
US4468512A (en) * 1980-09-22 1984-08-28 Eli Lilly And Company 1-N-Acylated and 1-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides
JPS63224488A (ja) * 1987-03-12 1988-09-19 Sony Corp 時間軸圧縮伸長装置
DE10042853A1 (de) * 2000-08-30 2002-04-25 Florian Lang Nachweis und Beeinflußung der Expression oder Funktion von CD95/CD95L bei Infektionen
US7794713B2 (en) 2004-04-07 2010-09-14 Lpath, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases
US7862812B2 (en) 2006-05-31 2011-01-04 Lpath, Inc. Methods for decreasing immune response and treating immune conditions
EP2217610B1 (en) 2007-11-21 2016-11-02 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010132768A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of sisomicin
WO2010132765A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010132759A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of dibekacin
WO2010132757A2 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010132760A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of tobramycin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929762A (en) * 1972-08-23 1975-12-30 Microbial Chem Res Found 3{40 -Deoxy derivatives of neamine and its related aminoglycosidic antibiotics, and the production thereof
US3920628A (en) * 1972-10-24 1975-11-18 Schering Corp 2{41 -Deoxyaminoglycosides and 2{41 -epi-amino-3{41 -desamino derivatives thereof, methods for their manufacture and novel intermediates useful therein
US3965089A (en) * 1973-03-12 1976-06-22 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Process for the production of a cyclic ureido-derivative of a deoxystreptamine-containing antibiotic and products thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT67134A (en) 1977-11-01
BE860048A (fr) 1978-04-24
PL201732A1 (pl) 1978-07-17
MX4324E (es) 1982-03-24
NL7711843A (nl) 1978-05-03
IL53208A0 (en) 1977-12-30
RO73517A (ro) 1980-11-30
HU177261B (en) 1981-08-28
AT348125B (de) 1979-01-25
GR61696B (en) 1978-12-11
AU512230B2 (en) 1980-10-02
IE45788L (en) 1978-04-28
FR2369295B1 (ru) 1980-01-18
DE2748257A1 (de) 1978-05-03
FI773229A (fi) 1978-04-29
AU2986577A (en) 1979-04-26
PL105730B1 (pl) 1979-10-31
GB1583366A (en) 1981-01-28
PH14183A (en) 1981-03-26
DK478677A (da) 1978-04-29
AR221833A1 (es) 1981-03-31
FR2369295A1 (fr) 1978-05-26
DD133146A5 (de) 1978-12-13
JPS5356661A (en) 1978-05-23
US4166114A (en) 1979-08-28
ATA771277A (de) 1978-06-15
NZ185168A (en) 1980-10-24
ZA775314B (en) 1978-07-26
IL53208A (en) 1981-05-20
ES463684A1 (es) 1978-07-01
CA1085830A (en) 1980-09-16
IE45788B1 (en) 1982-12-01
SE7711992L (sv) 1978-04-29
PT67134B (en) 1979-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU724086A3 (ru) Способ получени производных аминогликозида или их солей
US5536832A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
CA1060435A (en) Peptides
US4117221A (en) Aminoacyl derivatives of aminoglycoside antibiotics
CA1148157A (en) Hydroxyamino-eburnane derivatives and a process for the preparation thereof
Tozuka et al. Studies on tomaymycin. III. Syntheses and antitumor activity of tomaymycin analogs
Randall et al. Structure and biological activity of (-)-[3H]-dihydroalprenolol, a radioligand for studies of. beta.-adrenergic receptors
US3352868A (en) Dihydrovinblastine
Adamczyk et al. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide
US4000139A (en) Organic compounds
US4283528A (en) 1-N-aminohydroxyacyl derivatives of gentamicin B
DE2534982A1 (de) Antibiotische zusammensetzung und ihre herstellung
DE2700234A1 (de) Organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
KR100708581B1 (ko) 리토나비르의 합성 방법
CA1076562A (en) Neamine derivatives and process for preparing the same
DE2820637A1 (de) Fortimicin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen
Horii et al. A new method for selective N-acylation of aminoglycoside antibiotics
SU965359A3 (ru) Способ получени 1N-( @ -окси- @ -аминоалканоил)-6N-метил-3,4-дидеоксиканамицина В
JPS5911577B2 (ja) ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体
Wakamiya et al. Chemical studies on tuberactinomycin. V. Structures of guanidino amino acids in tuberactinomycins
SU565914A1 (ru) Способ получени производных 8( -аминоэтил) эрголина-1 или их солей
Sato et al. Chemical modification of fortimicins: preparation of 4-N-substituted fortimicin B
US4132846A (en) 1-N-(α-Hydroxy-β-aminopropionyl) XK-62-2 and method of production thereof
CA1046057A (en) 1-N-(.alpha.-HYDROXY-.beta.-AMINOPROPIONYL) XK-62-2 AND METHOD OF PRODUCTION THEREOF
US3121722A (en) Process for preparing n-alkyl and n-hy-