DE2720199B2 - 5,6-Didesoxy-neamin und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

5,6-Didesoxy-neamin und Verfahren zu dessen Herstellung

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Description

CH2NHR'
NHR'
NHR1
(II)
NHR'
in der R1· eine übliche Aminoschutzgruppe und R2 eine übliche Hydroxyschutzgruppe darstellen, hydriert, und
B) aus der in Verfahrensstufe A) erhaltenen Verbindung die Schutzgruppen abspaltet
Die Erfindung betrifft 5,6-Didesoxyneamin, welches antimikrobielle Eigenschaften aufweist, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
5,6-Didesoxyneamin wird durch die Formel (I) dargestellt:
CH2NH2 NH2
HO
NH,
(D
o-1
NH2
Das Verfahren zur Herstellung von 5,6-Didesoxyneamin umfaßt die Hydrierung einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
CH2NHR1
-O
NHR1
NHR1
R2O
(Π)
NHR1
Erfindungsgemäß wurde nun 5,6-Didesoxyneamin hergestellt in Erwartung, daß diese 5,6-Didesoxy-Verbindungen eine gesteigerte Wirksamkeit gegen Antibiotika-resistente Mikroorganismen haben würde. Die Ergebnisse zeigten, daß 5,6-Didesoxyneamin eine unerwartet hohe Aktivität gegen verschiedene Antibiotika-resistente Mikroorganismen besitzt.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, 5,6-Didesoxyneamin zur Verfugung zu stellen, welches antimikrobielle Aktivität besitzt
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung von 5,6-Didesoxyneamin zur Verfügung zu stielten.
Das Verfahren zur Herstellung von 5,6-Didesoxyneamin wird nachfolgend in der Reihenfolge der Reaktionsschritte beschrieben.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R1 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe und R2 eine Schutzgruppe für eine hydroxylgruppe darstellen, sowie die Abspaltung der Schutzgruppen.
Es wurden ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt zur Synthese von Antibiotika, welche gegen Antibiotika-resistente Mikroorganismen wirksam sind, insbesondere Aminocyclitol-Derivate.
3',4'-Didesoxyneamin ist gegen verschiedene Antibiotika-resistente Mikroorganismen wirksam (J. Antibiotics, 24,711-712(1971)).
Ferner wurden 5-Desöxyneäfflin und 6-Desoxyneamin vorgeschlagen (japanische Patentanmeldung Nr. I 37 222/75, korrespondierend mit der US-Patentanmeldung Serial Nr. 7 30 396, angemeldet am 7. Oktober 1976), wobei man erwartete, daß diese Verbindungen antimikrobielle Aktivitäten gegen Antibiotika-resistente Mikroorganismen aufweisen würden, ähnlich wie 3',4'-Didesoxyneamin.
CH1NHR
R2O
NHR1
NHR1
(N)
NHR1
worin R1 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe und R2 eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellen, wird hydriert
Spezifische Beispiele für geeignete Ausgangsverbindungen der Formel (II) weisen die folgenden Gruppen auf:
R1: eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, insbesondere eine Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Komponente, wie z. B. eine Methoxycarbonyl-, eine Äthoxycarbonyl-, eine Propoxycarbonyl, eine Isopropoxycarbonyl- und eine Butoxycarbonyl-Gruppe; eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, wie z. B. eine Phenoxycarbonyl- und eine p-Nitrophenoxycarbonyl-Gruppe; und eine Aralkoxycarbonyl-Gruppe, wie z.B. eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonyl-Gruppe, eine p-Äthoxybenzyloxycarbonyl-Gruppe, eine p-Chlorobenzyloxycarbonyl-Gruppe und eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppe.
R2: eine Acyl-Gruppe, wie z. B. eine Acetyl-, Propionyl- und Butyryl-Gruppe, eine Aroyl-Gruppe, wie z. B. eine Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl- und p-Nitrobenzoyl-Gruppe; eine R'—CH/OR")-Gruppe oder eine R'-qR")(OR'")-Gruppe, wobei R', R" und R'", die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Kohlenwasserstoffkette darstellen, oder R' und R" zusammen einen Kohlenwasserstoffring bilden, wie z. B. einen 2-Tetrahydropyranyl-Ring oder einen l-Methoxy-l-cyclohexyl-Ring; eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, wie z. B. eine Äthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- und t-Amyloxycarbonyl-Gruppe; und eine Aralkoxycarbonyl-Gruppe, wie z. B. eine Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Äthoxybenzyloxycarbonyl- und p-Chlorbenzyloxycarbonyl-Gruppe'.
Die Umsetzung wird durchgeführt durch Auflösen der Ausgangsverbindung der Formel (II) in Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, ζ. B. in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 20 Gew.-%, wobei Wasserstoffgas in die Lösung in Gegenwart eines
Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid, Kobalt, Rhodiumkomplexe, Eisen, Kupfer, eingeleitet wird. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa -200C bis etwa 1300C1 vorzugsweise bei Raumtemperatur (etwa 20—30° C) bis etwa 10O0C, unter Normaldruck oder unter einem Druck von etwa 2 bis etwa 50 kg/cm2, durchgeführt Die Beendigung der Reaktion kann durch dünnschichtchromatografische Untersuchungen kontrolliert werden. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach 1 bis 72 Stunden abgeschlossen.
Die Schutzgruppen der auf diese Weise erhaltenen Didesoxyverbindung werden durch Hydrolyde entfernt, vorzugsweise bei 15° C bis 1200C, am besten bei 600C bis 1000C, wobei die Didesoxyverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan und ähnliche) vorliegt in Gegenwart eines Katalysators, wie einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, oder einer Base, ζ. Β. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyd, Natriumalkoxyde, Kaliumalkoxyde, Ammoniak, Hydrazin, wobei 5,6-Didesoxyneamin erhalten wird. Geeignete Reaktionszeiten für diesen Schritt liegen im Bereich von etwa 1 bis 24 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.
Die erhaltene Verbindung kann isoliert und mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung eines schwach-sauren Ionenaustauschharzes gereinigt
ίο werden.
Die Ergebnisse der Versuche zur antimikrobiellen Aktivität, die mit 5,6-Didesoxyneamin durchgeführt wurden und die die unerwarteten Effekte zeigen, sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefaßt Die nemmende Wirkung gegen die aufgeführten Mikroorganismen wurde bei verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen unter Verwendung der Papier-Disk-Methode bestimmt Die Zahlenwerte geben den Durchmesser der Inhibierungszone in mm an.
Tabelle 1
Antimikrobielle Aktivität von 5,6-Didesoxyneamin
(Papier-Disk-Methode; die Werte geben den Durchmesser der Inhibierungszone (in mm) an)
Konzentralion Stamm E coli E. coli S. aureus S. epioer- Mycobac. Kleb, pneum.
B. subtilis K-12 ML-1629 6538P midis 12228 607
(y/ml) 33,0 103 25,6 27,6 17,3 22,2
1000 33,7 29,0 0 22,4 25,2 11,9 19,4
500 31,1 25,6 0 19,6 22,4 9,4 16,8
250 30,1 /2,0 0 15,9 19,8 0 13,5
125 263 19,7 0 12,0 17,4 0 10,0
62,5 24,4 15,0 0 0 14,4 0 0
3L2 22,0 13,2 0 0 12,7 0 0
15,6 19,7 0 0 0 10,9 0 0
7,8 17,0 0 0 0 0 0 0
33 14,6 0 0 0 0 0 0
155 10,2
Tabelle 2
Antimikrobielle Aktivität von Neamin
(Papier-Disk-Methode; die Werte geben den Durchmesser der Inhibierungszone (in mm) an)
Konzentration Stamm E coli E coli S. aureus S. epider- Mycobac. Kleb, pneum.
B. subtilis K-12 ML-1629 6538P midis 12228 607 7
(y/ml) 35,0 0 25,0 28,0 20,1 0
1000 33,6 31,0 0 21,1 24,6 13,5 0
500 303 28,8 0 183 22,0 0 0
250 293 24,5 0 14,6 19,6 0 0
125 263 21,2 0 11,2 16,1 0 0
62,5 24,1 18,4 0 0 13,6 0 0
31,2 20,8 153 0 0 11,4 0 0
15,6 183 11,6 0 0 0 0 0
7,8 15,2 0 0 0 0 0 0
3,9 11,1 0 0 0 0 0 0
1,95 0
Wie die Ergebnisse zeigen, besitzt 5,6-Didesoxyneamin gemäß der Erfindung antimikrobielle Aktivitäten gegen GRAM-positive und GRAM-negative Mikroorganismen, die der Aktivität von Neamin überlegen sind. Insbesondere sind die Mindesthemmkonzentrationen von 5,6-Didesoxyneamin gegen B. subtilis, E. coli M L-1629, S. epidermidis 12228, Mycobac. 607 und Kleb, pneum. 7, denen von Neamin überlegen.
Die Verbindungen, wie sie durch die Formel (II) dargestellt werden und erfindungsgemäß verwendet werden, stellen ebenfalls neue Verbindungen dar. Ein Beispiel für ein Verfahren zur Herstellung derselben wird im experimentellen Teil angegeben.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend durch
10
ein Beispiel genauer beschrieben. Wenn nicht anders angegeben, so beziehen sich alle Teile, Prozentsätze, Verhältnisse auf das Gewicht
Beispiel
(A) Herstellung von 3\4'-Bi-O-acety!-1,3,2',6'-tetra-N-äthoxycarbGnyl-5,6-didesoxyneamin
116 mg 3',4'-Di-O-acetyl-5,6-didesoxy-5-en-13i',6'-tetra-N-äthoxycarbonylneamin wurden in 20 ml Methanol in Gegenwart von 10 mg Platinoxid 15 Stunden lang unter Verwendung einer Paar-Apparatur (3,4 kg/cm2) reduziert Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingedampft Der Rückstand wurde in 10 ml Benzol gelöst und Hexan zugegeben, wobei 113 mg 3',4'-Di-O-acetyl-13,2\6'-tetra-N-äthoxycarbonyI-5,6-didesoxyneamin in einer Ausbeute von 97% erhalten wurden.
F: 61-940C.
[α];: +78,!c (C2,5, Chloroform).
NMR-Spektrum: 1.22 (t, 12H, J = 7 H'.,
4 COOCH2CH3),
1.98 (s, 3H1OAc) und
2.01 (s, 3H, OAc).
Elementaranalyse für C28H46N4O14:
Berechnet: C 50.75, H 7.00, N 8.45%;
gefunden: C 50.84, H 7.00, N 8.15%.
(B) Herstellung von 5,6-Didesoxyneamin
302 mg S'/r-Di-O-acetyl-U^'.ö'-tetra-N-äthoxycarbonyl-5,6-didesoxyneamin, welches, wie in (1) beschrieben, erhalten wurde, wurde in 30 ml methanolischer Lösung von 3 g Bariumhydroxid unter Rückfluß für 10 Stunden hydrolisiert und das Produkt mittels eines schwach sauren Kationenaustauschers (NH4 + Form) gereinigt, wobei 74 mg (56%) 5,6-Didesoxyneamin erhalten wurde. 4n
F: 128-142°C.
[«]: +125° (C 2,0, Wasser).
Bei der Dünnschichtchromatographie des auf diese Weise erhaltenen Produktes in einem Lösungsmittel- .1-, system aus 28% wäßrigem Ammoniak : Butanol : Äthanol : Wasser (5:8:10:7, bezogen auf das Volumen) ergab sich ein einziger Fleck (Rf = 0,14).
(1) Herstellung von 3',4'-Di-O-acetyl-1,3,2',6'-tetra-N-äthoxycurbonyl-5,6-di-mesyl-neamin
710 mg S'^'-Di-O-acetyl-U^'.e'-tetra-N-äthoxycarbonylneamin (hergestellt nach der von T. Suami, S. Nishiyama, Y. Ishikawa und S. Katsura, Carbohydrate Research, Bind 53, Seite 239 (1977) beschriebenen r, Methode) wurden unter Eiskühlung in 4 ml Pyridin gelöst und 0,8 ml Mexylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Std. lang gerührt Kaltes Wasser wurde zu dem Gemisch zugegeben, wodurch Kristalle ausgefällt wurden. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 560 mg (64%) 3\4'-Di-O-ace>yll^'.B'-tetra-N-äthoxycarbonyl-S.e-di-o-mesyl-neamin erhalten wurden.
F: 188-189°C.
[a]i,' +35,0° (C0,92, Chloroform).
NMR-Spektrum: ό 1.1-1.4 (m, 12H,
4 COOCH2CH3),
138 (s, 3H, OAc),
2.03 (s, 3H, OAc),
3.12 (s, 3H1SO2CH3) und
3.25 (s, 3H, SO2CH3).
Elementaranalyse für C3oHsoN4S202o:
Berechnet: C4234, H 5.92, N 6.58, S 7.53%;
gefunden: C 42.36, H 5.85, iv6.21, S 7.48%,
(2) Herstellung von 3',4'-Di-O-acetyl-5,6-didesoxy-5-en-13^',6'-tetra-N-äthoxycarbonyl-neamin
30 505 mg 3',4'-Di-(
bonyl-5,6-di-mesyl-neamin wurden wie unter (1) beschrieben hergestellt und zusammen mit 5,0 g Natriumjodid und 2,5 g Zinkpulver in 10 ml Dimethylformamid bei 1000C 2,5 Std. lang gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml Chloroform verdünnt und dann filtriert. Das Filtrat wurde sukzessive mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, einer 20%igen Lösung von Thioschwefelsäure und kaltem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde durch Evaporieren entfernt und der Rückstand mit Hilfe der Silicagel-Chromatographie gereinigt, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in !5 ml Benzol
4(i gelöst und Hexan zugefügt, wobei 169 mg 3',4'-Di-O-acetyl-S.ö-didesoxy-S-en-13.2',6'-tetra-N-äthoxycarbonyl-neamin als ein amorphes Pulver mit einer Ausbeute von 43% erhalten wurden.
F: 80-120°C.
1' [«]',; + 159° (C 1,8, Chloroform).
NMR-Spektrum: d 1.23 (t, 12H, J = 7 Hz,
4 COOCH2CH3),
2.0C (s, 3H, OAc),
2.02 (s, 3H, OAc) und
"'" 5.65 (s, 2H, H-5 und 6).
Elementaranalyse für C28H44N4O14:
Berechnet: C 50.90, H 6.71, N 8.48%;
gefunden: C 51.05, H 6.74, N 833%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1.5,6-Didesoxyneamin.
2. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Didesoxyneamin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
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