HU177261B - Process for preparing new aminoglycoside derivatives - Google Patents

Process for preparing new aminoglycoside derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU177261B
HU177261B HU77SI1600A HUSI001600A HU177261B HU 177261 B HU177261 B HU 177261B HU 77SI1600 A HU77SI1600 A HU 77SI1600A HU SI001600 A HUSI001600 A HU SI001600A HU 177261 B HU177261 B HU 177261B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
october
priority
carbonyl
hydroxy
water
Prior art date
Application number
HU77SI1600A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Kikuo Igarashi
Original Assignee
Shinogi Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shinogi Co filed Critical Shinogi Co
Publication of HU177261B publication Critical patent/HU177261B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Találmányunk kiváló antimikrobás hatással rendelkező új aminoglikozik-származékok, közelebbről az 1-aminocsoporton pirrolidinkarbonsavval vagy piperidinkarbonsavval acilezett 2-dezoxisztreptamin-csoportot tartalmazó új aminoglikozid-antibiotikumok és sóik előállítására vonatkozik.
Aminoglikozid antibiotikumok antimikrobás hatását oly módon kísérelték már megjavítani, hogy a 2-dezoxisztreptamin-csoport 1-amino-csoportjára bizonyos acil-csoportokat vittek be. így pl. a kanamicin A-ból leszármaztatott amikacin esetében az 1-amino-csoportot 4-amino-2hídroxí-vajsawal acílezték. Ismeretes, hogy az amikacin kanamicin-rezisztens baktériumok ellen hatásos, toxicitásának mértéke ugyanakkor a kanamicinével megközelítőleg azonos [Kawaguchi és tsai: J. Antibiotic, 25, 695 (1972); 3.781.268 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1973); Fujisawa és tsai: J. Antibiotic, 27, 677 (1974)]. Azt találtuk, hogy aminoglikozid-antibiotikumok 1-amino-csoportjának pinrolidin- vagy piperidinkarbonsawal vagy N-alkilezett származékával való blokkolása útján az antimikrobás hatás nagymértékben fokozható és az ily módon kialakított származékok aminoglikozidrezisztens törzsekkel szemben is hatásosak.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új aminoglikozid-antibiotikum-származékok és sóik előállítására (mely képletben
R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenil (1—4 szénatomos)-alkil-csoport;
R1 jelentése aminömetil-, hidroximetíl-, metílaminometilvagy I-metilaminoetil-csoport;
R2 R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-csoport;
R4 jelentése hidroxil-vagy amino-csoport;
Kijelentése amino- vagy metilamino-csoport;
R7 jelentése hidroxil-;agy metil-csoport:
Rs jelentése hidrogénatom, hidroximetíl- vagy karbamoiloximetil-csoport;
a pontozott vonal adott esetben jelenlevő kettőskötést jelent;
n jelentése 1 vagy 2).
A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként (II) általános képletű, 2-dezoxÍsztreptamín-cso portot tartalmazó amino-glikozidokat alkalmazunk (mely képletben R1—R* jelentése a fent megadott).
A (II) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok tobramicin (R1 — CH.NH.; R7 = OH; R3 = H; R4 = NH2; R5 = NH2; R« = IÍ; R7 = OH; R8 = CH,OH) [termeli a Streptomyces tenebrarius ATCC 17920és 17921 törzs: 3,691.279 sz. amerikai ) egyesült államokbeli szabadalmi le· Al kanamicin A (R’ = CH2NH2; R2 = OH: R3-OH: R’ = OH; R5 = NHsR6 = 11: R7 = OH; R* = CHOH), kanamicin B (R'= CH.NIT; R2 = OH; R3 = OH; R4=NH,; R5 = NH,; R6 = H; R = OH; Rs = CH,OH), és kana5 micin C (R1 = CH,OH; IV = OH; R3 = ÓH; R4 = NH,; R5 = NH,; R6 = H; R = OH; Rx = CH,OH) [termeli a Streptomyces kanamyceticus ATCC 12853 és 21252 törzs; 2,931,798 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], didezoxikanamicin B (dibekacin) (R* = CH,NH,;
i R-C=H; R' = H; R4 = NH,; R5 = NH,;
R = OH; R7 = CH,OH) [termeli a Streptomyces kanamyceticus ATCC 2'1259,21260 és 21261 törzs; 3,753,973 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], gentamicinC, (R1 = CH(CH,)NHCH,; R' = H; R3 = H; R4 = NH,; R5 = NHCH,; R6 = OH; R = CH,; Rx = Η), gentamicin C. (RJ = CH(CH3)NH-.; R-=H; R3 = H; R* = NH,; R5 = NHCH,; 16 = OH; R7 = CHÍ; R8 = Η), gentamicin C)a (R1 = CH-NHs
II; R’ — H; R1 = NH,; R5 = NHCH,; R6 = OH; R — CH,; IC = H) és gentamicin B (R1 = CH,NH,; R- = H; R3 = OH; R4 = OH; R3 = NHCH,; R6 = OH; R = CH,; Rs = H) [termeli a Micromonospóra echinospora ATCC 15837 (NRRL 2985), Micromonospora echinospora var. ferruginea ATCC 15836 (NRRL 2995), Micromonospora echinospora var. pallida ATCC 15838 (NRRL 2996) és Micromonospora purpurea ATCC 15835 törzs; 3,091,572 és 3,136,704 sz. amerikai egyesült álla mokbeli szabadalmi leírás], nebramicin faktor 4 (R! = CH,NH,; R2 = OH; R!=0H; R4 = NH,·
R5 = NH,; R,; = H; R =OH; R* = CH,OCONH,j és faktor 5’ (R1 = CH,NH,; R2 — OH; R3 = H; R4 = NH,;
R5 = NH,; R6 = h'; R7 = OH; Rs = CH,OCONH,) [termeli a Streptomyces tenebrarius ATCC 17920 és 17921 törzs; 3,691,279 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], sisomicin (R1 = CH,NH,; R2 = H; R’ = H; R4 = NH,; R5 = NHCH,; ’ R6 = OH;
R = CH,; Rs = H; pontozott vonal = kettőskötés [termeli a Micromonospora inyoensis ATCC 27600 (NRRL 3292) törzs; 3,907,771 és 3,832,286 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] stb.
A fenti (II) általános képletű vegyületek szabad elnevezését (generic name) és a szubsztituensek jelentését az
I. táblázatban foglaljuk össze:
I. táblázat
Szabad elnevezés Ri R2 ’R3 R4 R’ R”. R7 R8 Pontozott vonal
tobramicin -ch2nh, -ch,nh; -OH H -NH, -nh2 H -OH -ch2oh nincs
kanamicin A -OH -OH — OH -nh2 H -OH — CH,OH -ch;oh nincs
kanamicin B -ch2nh2 -OH -OH — NH, -nh2 H -OH nincs
kanamicin C -ch2oh -OH -OH -NH, -NH, H -OH -ch2oh nincs
didezoxi-kanamicin B -ch2nh2 H H -nh; -nh2 H -OH -CHOH nincs
(dibekacin) 2
gentamicin C - CH(CH3)NHCH, H H -NH, -nhch3 -OH -CH, H nincs
gentamicin C, -CH(CH3)NH2 ’ H H -nh; -nhch3 -OH -ch3 H nincs
gentamicin Cia -ch2nh2 H H - nh; -NHCH, -OH CHa -OH H nincs
gentamicin B -ch,nh, Η -OH — OH -NHCH, -OH H nincs
nebramicin factor 4 —ch2nh2 -OH -OH -NH, -NH, H -ch,oconh2 nincs
nebramicin factor 5’ -ch2nh2 -OH H -nh; -nh; H -OH -ch;oconh2 ’h nincs
sisomicin -ch2nh2 H H -nh; NHCH, -OH -CH3 kettőskötés
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezésen (R jelentésében) 1—5, előnyösen 1—3 szénatomos alkil-csoportokat értünk (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekunder-butil-csoport). Az „aralkil-csoport” kifejezés Ί—10 szénatomos aralkil-csoportokra vonatkozik (pl. benzil-, feniletil-, 1-feníl-etil-, 3-fenil-propil-csoport stb).
Az (I) általános képletű aminoglikozidok sói nem-toxikus savakkal pl. szervetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval, foszforsavval, szénsavval stb.) vagy szerves savakkal (pl. ecetsavval, fumársavval, almasawal, borkősavval, maleinsawal, citromsawal, mandulasavval, aszkorbinsavval, galluszsavval stb.) képezett addiciós sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:
1. 1 -N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-tobramicin;
2. l-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-kanamicin A;
3. l-N-(4-hidroxi-piperidin/-4-karbonil)-kanamicin. B;
4. l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-kanamicin C;
5. l-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-didezoxi-kanamicin B;
6. l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-gentamicin C,;
7. l-(4-hidroxi-piperidin-4-karboml)-gentamicin C2;
8. 1 -N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonÍl)-gentamicin Cfa,
9. l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-gentamicin B;
10. l-N-(4-hidroxi-píperidin-4-karbonil)-nebramicin 4 40 faktor;
11. 1 -N-(4-hidroxi -piperidin-4-karbonil)-nebraniicin 5’ faktor;
12. l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-sisomicin;
13.1 -N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin;
14. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin A;
15. l-N-(3-hidroxi-pirroIidin-3-karbonil)-kanamícin δ:
16. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin C;
17. l“N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karboml)-didezoxi-kanamicin B;
18. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin C';
19. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamKin c3;
20. 1 -N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin 55 Cla;
21. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentainicin B,
22. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 4 faktor;
23. l-N-(3-hidroxi-pirroIidin-3-karbonil)-nebramicin 60 faktor;
24. 1 -N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-sisomicin;
25. l-N-íl-metil-S-hidroxi-pirrolidin-S-karbonilj-tob13' micin;
26. 1 -N-(l -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kana· micin A;
27. l-N-(l-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin B;
28. 1 -N-( 1 -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin C;
29. 1 -N-( 1 -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-didezoxi-kanamicin B;
30. 1 -N-( 1 -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin C(;
31.1 -N-( 1 -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin C2;
32. 1 -N-(1 -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamícin Cja:
33. l-N-(l-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin B;
34. l-N-(l-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 4 faktor;
35. l-N-(l-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 5’ faktor;
36. 1 -N-(l -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-sisomicin;
37. 1 - N- (1 -izopropil-3-hidroxí-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin;
38. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin A;
39. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin B;
40. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin C;
41. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-didezoxi-kanamicin B;
42. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbor)il)-gentamicin Ct;
43. 1 -N-( 1 -izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin C,;
44. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin Cja;
45. l-N“(l-ízopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3“karboniI)-gentamicin B;
46. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 4 faktor;
47. 1-N-(1 -ízopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 5’ faktor;
48. l-N-(lrizopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-sisomiein;
49. l-N-(l-benzil-3-hidroxí-pirrolidin-3-karbonil)· •tobramicin;
50. 1 -N-( 1 -benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonií )-kanafflicin A;
51.1 -N-( I -benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamícin B;
52. 1 -N-(l -benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin C;
53. 1 -N-( 1 -benzil-3-hidroxi-pirrolidín-3-karbon il)-didezoxi-kanamícin B;
54. l-N-fl-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonií)-geníamicin C(;
55. 1 -N-(l -benziI-3-hidroxi-pírroIidín-3-karbonil)-geiitamicin C,;
56. 1 -N-(l -benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin Cla;
57. l-N-(í-benzil-3-hidroxí-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin B;
58. l-N-(l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 4 faktor;
59. l-N-(l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karboniD-nebramicin 5’ faktor;
60. 1-N-(1 -benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-,sisomicin;
61. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin;
62. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin A;
63. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidÍn-3-karbonil)-kanamicin B;
64. 1 -N-( 1 -etil-3-hidroxi-pirrolidín-3-karbonil)-ka namicin C;
65. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-didezoxi-kanamicin B;
66. 1 -N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karboniI)-gentamicin C,;
67. 1 -N-( 1 -etiI-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil-gentamicin C,;
68. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolÍdin-3-karbonil)-gentamicin Cla;
69. 1 -N-(l -etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentaxnicin B;
70. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 4 faktor;
71. 1-N-(1 -etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 5’ faktor;
72. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-sisomicin.
A találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű aminoglikozidot egy (III) általános képletű karbonsavval (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk. Acilező ágensként tehát egy (lila) vagy (Illb) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát alkalmazhatjuk (mely képletekben R jelentése a fent megadott).
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű aminoglikozidokban az I-amino-csoporton kívül jelenlevő egyéb funkcionális csoportokat (pl. amino-csoportot) megfelelő védő-csoporttal előnyösen megvédjük. E célra a peptid-kémiában használatos, az 1-amino-csoport acilezése után könnyen eltávolítható védő-csoportok felelnek meg. pl. a benzol-gyűrűn adott esetben helyettesített bcnziloxikarboníl-csoportok, tercier butoxikarbonil-, tercier amiloxikarbonil-. metoxikarbonil-, etoxikarboníl-. tozil(p-toluolszulfonil-), tritíl-. formil-, trifluoracetil-, ftaloil-. m-nitrofeniltío-, trífenilmetiltio-csoport stb.
A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai a peptid-kémiában használatos acilezőszerek lehetnek, pl, savhalogenidek, savazídok. savanhidridek, vegyes savanhidridek, reakcióképes észterek stb. Ilyen származékok sok képviselője található Bodánszky M. és tsai Synthesis 453 (1972) és Peptide Synthesis 75—135 (1966.) c. művében. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó acilezőszerek esetében a váz nitrogénatomját előnyösen megvédjük, pl. egy korábbiakban említett védőcsoport segítségével. Az acilezőszerek szokásos módszerekkel könnyen előállíthatok. így pl. az
N-hidroxi-szukcÍnimido-N-benziloxikarbonil-4-hidroxtpiperidin-4-karboxilátot oly módon állíthatjuk elő, ho^
N-benzil-piperídont vízmentes tetrahídrofuránban hidrogén-cianiddal vagy kátóumaniddal reagáltatunk, a kapott
N-benzil-piperidon-ciánhidrint tömény sósavval hidrolizáljuk. a képződő karbonsav-származékot katalitikus hidrogénezéssel debenzílezzük, a kapott terméket benziloxi3 karbonilkloriddal hozzuk reakcióba, majd az ily módon kapott N-benziloxikarbonil-4-hidroxi-piperidin-karbonsavat N-hidroxi-szukcinimiddel észterezzük. Az N-hidroxi-szukcinimid-N-benziloxikarbonil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karboxilát előállítása a fenti eljárással analóg módon történik.
Az (1) általános képletű vegyületeket tehát oly módon állítjuk elő, hogy az 1-amino-csoporton kívül jelenlevő funkcionális csoportok megvédése után a (II) általános képletű aminoglikozidot - melyben az 1-amino-csoporton kívül jelenlevő egyéb funkcionális csoportok előnyösen védve vannak - megfelelő oldószerben egy fentemlített acilezőszerrel reagáltatunk. Az acilezőszert ekvimoláris menynyiségben vagy feleslegben alkalmazhatjuk (előnyösen kb. 1.0- 2,0 mól mennyiségben 1 mól aminoglikozidra számítva). A reakciót 0—35 C-on, előnyösen 20—25 C°-on végezhetjük el.
Oldószerként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, etilénglíkolt), étereket (pl. dietilétert, 1,2-dimetoxi-etánt. tetrahidrofuránt, dioxánt), ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont). dimetilformamidot, dimetilacetamidot, piridint, vizet stb. vagy két vagy több fenti oldószer elegyét alkalmazhatjuk.
Az acilezés befejezése után a jelenlevő védő-csoportot 5 szokásos módszerekkel (pl. savas kezeléssel vagy katalitikus hidrogénezéssel) távolitjuk el.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható aminoglikozid-antibiotikum származékok kiváló antimikróbás tu10 lajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek a megfelelő acilezetlen aminoglikozidnál néhányszor, sőt néhány tízszer hatásosabbak több Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szemben. AII. táblázatban az l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-tobramicin. tobramicin, gentami15 cin, sisomicin és kanamicin A minimális gátlási koncentrációját (MGK, pg/ml) tüntetjük fel, míg a III; táblázatban az l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin, tobramicin. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin A és a kanamicin A minimális gátlási koncentrációját 20 (MGK, gg/ml) adjuk meg.
II. táblázat ‘TOB-származék. TOB, 'GM, 4SSM és SKM-A minimális gátlási koncentrációja (MGK) pg/ml
Baktérium TOB szárm. TOB GM SSM KM-A
Pseudomonas aeruginosa PP-6* 6.25 50 >200 200 200
Pseudomonas aeruginosa TB-121* 12.5 100 100 200 >200
Pseudomonas aeruginosa TB-151* 6.25 100 100 >200 >200
Staphylococcus aureus ATCC 25923 1.56 1.56 0.78 1.56 6.25
Escherichia coli W-677/JR 762* 6.25 100 100 50 >200
Escherichia coli W-677/JR 214* 1.56 50 100 25 >200
Klebsiella pneumoniae Kl-38 1.56 3.13 0.78 0.39 >200
Proteus mirabilis TB-617 6.25 12.5 25 12.5 >200
Proteus vulgáris TB-162* 6.25 12.5 6.25 12.5 >200
Megjegyzések:
1. A TOB-származékok az l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-tobramicin.
2. TOB = tobramicin:
3. GM ^gentamicin;
4. SSM = sisomicin;
5. ΚΜ-Λ = kanamicin A;
* tobramiein-rezisztens mikroorganizmus
AII. és III, táblázat adatai igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző Gram-pozitív és Gramnegativ mikroorganizmus specieseken értékes antimikrobás hatást fejtenek ki és ezért a humán- és állatgyógyászatban alkalmazhatók. E vegyületeket Gram-pozitív baktériumok (pl. Staphylococcus aureus. Bacillus anthracis) és Gram-negatív baktériumok (pl. Escherichia coli. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis. Proteus vulgáris, Pseudomonas aeruginosa) által okozott fertőzések megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képiéin vegyületeket élő mikroorganizmusok romlandó árukban. élelmiszerekben vagy egészségügyi anyagokban való növekedésének gátlására is alkalmazhatjuk fertőtlenítőszerként.
Az. (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban orális vagy parenteráiis adagolásra alkalmas formában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények 0,01—99 % (I) általános képletű vegyületet és gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. E célra szilárd hordozóanyagokat vagy az (I) általános képletű hatóanyag oldására, diszper50 gálására vagy szuszpendálására képes folyékony hígítóanyagokat alkalmazhatunk. A szilárd készítményeket pl. tabletta, porkeverék, száraz szirup, pirula, granula. kapszula. drazsé, pasztilla, kúp stb., míg a folyékony készítményeket injekció, kenőcs, diszperzió, belélegeztetésre al55 kaltnas készítmény, szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup és efixír stb. alakjában formulázhatjuk. A készítmények higitóanyagokat (pl. keményítő, szaccharóz, laktóz, kalciumkarbonát, kaolin stb.), töltőanyagokat (pl. laktóz, cukor, só, glicin, keményítő, kalciumkarbonát, kalciumfoszfát. 60 kaolin, bentonit. talkum, szorbit stb.), kötőanyagokat (plkeményítő, akácfagumi, zselatin, glükóz, nátriumalginát tragant, karboximetilcellulóz, szorbit, polivínilpirrolidon). szétesést elősegítő anyagokat (pl. keményítő, agar, karbonátok, nátriumlaurilszulfát), síkosító anyagokat (pl. sztea65 rinsav, talkum, paraffin, bórsav, kovasav. nálriumbenzo177261
III. táblázat 'TOB-származék, 2TOB, ’KM-A-származék és 4KM-A minimális gátlási koncentrációja (MGK) pg/ml
Baktérium TOB szárm. TOB KM-A szárm. KM-A
Staphylococcus aureus 80285 0.39 0.78 12.5 > 100
Escherichia coli TB-705 3.13 6.25 25 >100
Escherichia coli W-677/JR 214* 0.78 100 6.25 > 100
Klebsiella pneumoniae Kl-38 0.78 1.56 3,13 >100
Enterobacter cloacae CI-83 0.78 0.78 3.13 >100
Serratia marcescens MA-26* 12.5 50 6.25 >100
Citrobacter freundii Ct-31 0.78 3.13 3.13 >100
Proteus mirabilis TB-617 1.56 12.5 6.25 >100
Proteus vulgáris TB 162* 1.56 6.25 3.13 >100
Proteus rettgeri Rét 33 0.78 1.56 1.56 >100
Pseudomonas aeruginosa PP-6* 3.13 > 100 12.5 >100
Pseudomonas aeruginosa TB-151* 3.13 100 6.25 >100
Megjegyzések:
1. TOB-származék = l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin.
2. TOB — tobramicin.
3. KM-A-származék = l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin A.
4. KM-A = kanamicin-A.
* tobramicin-rezisztens mikroorganizmus.
át, polietilénglikol, kakaóolaj, magnéziumszulfát), emulgeálószereket (pl. lecitin, nátriummonooleát, akác gumi), szuszpendálószereket (pl. szorbit, metilcellulóz, glükóz, cukorszirup, zselatin, hidroxietílcellulóz, karboximetilcellulóz, alumíniumsztearát-gél, hidrogénezett zsírok), oldószereket (pl. víz, földimogyoróolaj, szezámolaj, metiloleát), tartósító szereket (pl. metil- vagy etil-p-hidroxi-benzoát, aszkorbinsav), ehető színezőanyagokat, aroma anyagokat, oldásközvetítő adalékanyagokat, puffereket, stabilizálószereket, diszpergálószereket, nedvesítőszereket, antioxidánsokat, stb., továbbá az (I) általános képletű vegyületek hatását károsan nem befolyásoló, a gyógyszergyártásban használatos más adalékokat tartalmazhatnak.
Az (1) általános képletű vegyületek és különösen szulfátjaik vízben jól oldódnak és ezért intravénás, intramuszkuláris vagy szubkutáns injekció alakjában szokásos módon alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagot injekciós célokra alkalmas vizes vagy olajos oldószerben oldjuk és az oldatot ampullákba töltjük. Hosszú időn át tárolható injekciós készítményeket oly módon állítunk elő, hogy kristályos, poralakú, mikrokristályos vagy liofilizált (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó porampullát készítünk, melynek tartalmát közvetlenül felhasználás előtt a megfelelő oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. A készítmény tartósítószert is tartalmazhat.
Az (I) általános képletű vegyületeket helyi vagy szemészeti felhasználás esetén kúp vagy kenőcs alakjában, míg helyi alkalmazás esetén porkeverék alakjában formulázhatjuk a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel. A külsődleges alkalmazásra szolgáló készítmények hatóanyagtartalma 0,01—99 %.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket oly módon alkalmazzuk a humánvagy állatgyógyászatban baktériumos eredetű' fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, hogy a betegnek ill. az állatnak egy vagy több részletben injekció formájában 0,01—5 g/kg napi dózisban, orális adagolás esetén 0,01—10 g/kg napi dózisban, míg helyi alkalmazás esetén 0.01 10 g napi dózisban 3-- -12 órás időközökben beadjuk.
(0 Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket különböző baktériumok által előidézett betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk (pl. staphylodermia. anthropozoonosis, cystitis, pyelitis, pneumonia, pneumonitis, bronchitis, empyematie (5 nasopharyngitis. tonsillitis. rhinitis, dermatitis, pustulosis. tályog, seb és lágyszöveti fertőzések, fulfertőzések. osteomyelitis, septicemia, enteritis. húgyúti fertőzések és pyelonephritis).
Az(I) általános képletű vegyületeket előnyösen pl. porti keverék, száraz szirup, tabletta, pirula, granula, kapszula, drazsé, kúp, injekció, kenőcs, diszperzió, inhalálószer, szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixír alakjában formulázhatjuk. A készítményeket pl. tabletta, pirula, injekció. ampulla, porampulla, granula vagy por alakjában 5 formulázhatjuk és csomagolhatjuk.
Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
N-hídroxi-szukcinimÍdo-N-benziloxikarbonil-4-hidroxipiperidin-4-karboxilát előállítása.
a) 10.0 g (53 millióról) N-benzil-píperidon és 14 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 23 ml (3.6 ekvivalens)
25 súly %-os tetrahidrofurános hidrogéncianid-oldatot adunk szobahőmérsékleten (a továbbiakban is ezt az adagolást alkalmazzuk), majd a reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. Az oldószert és a visszamaradó reaktánsokat vákuumban eltávolítjuk. Színtelen kristályok alakjában
11.50 g N-benzil-piperidon-ciánhidrint kapunk. Op.: 79--95 C .
b) 9,477 g (43,9 miilimól) nyers N-benzil-piperidon-ciánhidrin és 18,4 ml (5 ekvivalens) tömény sósav elegyét vízfürdőn 1 órán át melegítjük. A reakció folyamán kristá5 lyos ammóniumklorid válik ki. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló ammóniumkloridot leszűrjük és hideg acetonnal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 12,65 g maradékot kapunk.
A maradékot 65 ml vízben oldjuk, az oldatot 3,97 g nátriumacetát és 28 ml víz oldatával elegyítjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml acetonnal kezeljük és az oldhatatlan anyagot kloroform és metanol 9; I arányú elegyével extraháljuk. Az oldhatatlan nátriumkloridot leszűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 46 ml vízben oldjuk, acetonnal elegyítjük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szüljük és hideg acetonnal mossuk. 8,70 g N-benzil-4-hidroxi-piperidin-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 84,6%. Op.: 260,5—262 C° (bomlás).
A kristályos anyag 1 mól kristályvizet tartalmaz, melyet 75 C'-on vákuumban 5 órán át tartó szárításkor elveszít. A tennék súlya 7,92 g-ra csökken (77 %-os kitermelés).
c) 2,35 g (10 millimól) N-benzil-4-hidroxi-piperidin-4-karbonsavat 20 ml víz, 20 ml metanol és 2,0 ml tömény sósav elegyében oldunk és 1 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogén-atmoszférában 23 órán át hirogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűijük és vizes metanollal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. Világos sárga kristályok alakjában 1,95 g maradékot kapunk.
A kapott maradékot 1,25 g (30 millimól) nátriumhidroxid és 15 ml víz oldatában oldjuk, majd szobahőmérsékleten keverés közben 30 perc alatt 2,05 g (12 millimól) benziloxikarbonilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd 0,5 ml 10 %-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet éterrel mossuk és a vizes réteg pH-ját 10 %-os sósavval 2-re állítjuk be. A kapott olajos anyagot éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. 2,53 g N-benziloxikarbonil-4-hidroxi-piperidin-4-karbonsavat kapunk halványsárga olaj alakjában. Kitermelés 90%.
jr;vCHCI, 3500—2400, 1730. 1700.
max
d) 2,49 g (8,92 millimól) N-benziloxikarbonil-4-hidroxi-piperidin-4-karbonsav és 1,02 g (8,92 millimól) N-hidroxi-szukcinimid 40 ml vízmentes etilacetáttal képezett szuszpenziójához 1,83 g (8,92 millimól) diciklohexilkarbodiimid és 5 ml vízmentes etilacetát oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és jégfürdőn lehűtjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és hideg etilacetáttal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. 3,34 g N-hidroxi-szukcinimido-N''benziloxikarbonil-4-hidroxi-pi- peridin-4-karboxílátot kapunk. A kitermelés kvantitatív.
IR: v ^CI·’ (cm -1): 3500, 1820, 1790, 1700, 1690.
A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel az acilezési reakcióban.
2. példa
N-hidroxi-szukcinimido-DL-l-benziloxikarbonil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karboxilát előállítása.
a) 16,40 g (9,45 millimól) l-benzil-3-pirrolidon [Jaeger
E. és Biel J. H.: J. Org. Chem. 30,740—744 (1975)] és 5 ml tetrahidrofurán oldatához 40 ml (343 millimól) 25%-os tetrahidrofurános hidrogéncianid-oldatot adunk és a reakcióelegyet 5 órán át állni hagyjuk. Az oldószert és a reaktánsok feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot
38,5 ml tömény sósavban oldjuk és az oldatot vízfürdőn 1 órán át melegítjük. Lehűlés után a kiváló ammóniumkloridot leszűrjük és előbb 4 ml hideg tömény sósavval, majd acetonnal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 8 g nátriumacetát és 50 ml víz oldatában oldjuk, majd az elegyet (pH — 5) vákuumban pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldhatatlan nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk és kloroformmal mossuk. A kloroformos fázist 4 g nátriumhidroxid és 50 ml víz oldatával extraháljuk (az elegy pH-ja 9). A vizes fázist kloroformmal egyszer mossuk, 200 ml Amberlite IR—120B—η (H+) lassan adszorbeáljuk (áthaladási sebesség 3—4 mp/1 csepp). Az oszlopot 400 ml vízzel mossuk és 700 ml 1 n ammóniumhidroxiddal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot 80 ml vízből átkristályosítjuk. Színtelen tűk alakjában 12.084 g terméket kapunk, op.: 184—189 C° (bomlás). A tűkristályok kristályvizet tartalmaznak, melyet 70 C°-on vákuumban történő 2 napos szárítás után elvesztenek. 10,45 g DL- l-benzil-3-hídroxi-pirrolidin-3-karbonsavat kapunk.
Kitermelés: 50,0%.
Elemi analízis: CPHI5NO3- l/5H,0 képletre számított C% = 64,1Ó; H% = 6,90; N% = 6,23 talált C% = 64,10; H% = 6,94; N% = 6,25
IR: v Nuío1 (cm-1): 1601 (erős) max
b) 885 mg (4,0 millimól) DL-l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsavat 50%-os vizes dioxánban oldunk és 1 ml tömény sósav hozzáadása után 440 mg 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és vizes dioxánnal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonból kristályosítjuk. Színtelen prizmák alakjában 610 mg DL-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 91%, op.: 201—210 C° (bomlás).
c) 610 mg (3,6 millimól) DL-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsav-hidroklorid és 10 ml víz oldatához 456 mg (3 ekvivalens) nátriumhidroxid és 750 mg (1,2 ekvivalens) benziloxikarbonilklorid 6 ml vízzel képezett oldatát adjuk szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 11-re állítjuk be, éterrel kétszer mossuk, 10%-os sósavval pH = 2-re savanyítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (800 mg) éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott kristályokat (op.: 117—133 C ) éter és metilénklorid elegyéből átkristályosítjuk. 595 mg DL-l-benziloxikarbonil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 142--144 C . Kitermelés: 61,6%.
Elemi analízis: Ο,,Η^ΝΟ^ képletre számított C% = 58,86; H% = 5,70; N% = 5,28 talált C%= 58,96; H% = 5,76; N% = 5,16
ÍR · v (cm -1); 3230, 1750, 1680.
ΓΠαΧ
d) 266 rag (1,0 millimól) DL-l-benziloxikarbonil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsavat 30 ml etilacetátban melegítés közben oldunk, majd 115 mg (1,0 millimól) porított N177261
-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá. 206 mg (1,0 millimól) diciklohexilkarbodiimid hozzáadása után azonnal színtelen kristályok válnak ki. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevegük, majd egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük és az oldhatatlan anyagot etilacetáttal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. 390 mg maradékot kapunk, op.: 154—161 C°. A terméket aceton-hexán elegyből átkristályosítjuk. 277 mg N-hidroxi-szukcinimido-DL-l-benziloxikarbomil-3-hidroxipirrolidin-3-karboxilátot kapunk.
Kitermelés: 76,5%. Op.: 159—161 C°.
IR: v nuJo1 (cm-1): 3350, 1815, 1785, 1740, 1690. max
3. példa l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-kanamicin A előállítása.
1,55 g (2,5 millimól) 6’-N-tercier butoxikarbonil-kanamicin A (lásd vizsgálat nélkül közzétett 50—140420 sz. japán nyilvánosságrahozatali irat) és 24 ml 50%-os 1,2-dimetoxi-etán oldatához 1,53 g (4,06 millimól) N-hidroxi' -szukcinimido-N-benziloxikarbonil-4-hidroxi-piperidin-4-karboxilát és 24 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatát csepegtetjük 2—3 C°-on 2 óra alatt, az elegyet szobahőmérsékleten
14,5 órán át keverjük, majd vákuumban 35 C°-nál alacsonyabb fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A fehér habszerű maradékot (3,2 g) 20 ml 90%-os trifluorecetsavban oldjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1- 3 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml 50%-os vizes metanolban oldjuk és 1 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogén-atmoszférában 3 órán át hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (4,15 g) 10 ml vízben oldjuk, az oldatot 100 ml Amberlite CG 50—η (NH/-) adszorbeáljuk és az oszlopot 240 ml vízzel mossuk, majd gradiens módszerrel 1000 ml vízzel és 1000 ml 1 n ammóniumhidroxiddal eluáljuk (egy frakció 10 g).
A 91—108. sz. frakcióból nyert eluátumot (475 mg) 10 ml vízben oldjuk és 100 ml Amberlite CG 50- n (NH/·) adszorbeáljuk. Az oszlopot 20 ml vízzel mossuk és 1000 ml vízzel és 1000 ml 1 n ammóniumhidroxiddal eluáljuk. A 89—95 sz. frakcióból nyert eluátumot (270 mg) 6 ml vízben oldjuk, az oldatot 100 ml Amberlite CG 50- n (NH/) adszorbeáljuk, az oszlopot 30 ml vízzel mossuk és 1000 ml vízzel és 1000 ml 0,5 n ammóniumhidroxiddal eluáljuk. A 89—95 sz. frakcióból nyert eluátumot (270 mg) 6 ml vízben oldjuk, az oldatot 100 ml Amberlite CG—50—n (NH/-) adszorbeáljuk, az oszlopot 30 ml vízzel mossuk és 1000 ml vízzel és 1000 ml 0,5 n ammóniumhidroxiddal eluáljuk. A 159—166 sz. frakcióból nyert eluátumot liofilizáljuk. 71 mg l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-kanamicin A-t kapunk. Kitermelés 6%.
Míf+ 86,3 ± 1,2° (c = 1,016%,, vízben).
Vékonyrétegkromatográfia (kovasavgél F,54, Merek); RF = 0,45 (metanol és tömény ammónia 1:1 arányú Hegyében).
A kanamicin A Rf értéke 0,25.
4. példa
- l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-tobramicm előállítása.
a) 9,0 g (17,9 millimól) tobramicin-dihidrát és 3^.ml víz oldatához 322 ml piridint, 32 ml trietilamint és 2,64 g (18,4 millimól) tercier butoxikarbonilazidot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd vákuumban 40 C'-on bepároljuk. A kapott terméket 100 ml 5 vízben oldjuk és az elegyet vákuumban bepároljuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük. 11,95 g maradékot kapunk.
A fenti maradékot 60 ml vízben oldjuk és 450 ml Amberlit CG—50-on (NH/-) adszorbeáljuk. Az oszlopot ’J 500 ml vízzel mossuk, gradiens módszerrel 1000 ml vízzel és 1000 ml 0,1 n ammóniumhidroxiddal eluáljuk, majd 4100 ml 0.1 n ammóniumhidroxiddal eluáljuk. Egy frakció súlya 15 g. A 141—200 sz. frakcióból 4,70 g 6'-N-tercier butoxikarbonil-tobramicint kapunk. Kitermelés: 46,4%.
[a]2D5 = + 110,3+1,6 (c — 0.940%, vízben).
Elemi analízis: C,,H4,N5O· ’ΛΗ,Ο képletre számított C% = 47,90; ‘ H% = 8,00; N% =12,15 talált C% = 47.79; H% = 7,92; N% = 11,78
b) 1,81 g (3,0 millimól) fentiek szerint előállított 6*-N20 -tercier butoxikarbonil-tobramicint 5 ml víz és 5 ml dime- tilfonnamid Hegyében oldunk és az oldathoz keverés közben 2 óra alatt 0 — 5 C'-on 0,748 g (3,0 millimól) N-benziloxikarbonil-szukcínimid és 8 ml dimetilformamid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 25 egy éjjelen át kevegük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (3,17 g) 40 ml vízben oldjuk és 4 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 100 ml Amberlite CG 50-en (NH/-) adszorbeáljuk, az oszlopot 1700 ml vízzel és 1700 ml 0,05 n ammóniumhidroxiddal a gradiens 30 módszerrel, majd 1500 ml 0,1 n ammóniumhidroxiddal eluáljuk. Egy frakció = 18 ml.
A 13—132. sz. frakcióból 877 mg 6’-N-tercier butoxikarbonil-2’-N-benziloxikarbonil-tobramicint kapunk. Kitermelés : 40%. A 114—132. sz. frakciót liofilizáljuk és a 35 termék fizikai állandóit meghatározzuk.
[a]B = +87,2 +1,2 (c = 1,023%, vízben).
Elemi analízis C,15H,0 képletre számított C% = 51,09; H% = 7,47; N% = 9,61 talált C% = 51,09; H% = 7,47; N% = 9,37.
40 IR:rKBr(cm '): 3355, 1697. max
VRK (kovasavgél, 60 F254; Merek) Rf. = 0.91 (izopropilalkohol. tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat és kloroform 4:1:1 arányú elegyében); a 6’-N-tercier butoxikar45 bonil-tobramicin RF értéke 0.08).
c) 397 mg (0.566 millimól) 6’-N-tercier butoxikarbonil-2’-N-benziloxikarbonil-tobramicint 50%-os vizes dimetilformamidban oldunk és az oldathoz keverés közben 0—3 C°-on 80 perc alatt 319 mg (0,679 millimól) N-hidroxi- i -szukcinirnido-N-benziloxikarbonil-4-hidroxi-piperidin-4-karboxilát és 6 ml dimetilformamid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 50 percen át, majd szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük és vákuumban bepároljuk. A színtelen habszerű maradékot 55 (787 mg) 8 ml 90%-os trifluorecetsavban oldjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveijük és bepároljuk. A maradékot 3 ml ecetsav, 0,6 ml víz és 3 ml metanol elegyében 334 mg 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a ka60 talizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
A maradékot (1,25 g) 4 ml vízben oldjuk és az oldatot 30 ml Amberlite CG—50-t (NH4+) tartalmazó oszlopon adszorbeáljuk. Az oszlopot 300 ml vízzel mossuk, majd a gradiens módszerrel 1000 ml vízzel és 1000 ml 1 n ainmó65 níumhidroxiddal eluáljuk (egy frakció 10 ml).
A 68 -73. sz. frakcióból nyert eluátumot (47 mg) 1.5 ml vízben oldjuk. 5 ml Amberlite CG- -50-t (NH^) tartalmazó oszlopon adszorbeáljuk. az oszlopot gradiens módszerrel 480 ml vízzel és 480 ml l n ammóniumhidroxiddal eluáljuk. Egy frakció 5 ml.
A 40—43. sz. frakcióból nyert eluátumot liofilizáljuk. 16 g i—N—(4-hidroxi-piperidin-4-karbonill-tobramicint kapunk. Kitermelés: 4,9%. VRK: (kovasavgél 60 F?M; Merek): RF — 0,35 (metanol és tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat 1:1 arányú elegyében): a tobramicin Rp értéke 0,58.
5. példa
DL-1 -N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin előállítása.
a) 174 mg (0,3 millimól) tetra -N-formil-tobramicint (előállítása a vizsgálat nélkül nvilvánosságrahozott 50—35129 sz. japán szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint történik) és 131 mg (1,2 ekvivalens) N-hidroxi-szukcinimido-DL-l-benziloxikarbonil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karboxilátot 10 ml dimetilformamidban oldunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etilacetáttal kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük és etilacetáttal mossuk. A maradékot (266 mg) 140 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 10 ml víz, 8 ml metanol és 1 csepp ecetsav elegyében hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után 204 mg nyers tetra-N-formil-DL-1 -N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicint kapunk.
b) Tetra-N-formil-DL-1 -N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-k-.rbonil)-tobramicin hidrolízise.
i) 5%-os sósavval és metanollal.
204 mg fentiek szerint előállított tetra-N-formil-DL-1 -N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicint 0,22 ml vízben oldunk, az oldathoz 1,96 ml 5%-os metanolos sósavat adunk (0,55 ml tömény sósav és 6 ml metanol elegye) és a reakcióelegyet olajfürdőn 35 C' -on 22,5 órán át hidroiízáljuk. A reakció befejeződése után a sósav feleslegét 6 ml Amberlite IR—45-el történő kezeléssel eltávolítjuk. A gyantát kiszűrjük és vízzel mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot (197 mg) 25 ml Amberlite CG—50-t (NH/) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és gradiens módszerrel 500 ml vízzel és 500 ml 1 n ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. A 64—78. sz. frakciókból nyert eluátumokat kondenzáljuk és liofilizáljuk. 98 mg DL-l-N-(3-hidroxipirrolidin-3-karbonil)-tobramicint kapunk. Kitermelés: 46,4% (mint bisz-karbonát).
[o® =* +85,2 ±1,2’ (c = 1,046%, vízben).
VRK: (kovasavgél. 60 F,54; Merek) Rp = 0,40 (izopropilalkohol és tömény vizes ammóniumhidroxid 1:1 arányú elegyében), a tobramicin RF értéke 0,56.
ii) Hidrazin-ecetsav eleggyel.
206 mg fentiek szerint előállított tetra-N-formil-DL-l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicint 20 ml hidrazin-monohidrát és 2.63 ml ecetsav elegyében oldunk (pH = 6) és az oldatot keverés közben 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízzel 400 ml-re hígítjuk, 100 mi Amberlite CG—50-t (NH/) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, 1 liter vízzel és 1 liter 0,4%-os ammóniumhidroxiddal mossuk, majd
0.8%-os ammóniumhidroxiddal eluáljuk. Egy frakció 12 ml.
A 20—47 sz. frakciót vákuumban bepároljuk és liofilizáijuk. 125 mg DL-l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicint kapunk. Kitermelés 54,6% (mint 3H.CO, só).
[a] = + 77,0 ±1,1 (c - 1,641,,. vízben).
I lemi analízis Ο,,Η-ηΝ,,Ο^-3H,CO, képletre számított C% = 40,75: H ,j = 6,57; N % = 10,96 talált C% = 40,62; H%=6,39; N%= 10,80
A kapott termék az i) módszer szerint előállított vegyület hiteles mintájával azonos.
6. példa l-N-(l-etil-3-hidroxi-piriOlidin-3-karbonil)-tobramicin előállítása.
2,090 g (7,16 millimól) l-benziloxikarbonil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsavat, 4,160 g (7,16 millimól) 3,2’,6’,3”-tetra-N-formiI-tobramicint, 910 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 1,870 g (7,16 millimól) diciklohexilkarbodiimidet 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló diciklohexilkarbodiimidet leszűrjük és 5 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrlethez 550 mg etilacetátot adunk. A kiváló csapadékot szűrjük, etilacetáttal mossuk, vízben oldjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (6,00 g) 70 ml víz és 20 ml metanol elegyében oldjuk és 2,00 g 10%-os palládium-aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort feszüljük és vízzel mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. Színtelen por alakjában 5.30 g l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-3,2',6',3”-tetraformil-tobramicint kapunk.
228 mg (0,3 millimól) fenti por és 0,5 ml víz oldatához 1,0 ml acetonitrilt adunk. Az elegy két fázisra Válik szét, majd 0,48 ml frissen desztillált vizes acetaldehid-oldat (6,77 g acetaldehid és 50 ml víz oldata) hozzáadásakor ismét homogén lesz. Azonnal 30 mg nátriumciánbórhidridet adunk hozzá, miközben az elegy pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk be. Az elegyet 2 óra múlva betöményítjük és a maradékhoz 4 ml etilacetátot adunk, miközben az elegyet alaposan keveijük. A kiváló port leszűrjük, etilacetáttal mossuk, I ml víz és 1 ml izopropilalkohol elegyében oldjuk, majd 13,5 g kovasavgél 60—t (Merek et Co. cég terméke) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és izopropilalkohol, tömény ammóniumhidroxid és kloroform 2:1:1 arányú elegyével eluáljuk. Egy frakció 10 g.
A 11—30. frakcióból nyert eluátumot bepároljuk és a maradékot (138 mg) 1,46 ml hidrazin-hidrát és 1,73 ml ecetsav 14,6 ml vízzel képezett oldatában oldjuk. A reakcioelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 261 ml vízzel hígítjuk és 73 ml Amberlite CG—50-t (NH/ fázis) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 680 ml vízzel mossuk, majd 0,4%-os vizes ammóniumhidroxid oldattal eluáljuk. Egy frakció 10«- , · 1
A 70—75. sz. frakcióból nyert eluátumot aktívszennet kezeljük, az elegyet mikroanalitikai célokra alkalmas pyrex szűrőn átszűrjük (gyártó cég: Nihon Millipore Ltd) és a szűrletet bepároljuk. Színtelen por alakjában 52,2 mg
I-N-(l-etíl-3~hidroxi-pirroIidin-3-karbonil)-tobramicint kapunk.
A fenti terméket kevés vízben oldjuk, a pH-t 0,0955 n /8 kénsavval 4,6 értékre állítjuk be és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etanolt adunk, a kiváló csapadékot szüljük, etanollal mossuk, vízben oldjuk, aktívszénnel (Norit A) kezeljük, mikroanalitikai célokra alkalmas pyrex szűrőn (gyártó cég: Nihon Millipore Ltd) átszűrjük és liofilizáljuk. 103 mg l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirroíidin-3-karbonil)-tobramicin-szulfátot kapunk. Összkitermelés: 41,9%.
[a]H -°+ 73.5 ± 1,1° (C = 1.031%,. vízben).
Elemi analízis: C25H4SN6On 2,5H2SO4 10,5H2O képletre számított C% = 28,79; H% = 7,15; N% = 8,06; S% = 7,69 talált C% = 28.61; H% = 6.93; N% = 7.93; S% = 7,48.
A IV. táblázatban felsorolt vegyületeket a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő:
IV. táblázat
Vegyület Kiferm. Fajlagos forgatóképesség Elemi analízis .D-0 NMR: o ppm
l-N-(l-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3- 31.7 [ag-° = + 74.4 ± 1.1 C24H4()N6O11 2.0H2S04 4H2O képi.
karbonil)-tobramicin- számított (%): C,33.40; H,6.78;
szulfát (c = 1.041% vízben) N, 9.74; S.7.43. 3.56s, 6.37d (aromás H),
talált (%): C,32.98; H.6.43; 3.67m.
N, 9.78; S.7.86.
l-N-( 1 -izopropil-3hidroxi-pirrolidin- 24.2 [ctg0 = +73.0'+1.1 W^n 2.5H2SO4 3H2O képi.
-3-karbonil)-tobra- számított (%); C,34.05; H,6.16;
micin-szulfát (c = 1.010% vízben) N, 9.17; S.8.74. 1.83d (aro-
talált (%): C.34.02; H.6.79; más H),
N, 9.11; S,8.63. 6.37d. 5.67m.
1-N-(1 -benzil-3-hid- roxi-pirrolidin-3- 57.0 [ag° = +70.6° ±1.1 CjoHjoNftOn 2.5H2SO4 2.5EEO képi.
-karbonil)-tobrami- számított (%): C,37.49; H,6.29;
cin-szulfát (c = 0.999% vízben) N, 8.75; S.8.34. 8.01S, 4.98s,
talált (%): C.37.82; H.6.35; 6.34d. 5.82m.
N, 8.54: S.7.91.
1 -N-(3 -hidroxi -pir- C23H4,N5O|, 2H,SO4 7.5H2O képi.
rolidin-3-karbonil)- 69.6 [age= +75.Γ±1.1 számított (%): C,29.74; H.6.72;
-kanamicin A-szulfát N, 7.54; S.6.90.
(c= 1.046% vízben) talált (%): C,29.65; H,6.56;
N. 7.52; S.6.88.
1 -N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-ka rbonil )-*· [ag°= +71.8J± 1.1 GJ1«N6Op 2.5H->SO4 9.5H2O képi.
64.5 számított (“,,): C.27.27; 11,6.76;
-kanamicin B szulfát N, 8.30; S.7.91.
(c = 1.004% vízben) talált (%): C.27.11; H.6.41;
N, 8.34; S.8.29.

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű új aminoglikozid-származékok és sóik előállítására (mely képletben
    R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenil (1-u szénatomos)-alkil-csoport;
    R1 jelentése aminometil-, hidroximetil-, metilaminometilvagy 1-metilaminoetil-csoport;
    R', R’ és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-csoport;
    R4 jelentése hidroxil- vagy amino-csoport;
    R jelentése amino- vagy metilamino-csoport;
    R jelentése hidroxil- vagy metil-csoport:
    R8 jelentése hidrogénatom, hidroximetil- vagy karbamoiloximetil-csoport;
    50 a pontozott vonal adott esetben jelenlevő kettőskötést jelent; n jelentése 1 vagy 2) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képiem aminoglikozidot (mely képletben R1 jelentése aminometi·-. hidroximetil-, metilaminometil- vagy 1-metilaminoeti! esess port; R2, R' és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-csoport; R4 jelentése hidroxilvagy amino-csoport; R5 jelentése amino- vagy metilaminocsoport; R7 jelentése hidroxil- vagy metil-csoport; R* jelentése hidrogénatom, hidroximetil- vagy karbamoiloxi60 metil-csoport; a pontozott vonal adott esetben jelenlevő kettőskötést képvisel, mimellett a (II) általános képletű vegyületekben az 1-amino-csoporton kívül jelenlevő funkcionális csoportok előnyösen védettek) valamely (III) általános képletű karbonsavval (ahol R jelentése hidrogén65 atom, kis szénatomszámú alkil- vagy aralkil-csoport és η = 1 vagy 2) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, majd az esetleg jelenlevő védő csoportot vagy csoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk. (Elsőbbség: 1977. október 19.) 5
  2. 2, Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely szerves oldószerben, előnyösen valamely kis szénatomszámú alkoholban, éterben, ketonban, dimetilformamidban, dimetilacetamidban, piridinben; vagy vízben végezzük el. (Elsőbbség: 10
    1977. október 19.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót dimetilformamidban végezzük el. (Elsőbbség: 1977. október 19.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 15 azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—35 C '-on végezzük el. (Elsőbbség: 1977. október 19.)
  5. 5. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 20—25 C°-on végezzük el. (Elsőbbség: 1977. október 19.) 20
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként egy savhalogenidet, savazidot, savanhidridet, vegyes savanhidridet, vagy reakcióképes észtert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1977. október 19.) 25
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy reakcióképes származékként egy N-hidroxi-szukcinimid-észtert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1977. október 19.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 30 azzal jellemezve, hogy R helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát alkalmazunk. (Elsőbbség: 1976. október 28.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, előnyösen egy kis szénatomszámú alkanolban, éterben, ketonban, dimetilformamidban, dimetilacetamidban, piridinben; vagy vízben végezzük el. (Elsőbbség: 1976. október 28.)
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót dimetilformamidban végezzük el. (Elsőbbség: 1976. október 28.)
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—35 C’-on hajtjuk végre. (Elsőbbség: 1976. október 28.)
  12. 12. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 20-- 25 C'J-on hajtjuk végre. (Elsőbbség: 1976. október 28.)
  13. 13. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként egy savhalogenidet, savazidot, savanhidridet, vegyes savanhidridet vagy reakcióképes észtert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1976. október 28.)
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy reakcióképes származékként egy N-hidroxi-szukcinimidésztert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1976. október 28.)
  15. 15. Az 1—14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R!—Rs és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy sóját gyógyászatilag alkalmas, iners, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk. (Elsőbbség: 1977. október 19.)
HU77SI1600A 1976-10-28 1977-10-19 Process for preparing new aminoglycoside derivatives HU177261B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13011976A JPS5356661A (en) 1976-10-28 1976-10-28 Novel amino glycoside antibiotics derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177261B true HU177261B (en) 1981-08-28

Family

ID=15026393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77SI1600A HU177261B (en) 1976-10-28 1977-10-19 Process for preparing new aminoglycoside derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4166114A (hu)
JP (1) JPS5356661A (hu)
AR (1) AR221833A1 (hu)
AT (1) AT348125B (hu)
AU (1) AU512230B2 (hu)
BE (1) BE860048A (hu)
CA (1) CA1085830A (hu)
DD (1) DD133146A5 (hu)
DE (1) DE2748257A1 (hu)
DK (1) DK478677A (hu)
ES (1) ES463684A1 (hu)
FI (1) FI773229A (hu)
FR (1) FR2369295A1 (hu)
GB (1) GB1583366A (hu)
GR (1) GR61696B (hu)
HU (1) HU177261B (hu)
IE (1) IE45788B1 (hu)
IL (1) IL53208A (hu)
MX (1) MX4324E (hu)
NL (1) NL7711843A (hu)
NZ (1) NZ185168A (hu)
PH (1) PH14183A (hu)
PL (1) PL105730B1 (hu)
PT (1) PT67134B (hu)
RO (1) RO73517A (hu)
SE (1) SE7711992L (hu)
SU (1) SU724086A3 (hu)
ZA (1) ZA775314B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1105455A (en) * 1977-09-19 1981-07-21 Junji Irisawa Aminoglycoside derivatives
JPS5461151A (en) * 1977-10-25 1979-05-17 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5492951A (en) * 1977-12-29 1979-07-23 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5538345A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5540621A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5629598A (en) * 1979-08-18 1981-03-24 Toyo Jozo Co Ltd Novel amino sugar antibiotic g-367-2 and its preparation
US4468513A (en) * 1980-09-22 1984-08-28 Eli Lilly And Company 2'-N-Acylated and 2'-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides
US4424344A (en) 1980-09-22 1984-01-03 Eli Lilly And Company 2-N-Acylated and 2-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process
US4468512A (en) * 1980-09-22 1984-08-28 Eli Lilly And Company 1-N-Acylated and 1-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides
US4424345A (en) 1980-09-22 1984-01-03 Eli Lilly And Company 1-N-Acylated and 1-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process
JPS63224488A (ja) * 1987-03-12 1988-09-19 Sony Corp 時間軸圧縮伸長装置
DE10042853A1 (de) * 2000-08-30 2002-04-25 Florian Lang Nachweis und Beeinflußung der Expression oder Funktion von CD95/CD95L bei Infektionen
US7794713B2 (en) 2004-04-07 2010-09-14 Lpath, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases
US7862812B2 (en) 2006-05-31 2011-01-04 Lpath, Inc. Methods for decreasing immune response and treating immune conditions
CN101868472B (zh) * 2007-11-21 2013-05-29 尔察祯有限公司 抗菌性氨基糖苷类似物
WO2010132757A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010132768A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of sisomicin
WO2010132760A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of tobramycin
WO2010132765A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010132759A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of dibekacin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929762A (en) * 1972-08-23 1975-12-30 Microbial Chem Res Found 3{40 -Deoxy derivatives of neamine and its related aminoglycosidic antibiotics, and the production thereof
US3920628A (en) * 1972-10-24 1975-11-18 Schering Corp 2{41 -Deoxyaminoglycosides and 2{41 -epi-amino-3{41 -desamino derivatives thereof, methods for their manufacture and novel intermediates useful therein
US3965089A (en) * 1973-03-12 1976-06-22 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Process for the production of a cyclic ureido-derivative of a deoxystreptamine-containing antibiotic and products thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AT348125B (de) 1979-01-25
AR221833A1 (es) 1981-03-31
DK478677A (da) 1978-04-29
ZA775314B (en) 1978-07-26
BE860048A (fr) 1978-04-24
FR2369295B1 (hu) 1980-01-18
ATA771277A (de) 1978-06-15
PL201732A1 (pl) 1978-07-17
GB1583366A (en) 1981-01-28
US4166114A (en) 1979-08-28
DE2748257A1 (de) 1978-05-03
DD133146A5 (de) 1978-12-13
IE45788L (en) 1978-04-28
NL7711843A (nl) 1978-05-03
NZ185168A (en) 1980-10-24
AU512230B2 (en) 1980-10-02
JPS5356661A (en) 1978-05-23
SE7711992L (sv) 1978-04-29
PL105730B1 (pl) 1979-10-31
PT67134A (en) 1977-11-01
IL53208A (en) 1981-05-20
GR61696B (en) 1978-12-11
AU2986577A (en) 1979-04-26
PT67134B (en) 1979-03-16
IL53208A0 (en) 1977-12-30
IE45788B1 (en) 1982-12-01
FR2369295A1 (fr) 1978-05-26
CA1085830A (en) 1980-09-16
FI773229A (fi) 1978-04-29
RO73517A (ro) 1980-11-30
MX4324E (es) 1982-03-24
SU724086A3 (ru) 1980-03-25
ES463684A1 (es) 1978-07-01
PH14183A (en) 1981-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU177261B (en) Process for preparing new aminoglycoside derivatives
US4155902A (en) 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A
US4201774A (en) Novel aminoglycoside derivatives
US4199570A (en) 1-N-Hetero containing aminoglycoside derivatives
US4055715A (en) Method of producing 1-N-[L-(-)-α-hydroxy-γ-aminobutyryl]XK-62-2
US4248865A (en) Novel aminoglycoside derivatives
US4200628A (en) Novel aminoglycoside derivatives
US3872079A (en) Semisynthetic derivatives of tobramycin
US4273923A (en) Process for preparing aminoglycoside derivatives
US4353893A (en) Ka-6606 Aminoglycosides antibiotics and compositions thereof
US4370475A (en) Apramycin derivatives
US4362866A (en) Aprosamine derivatives
US4214075A (en) 6'-Epi-fortimicin A and B derivatives
US4205070A (en) 6'N-Alkyl- and 6',6'-di-N-alkyl derivatives of fortimicins A and B
HU188079B (en) Process for producing 3-o-dimethyl derivatives of istamycin b
US4298727A (en) 3',4'-Dideoxykanamycin A and 1-N-(S)-α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof
US4380651A (en) Process for preparing 6'-methylspectinomycin and analogs thereof
US4423210A (en) Intermediates for the preparation of 3-demethoxyfortimicins
US4331804A (en) 2-Epi-fortimicin A and derivatives
US5527781A (en) 4-O-(aminoglycosyl)- or 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptamine derivatives
US4487924A (en) 2'-N-β-Lysyl) aminoglycosides
US4661474A (en) 2',3'-dideoxy-2'-fluorokanamycin A and 1-N-(α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof
US4523022A (en) Analogs of the antibiotic spectinomycin
FI56388C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening
US4208407A (en) 5-Deoxyfortimicin A, 2,5-dideoxyfortimicin A and the corresponding 4-N-acyl and alkyl fortimicin B derivatives thereof and intermediates therefor