DE3036185A1 - 2-desoxy-2-subst.-fortimicin -a- und b-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ »«»^ 25. September 1980

DR. DIETER F. MORF

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Postfach 86Ο1ΟΘ. 8OOO München 8β

DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

PostanBChrJft / Postal Address

Fienzenauerstrafio 28 _, . , .... Telefon 98 32 22

Patentanwälte „,

Telegramme: Chomlndua München

Telex: (O) Β23ΘΘ2

3703

ABBOTT LABORATORIES

North Chicago, Illinois 60064 V.St.A.

"2-Desoxy-2-subst.-fortimicin A- und B-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

130018/0703

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

München,

Postanschrift / Postal Address Postfach 8ΘΟ1Ο9. BOOO München 86

Fienzenauerstraße 28 Telefon 98 32 22 Telegramme: Chemindus München Telex: CO) 523992

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Beschreibung

In letzter Zeit wurde eine neue Familie von Aminoglycosid-Antibiotika, nämlich die Fortimicine, identifiziert. In den US 3 976 768 und 3 931 400 sind die Ausgangsantibiotika, nämlich Fortimicin A und Fortimicin B, beschrieben. Es wurde festgestellt, dass nach längerem klinischen Einsatz eines Aminoglycosid-Antibiotikums resistente Mikroorganismen entstehen. In vielen Fällen ist die Resistenz durch den R-Faktor bedingt und der Fähigkeit der Bakterien zuzuschreiben, die Amino- oder Hydroxylgruppen des Aminoglycosid-Antibiotikums zu modifizieren. Es ist bekannt, dass die natürlich vorkommenden Fortimicine durch Blockierung der 2-Hydroxylgruppe inaktiviert werden. In der DE-OS 28 55 114 und der US 4 169 198 sind 2-Desoxyfortimicin A und 2-Desoxyfortimicin B beschrieben.

Die Erfindung betrifft 2-Desoxy-2-subst.-fortimicin A- und B-Derivate und deren Salze. Ferner betrifft die Erfindung Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die

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-S-

Verwendung dieser Verbindungen als antibiotische Wirkstoffe, insbesondere in Form von Arzneimitteln zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.

Die Wirkstoffe werden parenteral in Dosen von etwa 10 bis etwa 200 mg/Körpergewicht pro Tag verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind 2-Desoxy-2-subst.-fortimicin A- und B-Derivate der allgemeinen Formel

• O

-·-· OCH.

in der R Wasserstoff, Glycyl, ß-Alanyl, Acetyl oder ß-Aminonieder-alkyl,

R₁ Wasserstoff, Amino, Azido, Halogen, Glycylamido, ß-Alanylamido oder 2-0-Methansulfonyl und

R„ Wasserstoff oder Halogen bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck "nieder-Alkyl" betrifft geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert .-Butyl,. n-Pentyl und n-Hexyl.

Der Ausdruck "pharmakologisch verträgliche Salze" bezieht sich auf nicht-toxische Salze mit Säuren, die durch Umsetzung der erfindungsgemässen Basen mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren hergestellt werden können. Beispiele für

— 2 —

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entsprechende Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Oxalate, Valerate, Oleate, Palmitate, Stearate, Laurate, Borate, Benzoate, Lactate, Phosphate, Tosylate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate und Napsylate.

Gegenstand der Erfindung sind antibakteriell wirksame 2-Desoxy-2-subst--, 2-Desoxy-2-epi-subst.- und 2-N-Alkyl-2-desoxy-2-subst.-fortimicine. Von besonderem Interesse sind die 2-Desoxy-2-chlorfortimicine, die 2-Desoxy-2-epi-chlorfortimicine, die 2-Desoxy-2-aminofortimicine, die 2-Desoxy-2-azidofortimicine und die 2-N-Alkyl-2-desoxy-2-aminofortimicine sowie die nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen mit Säuren, die antibakteriell wirksam sind.

Gegenstand der Erfindung sind ferner auch Zwischenprodukte zur Herstellung der 2-Desoxy-2-subst.-fortimicine. Diese Zwischenprodukte weisen eine Pseudodiglycosid-Struktur auf. Dazu gehören 2-0-Hydrocarbonylsulfonyl-Derivate sowie 2-0-Hydrocarbonsulfonyl-Derivate, bei denen die gesamten primären Aminogruppen durch niedere Alkanoxy-, Carbobenzyloxy-, niedere Thioalkanoxyl-, Thioaroyl- und/oder niedere Alkylthiocarbamoylgruppen geschützt sind. Die sekundären Methylaminogruppen und die benachbarten Gruppen der Fortimicine der B-Reihe können auch durch einen Aldehyd unter Bildung eines Oxazolidinrings geschützt sein.

Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung bestehen allgemein darin, dass die C„-Hydroxylgruppe des Fortaminrests der Fortimicine durch ein Halogenatom oder eine Azido- oder Aminogruppe unter Ausbildung der natürlichen oder nicht-natürlichen Konfiguration in der Cp-Stellung ersetzt wird, wodurch man neue Fortimicin-Derivate mit antibakterieller Aktivität erhält.

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Gemäss einem Verfahren wird die (^-Hydroxylgruppe des Fortimieins in eine Cp-Hydrocarbonsulfonatestergruppe verwandelt, die wiederum in eine Azido- oder epi-Halogenidfunktion übergeführt wird. Die Azidofunktion lässt sich leicht durch katalytische Reduktion in eine Aminogruppe verwandeln.

Genauer gesagt wird bei diesem Verfahren Fortimicin B mit einer Cp-Hydroxylgruppe, dessen primäre Aminogruppen durch Carbobenzyloxy-, niedere Alkanoyl-, niedere Thioalkanoyl-, Thioaroyl- und/oder niedere Alkylthiocarbamoylgruppen geschützt sind und dessen Cj,-sek.-Methylaminogruppe und benachbarte Hydroxylgruppe durch einen Oxazolidinring geschützt sind, mit einem Hydrocarbonsulfonylhalogenid oder -anhydrid mit bis zu Kohlenstoffatomen umgesetzt, wobei ein 2-0-Hydrocarbonsulfonylfortimicin-Zwischenprodukt gebildet wird, das sodann mit einer Mineralsäure unter Hydrolyse des Oxazolidinrings und Bildung eines 1,2',6'-Tri-N-geschützten-2-O-hydrocarbonsulfonylfortimicins B umgesetzt wird.

Die N-Schutzgruppen des 1,2',6'-Tri-N-geschützten-2-O-hydrocarbonsulfonylfortimicins B werden nach üblichen Verfahren entfernt, wobei ein 2-0-Hydrocarbonsulfonylfortimicin B entsteht, das unter basischen Bedingungen zum 2-Desoxy-1,2-epiminofortimicin B umgelagert wird. Das 2-Desoxy-1,2-epiminofortimicin B wird mit einer sauren, gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumazid oder mit Salzsäure in Methanol/Wasser behandelt, wodurch ein 2-Azido-2-desoxyfortimicin B bzw. 2-Chlor-2-desoxyfortimicin B gebildet wird. Zur Umwandlung des Fortimicin B^Derivats in ein Fortimicin Α-Derivat werden die primären Aminogruppen des 2-subst.-2-Desoxyfortimicin B-Derivats selektiv durch Umwandlung in N-Carbobenzyloxyfunktionen geschützt. Die freie Cn-Methylaminofunktion wird gemäss dem Aktivesterverfahren oder einem anderen üblichen Verfahren acyliert. Durch katalytische Hydrierung der N-Schutzgruppen

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in einem sauren Medium werden die 2-subst.-2-Desoxy-ⁱJ-N-acylfortimicine B gebildet.

Gemäss einer anderen Verfahrensweise wird iJ-N-Acyl-per-N-geschütztes-2-O-hydrocarbonsulfonylfortimicin mit einem nucleophilen Agens, wie einem Chlorid- oder Azidion, in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Handelt es sich bei dem nucleophilen Agens um Chloridionen, wird ein 2-epi-Chlor-2-desoxy-4-N-acyl-per-N-geschütztes-fortimicin gebildet. Handelt es sich bei dem nucleophilen Agens um ein Azid, lässt sich 2-Azido-2-desoxy-4-N-acyl-per-N-geschütztes-fortimicin isolieren. Die M-Schutzgruppen der erhaltenen 2-Desoxy-2-subst.-4-N-acyl-per-N-geschützten-Fortimicine werden nach zweckmässigen Verfahren, beispielsweise in einem sauren Medium, unter Bildung der 2-Desoxy-2-geschützten-ⁱl-N-acyl-per-N-geschütztenfortimicine entfernt.

Die 2-Desoxy-2-chlor- oder 2-Desoxy-2-azido-4-N-acylfortimicine lassen sich auch auf zweckmässige Weise aus den entsprechenden 2-Desoxy-1,2-epimino-4-N-acylfortimicinen durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Methanol/Wasser oder mit einer sauren, gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumazid herstellen, wodurch ein 2-Chlor-2-desoxy-4-N-acylfortimicin bzw. ein 2-Azido-2-desoxy-4-N-acylfortimicin gebildet wird. Das 2-Desoxy-1,2-epimino-4-N-acylfortimicin wird gebildet, indem man die N-Schutzgruppen eines per-M-geschützten 2-0-Hydrocarbonsulfonyl-4-N-acylfortimicins katalytisch entfernt und das von N-Schutzgruppen befreite Fortimicin-Derivat einem basischen pH-Wert aussetzt, wodurch die 1,2-Epiminofunktion entsteht.

Die 2-Desoxy-2-amino-2, 4-di-N-acylfortiniicine werden zweckmässigerweise hergestellt, indem man die 2-Azidofunktion von 2-Azido-2-desoxy-4-N-acyl-per-M-geschütztem-fortimicin zu einer Aminogruppe reduziert. Die letztgenannte Reduktion

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wird zweckmässigerweise unter Verwendung von Platin-auf-Kohlenstoff als Katalysator durchgeführt. Die 2-Aminofunktion wird sodann nach herkömmlichen Verfahren acyliert. Die N-Schutzgruppen werden auf die vorstehend erläuterte Weise in einem sauren Medium entfernt.

Die Verbindungen der Erfindung wirken als systemische Antibiotika, wenn sie parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös, intraperitoneal oder subkutan, verabfolgt werden. Die Verbindungen können auch auf oralem Wege verabfolgt werden, wenn es erwünscht ist, den Intestinaltrakt zu sterilisieren. Ferner können sie auch topisch oder rektal eingesetzt werden.

Beispiele für feste Arzneimittel für die orale Verabfolgung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Bei diesen festen Präparaten wird der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese festen Präparate können auch entsprechend üblicher Praxis neben den inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen enthalten, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Präparate auch Puffersubstanzen enthalten. Tabletten und Pillen können ferner mit einem erst im Darm löslichen überzug versehen sein.

Beispiele für flüssige Präparate für die orale Verabfolgung sind pharmakologisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere mit einem Gehalt an inerten, üblicherweise verwendeten Verdünnungsmitteln, wie Wasser. Neben diesen inerten Verdünnungsmitteln können die Präparate auch Hilfsstoffe enthalten, wie Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süsstoffe, Geschmacks- und Aromastoffe.

Beispiele für Arzneimittel für die parenterale Verabfolgung sind sterile, wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Sus-

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Pensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Trägerstoffe sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ölsäureäthylester. Diese Präparate können auch Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes Filter oder durch Zusatz von sterilisierend wirkenden Mitteln. Sie können auch in Form von sterilen, festen Präparaten hergestellt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Injektionsmedium gelöst werden.

Als Präparate für die rektale Verabreichung dienen vorzugsweise Suppositorien, die neben dem Wirkstoff Trägerstoffe, wie Kakakobutter oder ein Suppositorienwachs, enthalten.

Die Wirkstoffdosis in den erfindungsgemässen Arzneimitteln kann variieren. Sie soll jedoch so gewählt werden, dass eine geeignete Dosierungsform erreicht wird. Die gewählte Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, vom Verabfolgungsweg und der Behandlungsdauer ab. Im allgemeinen erhalten Säugetiere, die an einer Infektion leiden, die durch behandelbare Mikroorganismen hervorgerufen ist, Dosen von 10 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

2-subst.-2-Desoxy-4-N-alkylfortimicin B-Derivate werden zweckmässigerweise durch Behandlung eines per-N-gesehützten-2-subst.-2-Desoxy-4-N-acylfortimicins (hergestellt gemäss den vorstehenden Erläuterungen) mit einem Borhydrid-Reduktionsmittel unter anschliessender Entfernung der N-Schutzgruppen hergestellt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylfortimicin B (Verbindung 1)

Eine Lösung von 2,0 g Fortimicin B, 30 ml Wasser und 60 ml Methanol wird unter Rühren und unter Kühlung mit einem Eisbad mit 4,44 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid versetzt. Sodann wird weitere 3 Stunden bei 0 C und anschliessend 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Hauptteil des Methanols wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Nach Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniak (34,4 : 1,4 : 0,1; jeweils Volumenteile) erhält man 1,05 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylfortimiein B mit folgenden Eigenschaften:
/oUp⁵+ 16,5° (c = 1,0; CH₃OH);
IR-Spektrum (CDCl₃) 1712 und 1507 cm"¹; NMR-Spektrum (CDCl₀) S 1,03 (Cc₁-CH-, Jr, „, _ r _n „ * - _Qo

J O J) O j ( - OjU HZ / j Lj J^

(C₄-NCH₃), 3,41 (C₃OCH₃).

C₃₉H N₄O₁₁: CHN

ber.: 62,39 6,71 7,46

gef.: 62,16 6,76 7,43

Beispiel 2

1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-4,5-salicylaldehyd-oxazolidinfortimicin B (Verbindung 2)

Eine Lösung von 22 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylfortimicin B in 396 ml Methanol wird mit 3,96 ml Salicylaldehyd behandelt und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man 26 g 1,2' , 6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-4,5-salicylaldehyd-oxazolidinfortimicin B als braunstichig-gelben Feststoff.

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Ά2-

NMR-Spektrum (CDCl ) 0,94 (Cg₁-CH Jg , = 7,0 Hz,

2,34 (C₄-NCH₃), 3,49 (C₃-OCH₃), 7,31 (Cbz-aromatisch).

Beispiel 3

1,2',6 ^f-Tri-N-benzyloxycarbonyl-4,5-(2-0-methansulfonylsalicylaldehyd)-oxazolidin-2-0-methansulfonylfortimicin B (Verbindung 3)

Eine Lösung von 26 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-4,5-salicylaldehyd-oxazolidin-fortimicin B in 154 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren mit 12,26 ml frisch destilliertem Methansulfonylchlorid behandelt. .Nach 20-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 2000 ml einer 5-prozentigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und 2 mal mit je 1000 ml Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wird mit 1000 ml 5-prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und sodann 2 mal mit je 1000 ml Wasser gewaschen. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft und das Pyridin durch wiederholte Kodestillation mit Benzol entfernt. Man erhält 31,2 g 1,2',6^T-Tri-N-benzyloxycarbonyl-4,5-(2-0-methansulfonylsalicylalde-•hyd)-oxazolidin-2-0-methansulfonylfortimicin B. NMR-Spektrum (CDCl ) 6 1,0 (Cg₁-CH₃, Jg₁ = 7,0 Hz),

2,19 (C₄-NCH₃), 2^94 (C₂-OSO₂CH₃), 3,15 (Ar-OSO₂CH₃), 3,60 (C₃-OCH₃), 7,33 (Cbz-aromatisch).

Beispiel 4

1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin B (Verbindung 4)

Eine Lösung von 31,2 g 1,2^f,6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-4,5-(2-0-methansulfonylsalicylaldehyd)-oxazolidin-2-O-methansulfonylfortimicin B in 1000 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 262 ml 0,4 η Salzsäure behandelt. Nach 4-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 5700 ml 6 η Ammoniaklösung ge-

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3703 ° 303S185

gössen und 2 mal mit je 1400 ml Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wird mit 5700 ml 7-prozentiger Natriumhydrogensulfitlösung und sodann 2 mal mit je 1180 ml Wasser gewaschen. Nach dem Entfernen des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man 27,35 g rohes 1,2",6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin B. Das rohe Material wird an einer mit Sephadex LH-20-Gel gepackten Säule der Abmessungen 6,0 χ 80 cm chromatographiert und mit 95-prozentigem Äthanol eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Material enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält 1 , 2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin B in Form eines Glases.

/öcTJp +18,5° (c = 1,0; CH₃OH);

IR-Spektrum (CDCl ) 3436, 3350, 1703_; 1502, 1354 und 1173 cm"¹; NMR-Spektrum (CDCl₃U 1,07 (C₅₁-CH ,'Jg, _?r = 7,0 Hz), 2,34

(C₄-NCH₃), 2_;87 (OSO₂CH ), 3,48 (C-OCH₃).

C₄₀H₅₂N₄O₁₃S: CHN

ber.: ' 57,96 6,32 6,76

gef.: 57,65 6,52 6,62

Beispiel 5

Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin A (Verbindung 5)

Eine Lösung von 2,267 g 1 ,2', 6 ^T-Tri-N-benzyloxyc'arbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin B in 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 20 Stunden unter Rühren mit 1_s005 g N-Hydroxysuceinimidester von N-Benzyloxycarbonylglycin behandelt« Nach Abdampfen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck erhält man einen zitronengelben Feststoff. Dieser Feststoff wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 3?0 χ 74 cm chromatographiert und mit einem Lösungsmittelsystem aus Benzol, Methanol, 95-prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak

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(23,5 : 1,4 : 2,0 : 0,2; jeweils Volumenteile) eluiert. Die nur das Hauptprodukt enthaltenden Eluate werden zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,789 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin A.

L⁰L¹^ ⁺⁴°»7 (c = 1,0; Methanol);

IR-Spektrum (CDCl₃) 3427, 1710, 1635 und 1495 cm"¹;

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ 1,15 (d, Cg₁-CH , Jg, = 7,0 Hz),

2,81 (s, C₁₁-MCH₃), 3,02 (s, C₂-OSO₂CH₃), 3,50 (s, C₃-OCH₃), 7,25 (m, Cbz-aromatisch).

^C5O^H61^N5°16^{S: C H} NS

ber.: 58,87 6,03 6,87 3,14

gef.: 58,70 6,04 6,62 2,89

Beispiel 6

2-0-Methansulfonylfortimicin A-tetrahydrochlorid (Verbindung 6)

Eine Lösung aus 5,0 g 1,2',6^f,2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin A und 425 ml 0,2 η Salzsäure in Methanol wird 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 3 at in Gegenwart von 5,0 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Restliches Wasser und überschüssige Säure werden durch wiederholte Redestillation mit Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 2,753 g 2-0-Methanulfonylfortimicin B-tetrahydrochlorid. jj* ⁺ 79,8° (c = 1,0; Methanol);

IR-Spektrum (KBr) 3420, 2930, 1640, 1590, 1485, 1332 und

1143 cm"¹;

NMR-Spektrum (DpO, externes TMS) S 1,81 (d, Cg₅-CH-, Jg, „,

7,0 Hz), 3,61 (s, C₄-NCH₃), 3,83 (s, C₂-OSO₂CH₃), M₅07 (s, C₃-OCH₃), 5,81 (d, H₁,, J_1fn25 = 3,0 Hz);

Massenspektrum (M+*-S0₂CH₂) m/e'405«

- 11 1300Ί8/07&3

Beispiel 7

2-Desoxy-1,2-epiminofortimicin A (Verbindung 7)

Eine Lösung von 1,40 g 2-0-Methansulfonylfortimicin A-tetrahydrochlorid in 15 ml Wasser wird über eine mit einem Anionenaustauscherharz vom quaternären Ammonium-Styrol-Typ (beispielsweise AG2 X8, 50 bis 100 mesh, Hydroxylform, Produkt der Bio-Ead Laboratories) gepackte Säule gegeben, wobei die Menge des Anionenaustauscherharzes zur Entfernung der Chloridionen ausreicht. Die basischen Eluate werden vereinigt und 120 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen eines Grossteils der Wassermenge wird die Lösung wieder über eine mit einem Anionenaustauscher gepackte Säule des obigen Typs gegeben, wobei die Menge ausreicht, um die bei der Bildung des 1,2-Epiminorings gebildete Methansulfonsäure zu entfernen. Die basischen Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,121 g 2-Desoxy-1,2-epiminofortimicin A.

NMR-Spektrum (D₂O, externes TMS) S 1,12 (Cg₁-CH₃, Jg, ^, =

7,0 Hz); 3,51 (s, C₄-NCH₃), 3,96 (s, C₃-OCH₃), 5,41 (d, H₁,, J₁, ₂, = 3,0 Hz).

Beispiel 8

2-Chlor-2-desoxyfortimicin A-tetrahydrochlorid (Verbindung 8)

Eine Lösung aus 0,5 g 2-Desoxy-1,2-epiminofortimicin A und 100 ml 0,2 η Salzsäure in Methanol wird 1/2 Stunde stehengelassen. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Restliches Wasser und überschüssige Säure werden durch Redestillation mit Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 2-Chlor-2-desoxyfortimicin A-tetrahydrochlorid.

IR-Spektrum (KBr) 3420, 1640, 1595 und 1490 cm"¹; NMR-Spektrum (D₂O, externes TMS) S 1,82 (d, Cg₁-CH₃,

J₆, ₇, = 7,0 Hz), 3,61 (s, C₄-NCH₃), 3,98 (s, C₃-OCH₃), 5,80 (d, H₁,, J₁,_>2, ₌

- 3,0 Hz).

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Ή-

Beispiel 9

2-Azido-2-desoxyfortimicin A-tetrahydrochlorid (Verbindung 25)

Eine Lösung aus 1,160 g 1,2-Epiminofortimicin A und 72 ml einer gesättigten wässrigen Natriumazidlösung wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 5,0 eingestellt. Nach 60-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über eine mit Sephadex G-15 (Produkt der Pharmacia Fine Chemicals, Inc.) gepackte Säule der Abmessungen 2,2 χ 100 cm gegeben und mit 0,1 η Essigsäure eluiert. Die den Hauptbestandteil enthaltenden Eluate werden gesammelt und zur Trockne.eingedampft. Man erhält 0,446 g Rückstand. Dieser Rückstand wird rasch an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 1,8 χ 41 cm chromatographiert und mit einem Lösungsmittelsystem, das aus der unteren Phase eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniak.(1 : 1 : 1, jeweils Volumenteile) besteht, eluiert. Die nur den Hauptbestandteil enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml einer 0,2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, überschüssiger Chlorwasserstoff wird durch wiederholte Redestillation mit Methanol entfernt. Man erhält 0,381 g 2-Azido-2-desoxyfortimicin A-tetrahydrochlorid.

IR-Spektrum (KBr) 3425, 2920, 2105, 1630, 1585 und 1428 cm"¹; NMR-Spektrum (D₂O) δ 1,83 (d, Cg₁-CH₃, Jg, „, = 7,0 Hz),

3,60 (s, C₄-NCH₃), 4,04 (s, C₃-OCH₃), 5,79

(d, H₁,, J₁,_>2, = 3,5 Hz).

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Beispiel 10

2-0-Methansulfonylfortimicin B-tetrahydrochlorid (Verbindung 9)

Eine Lösung von 4,42 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-0-methansulfonylfortimicin B in 310 ml einer 0,2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol wird 4 Stunden mit 4,5 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff bei einem Wasserstoffdruck von 3 at behandelt. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, überschüssiger Chlorwasserstoff wird durch wiederholte Redestillation mit Methanol entfernt. Man erhält 2,79 g 2-0-Methansulfonylfortimicin B-tetrahydrochlorid als weisses Glas.

JjkJv^{5 + 91}'⁷° ^(c = ¹>⁰¹» CH₃OH)

IR-Spektrum (KBr) 3400, 2920, 1590, 1330 und 1165 cm"¹;

NMR-Spektrum (D₂O, externes TMS)S 1,82 (Cg₁-CH₃, Jg_{1 7}, = 7,0 Hz),

3,31 (C₄-NCH₃), 3,88 (C₂-OS₂CH₃),'4,07 (C₃-OCH₃), 5,88 (H₁₀J₁, ₂, = 4,0 Hz).

Beispiel 11

1,2-Epiminofortimicin B (Verbindung 10)

Eine Lösung aus 2,8 g 2-0-Methansulfonylfortimicin B-tetrahydrochlorid in 20 ml Wasser wird über eine mit einem Anionenaustauscherharz vom quaternären Ammonium-Styrol-Typ (beispielsweise AG 2-X8, 50 bis 100 mesh, OH~-Form, Produkt der Bio-Rad Laboratories), gepackte Säule der Abmessungen 2,2 χ 20 cm gegeben. Das Anionenaustauscherharz wird in ausreichender Menge verwendet, um die Chloridionen zu entfernen. Die basischen EIuate werden vereinigt und 72 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Wassers unter vermindertem Druck erhält man 3,0 g 1,2-Epiminofortimicin B. NMR-Spektrum (D₂O, externes TMS) δ 1,55 (Cg₁-CH₃, Jg_{1 ?t} = 7,0 Hz),

2,83 (C₄-NCH₃), 4,02 (C₃-OCH₃), 5,42

(H₁,, J_1t|2, = 3,0 Hz).

- 16 -

130016/O7I8

-40-

Beispiel 12

2-Chlor-2-desoxyfortimicin B-tetrahydrochlorid (Verbindung 11)

Eine Lösung von 2,90 g 1,2-Epiminofortimicin B in 200 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure wird 5 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte Redestillation mit Methanol entfernt. Man erhält 3,935 g 2-Chlor-2-desoxyfortimicin'B-tetrahydrochlorid.

IR-Spektrum (KBr) 3400, 2940, 1590 und 1505 cm"¹; Massenspektrum m/e 366,2057,
ber. für C₁₅H₃₁ClN₁₁O₂₁, 366,2033-

Beispiel 13 2-Chlor-2-desoxyfortimicin B (Verbindung 12)

Eine Lösung von 2,2 g 2-Chlor-2-desoxyfortimicin B-tetrahydrochlorid in 10 ml Wasser wird auf eine mit einem Anionenaustauscherharz vom quaternären Ammonium-Styrol-Typ (wie AG 2-X8, 50 bis 100 mesh, Hydroxylform, Produkt der Bio-Rad Laboratories) gepackte Säule der Abmessungen 2,2 χ 11 cm aufgesetzt. Nach Elution mit Wasser werden die basischen Eluate unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,1 g 2-Chlor-2-desoxyfortimicin B.

NMR-Spektrum (D₂O, externes TMS) cf 1,51 (d, Cg₁-CH₃, J₁, ₂, =

7,0 Hz), 2,88 (s, C₄-NCH₃), 4,00 (s, C₃-OCH₃), 5,52 (d, H₁,, J₁, ₂, = 4,0 Hz).

Beispiel 14

1 ,2 ' , 6 '-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-chlor-2-desoxyfortimicin B ( Verbindung 13)

Eine mit einem Eisbad gekühlte Lösung von 2,1 g 2-Chlor-2-

- 17 -

130016/0763

•Il·

desoxyfortirnicin B, 23 ml Wasser und 46 ml Methanol wird unter Rühren mit 3,45 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid behandelt. Es wird sodann weitere 3 Stunden bei 0 C und anschliessend 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Hauptanteil des Methanols wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 125 ml Wasser und 75 ml Chloroform ausgeschüttelt. Das Chloroform wird abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit 75 ml Chloroform ausgeschüttelt. Der vereinigte Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Mach dem Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Nach Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Benzol, Methanol, 95-prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 23,5 : 1,4 : 2,0 : 0,2) erhält man 1,237 g 1 ,2' , 6 »-Tri-N-benzyloxycarbonyl^-chlor^-desoxyfortimicin B.
NMR-Spektrum (CDCl )S 1,07 Cd, C₅₅-CH₃, J₅, _?, = 6,5 Hz),

2,31 (s, C₄-NCH₃), 3^43 (s, C₃-OCH₃), 4_S92 Cd, 'H₁^J₁B ₂, =4_ff0 Hz)-, 7,33 Cm, Cbz-

aromatisch)„

Beispiel 15

Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-chlor-2-desoxyfortimicin A (Verbindung 14)

Eine Lösung von O₃635 g 1,2°,6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-chlor-2-desoxyfortimicin B in 11 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 0,328 g M-Hydroxysuecinimidester von N-Benzyloxycarbonylglycin versetzt« Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird auf eine mit Kieselgel gepackte Säule der Abmessungen 2,0 χ 65 cm aufgesetzt und mit einem aus Benzol, Methanol, 95-prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 23,5 : 1,4 : 2,0 : 0,2) bestehenden Lösungsmittelsystem eluierto Die nur das

- 18 -

130018/07IS

■tf

Hauptprodukt enthaltenden Eluate werden zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,610 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-chlor-2-desoxyfortimicin A.

Beispiel 16

2-Chlor-2-desoxyfortimicin A-tetrahydrochlorid (Verbindung 8)

Eine Lösung von 0,610 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2~chlor-2-desoxyfortimicin A in 75 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure wird 4 Stunden mit 0,61 g5% Palladium-auf-Kohlenstoff bei einem Wasser stoff druck von 3 at behandelt- Sodann wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte Kodestillation mit Methanol entfernt. Man erhält 0,384 g 2-Chlor-2-desoxyfortimicin A-tetrahydrochlorid.

IR-Spektrum (KBr) 3420, 1640, 1595 und 1490 cm".¹; NMR-Spektrum (D₂O, externes TMS)J1,82 (d, Cg₁-CH₃, Jg, „, =

7,0 Hz), 3,61 (s, C₄-NCH₃), 3,98 (3/C₃ 5,80 (d, H₁, J_{15 pt} = 3,0 Hz).

- 19 -

3703

•yi

OO

dg

O O no

DG

co

DC

- 20 -

130010/0763

3703

■lA-

on ac ο

co

- 21 -

130018/0783

-K-

Beispiel 17

1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-g-desoxy-^,4-epiminofortimicin B

Eine Lösung von 2,0 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-0-methansulfonylfortiraicin B in 111 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren auf einem Ölbad auf 93°C erwärmt und mit 2,0 g pulverisiertem Natriumazid versetzt. Der Rührvorgang wird 18 Stunden bei 93°C fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 1100 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 36Ο ml Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wird 2 mal mit je 36Ο ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Dimethylformamid wird durch wiederholte Kodestillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule chromatographiert, wobei als Lösungsmittelsystem ein Gemisch aus Essigsäureäthylester, 95-prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 9,5 : 0,5 : O_?O5) verwendet wird. Die zuerst eluierten Fraktionen werden verworfen. Die späteren Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Als Hauptbestandteil erhält man 0,381 g 1,2 ^f,6'-Tri-N-benzyloxyearbonyl-2-desoxy-2,4-epiminofortimicin B.
_Ä*7Jp + 40,6° (c = 1,0; Methanol);
IR-Spektrum (CDCl₃) 3439, 1710 und 1500 cm"¹; NMR-Spektrum (CDCl₃) S 1,05 (d, Cg₁-CH₃, Jg, ₇, = 6,0 Hz)

2,54 (s, C₄-NCH₃), 3₃23 (s, C₃-OCH₃),

7,31 (m, Cbz-aromatisch).

C39H2j8N4°1O:	63	C	6	H	7	N
ber. :	63	,92	6	,60	7	,65
gef. :	,91	,55	,90

- 22 -

T30018/07D3

Beispiel 18

2-0-Methansulfonylfortimicin A-tetrahydrochlorid (Verbindung 6)

Eine Lösung von 2,236 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin A in 200 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure wird 4 Stunden über 2,20 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte Redestillation mit Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1,40 g 2-0-Methansulfonylfortimicin A-tetrahydrochlorid. ^ ⁺ 79,8° (c = 1,0; Methanol);

IR-Spektrum (KBr) 3420, 2930, 1640, 1590, 1485, 1332 und

1143 cm"¹;
NMR-Spektrum (D₂O, externes TMS)c$"i,8i (d, Cg₁-CH₃, Jg, „, =

7,0 Hz)₅ 3,61 (s, C₄-NCH₃), 3,83 (s, C₂-

OSO₂CH₃) 4,07 (S, C₃-OCH₃), 5,82 (d, H₁,,

J₁,_j2, = 3,0 Hz).

Beispiel 19 2-Amino-2-desoxyfortimicin A (Verbindung 19)

Eine Lösung aus 0,174 g 2-Azido-2-desoxyfortimicin A und 40 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure wird 4 Stunden über 0,20 g Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte Kodestillation mit Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 0,157 g 2-Amino-2-desoxyfortimicin A in Form des Pentachlorids.
JycJ^⁵ + 80,1° (c = 1,03; Methanol);

IR-Spektrum (KBr) 3410, 2940, 1645, 1590 und 1486 cm"¹; Massenspektrum m/e 404,2744 (M⁺'), ber. für C₁₇H₃₆N₅O₅ 404,2747.

- 23 -

s η ή 1 s / λ ι ta

Beispiel 20

2-Azido-1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxyfortimicin B (Verbindung 17)

Eine Lösung aus 2,0 g 2-Azido-2-desoxyfortimicin B, 20 ml Wasser und 40 ml Methanol wird unter Rühren und unter Kühlung mit einem Eisbad mit 3,30 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid behandelt. Der Rührvorgang wird 3 Stunden in der Kälte und sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Ansehliessend wird der Grossteil des Methanols unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 60 ml Chloroform und 125 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit weiteren 60 ml Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Zur Elution wird ein aus Benzol, Methanol, 95-prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 23,5 : 1,4 : 2,0 : 0,2) bestehendes Lösungsmittelsystem verwendet. Man erhält 2-Azido--1 ,2' ,6 '- tr i-N-benzyloxy car bony 1-2-desoxy fortimicin B, das mit dem Produkt von Beispiel 17 identisch ist.

Beispiel 21 2-Azido-2-desoxyfortimicin B (Verbindung 16)

Eine Lösung aus 2,035 g 2-Desoxy-1,2-epiminofortimicin B und 120 ml einer gesättigten wässrigen Natriumazidlösung wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 5,0 eingestellt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Wasser unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 1,8 χ 51 cm chromatographiert und mit einem Lösungsmittelsystem eluiert, das aus der unteren Phase eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 1:1:1) besteht. Die Eluate werden zur Trockne eingedampft. Man erhält

- 24 -

1 300 1 8/07B3

■A-

3703

1,71 g Rückstand- Dieser Rückstand wird an einer mit einem Kationenaustauscherharz (beispielsweise Bio-Rex 70 der Bio-Rad Laboratories, 100 bis 200 mesh, N^-Form) gepackten Säule der Abmessungen 2,0 χ 41 cm chromatographiert und mit einem Gradienten von Wasser bis 1 η Ammoniaklösung eluiert. Die die Hauptverbindung enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 0,2 η methanolischer Salzsäure gelöst. Das Methanol wird abgedampft. Überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte Kodestillation mit Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 2-Azido-2-desoxyfortimicin B in Form des Tetrahydrochlorids. IR-Spektrum (KBr) 2100, 1583 und 1490 cm"¹;

NMR-Spektrum (DpO, externes TMS)^ 1,84 (d, Cg,CH_, Jg, „, = ■ 6,5 Hz), 3,32 (s, C₄-NCH₃), 4,07 (s, C₃-OCH₃), 5,89 (d, H₁,, J₁, 2· = ³'^{5 Hz)}·

Beispiel 22

2-Amino-2-desoxy-2-N-glycylfortimicin A-pentahydrochlorid (Verbindung 24)

Eine Lösung aus O,O81 g 2-Amino-penta-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxy-2N-glycylfortimicin A, 10 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure und 20 ml Methanol wird 4 Stunden mit 0,080 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 at behandelt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit mehreren kleinen Methanolportionen gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält einen weissen Feststoff. Überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte Kodestillation mit Methanol entfernt. Man erhält 0,045 g 2-Amino-2-desoxy-2N-glycylfortimicin A-pentahydrochlorid. £&J^ + 54° (c = 1,0; Methanol);

IR-Spektrum (KBr) 3410, 2930, I680, 1640, 1570 und 1480 cm"¹; NMR-Spektrum (D₂O, externes TMS) δ 1,78 (d,Cg,CH₃, Jg₁ „, =

7,0 Hz), 3,57 (s, C₄-NCH₃), 3,87 (s', C₃-OCH₃), 5,80 (d, H₁,, J₁, ₂, = 3,0 Hz);

- 25 -

13 0 018/0783

Massensprektrum ra/e 461,2936, ber. für C₁₉H₃₉N₇O₆, 461,2962.

Beispiel 23

2-Amino-penta-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxy-2N-glycylfortimicin A (Verbindung 23)

Eine Lösung von 0,171 g 2-Amino-1,2',6',2"-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxyfortimicin A in 3,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 18 Stunden mit 0,067 g N-Hydroxysuccinimidester von N-Benzyloxycarbonylglycin behandelt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene weisse Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 1,3 x 57 cm chromatographiert und mit einem Lösungsmittelsystem eluiert, das aus Benzol, Methanol, 95-prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 23,4 : 1,4 : 2,0 : 0,2) besteht. Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an dem gleichen System rechromatographiert. Die nur das Hauptprodukt enthaltenden Eluate werden eingedampft. Man erhält 0,177 g 2-Amino-penta-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxy-2-N-glycylfortimicin A.

pii _n

L⁰L¹J) ⁺ 39 (c = 1,0; Methanol);

IR-Spektrum (CDCl₃) 3^05, 3350, 1700, 1633 und 1497 cm"¹;

NMR-Spektrum (CDCl₃) S 1,13 (Cg₁-CH , Jg, _?, = 7,0 Hz),

2,70 (s, C₄-NCH₃)/3,26 (s, C₃-OCH₃), 7,34 (m, Cbz-aromatisch).

^C59^H69^N7°16^{: C}

ber.: 62,59

gef.: 62,19

Beispiel 24

2-Desoxy-2-epi-chlorfortimicin A-tetrahydrochlorid (Verbindung 2)

Eine Lösung von 0,192 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxy-

- 26 -

130016/0763

	H	4	8	N
6	,1	5	8	,66
6	,1		,42

3ο

-2-epi-chlorfortimicin A in 20 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure wird 4 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 at mit 0,20 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die
überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte Kodestillation mit Methanol entfernt. Man erhält 0,116 g 2-Desoxy-2-epi-

chlorfortimicin A in Form des Tetrahydrochlorids. oh _n

L⁰L¹I) ⁺ 51 (c = 1,02; CH₃OH);

IR-Spektrum (KBr) 3410, 2950, 1635, I585 und 1480. cm"¹J NMR-Spektrum (DgO, externes TMS) £ 1,86 (d, C₆,-CH_, Jg, „, =

7,5 Hz), 3,70 Cs, C₄-NCH₃), 4,12 (s,'
C₃-OCH₃), 5,89 (d, H₁,, J₁^₂, > 4,0 Hz); Massenspektrum (M+') 423,2229, ber. für C₁₇H ^ClN₅O , 423,2249.

- 27 - .

130018/0783

3703

no

CC

υ ο

ro CC -

cc

OO

CC

OJ

CVJ ν ...sr

oo

OO O

OJ OO

OO

IS]

cc es

-•tT

OJ

-2B-

130016/0783

Beispiel 25

Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxy-2-epi-chlorfortimicin A (Verbindung 20)

Eine Lösung von 3,093 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin A und 162 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren auf 93 C erwärmt und mit 3,092 g fein pulverisiertem Lithiumchlorid behandelt. Nach 52-stündigem Rühren bei 93 C und ansehliessendem 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 1620 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 540 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden 2 mal mit 54o ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Dimethylformamid wird durch wiederholte Redestillation mit Toluol entfernt. Man erhält 2,713 g Rückstand, der an einer mit Kieselgel gepackten Säule der Abmessungen 2,1 χ 75 cm chromatographiert wird, wobei ein aus Benzol, Methanol, 95-prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 23,5 : 1,4 : 2,0 : 0,2) bestehendes Lösungsmittelsystem verwendet wird. Die nur das Hauptprodukt enthaltenden Eluate werden eingedampft. Man erhält 0,869 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxy-2-epi-chlorfortimicin A.

fSfJi? ^{+ 37}° ^(c = ¹>⁰⁴; Methanol);

IR-Spektrum (CDCl₃) 3440, 1710, I638 und 1503 cm"¹;

NMR-Spektrum (CDCl₃) S 1,17 (d, Cg₁-CH₃, Jg, „, = 7,0 Hz),

2,85 (s, C₄-NCH₃) / 3,46 (s, C₃-OCH₃), 7,31

(m, Cbz-aromatisch).

^C49^H58^N5°13^C1: C H N Cl

ber.: 61,28 6,09 7,29 3,69

gef..: 61,36 6,21 7,00 3,97

- 29 -

018/0763

Beispiel 26

2-Amino-1 , 2' , 6 ' ,2"-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxyfortimicin A (Verbindung 22)

Eine Lösung von 3,619 g 2-Azido-1,2',6'_}-2"-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxyfortimicin A in 250 ml Methanol wird 17 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 at mit 3,6 g 5% Platin-auf-Kohlenstoff behandelt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,60 g Rückstand. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten'Säule chromatographiert, wobei ein aus Dichloräthan, 95-prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 18 : 2,0 : 0,04) bestehendes Lösungsmittelsystem verwendet wird. Man erhält 1,345 g 2-Amino-1,2',6^f,2"-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxyfortimicin A.

£ölJ^ + 52° (c = 1,02; Methanol);

IR-Spektrum (CDCl₃) 3415, 1710, 1635 und 1495 cm"¹; NMR-Spektrum (CDCl₃)ί 1,15 (d, Cg₁-CH₃, Jg, „, = 6,0 Hz), 2,84

(s, C₄-NCH₃), 3,26 (s' C₃-OCH₃), 7,29

(m, Cbz-aromatisch).

C..H,JSLO₁-,: ber.: C 62,54, H 6,43, N 8,93; gef.: C 62,20, H 6,53, N 8,68. 44 oO b Io

Beispiel 27

2-Azido-1,2',6',2"-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxyfortimicin A (Verbindung 18)

Eine Lösung von 3,0 g 1,2',6',2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-0-methansulfonylfortimicin A in 167 ml Dimethylformamid wird unter Rühren auf einem Ölbad auf 93°C erwärmt und mit 3,0 g fein pulverisiertem Natriumazid versetzt. Der Rührvorgang wird 18 Stunden bei 93°C fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 1665 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 555 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird 3 mal mit je 555 ml Wasser gewaschen und über

- 30 -

130018/076

wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das Dimethylformamid wird durch wiederholte Redestillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Zur Elution wird ein Lösungsmittelsystem aus Benzol, Methanol, 95-prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 23,5 : 1,4 : 2,0 : 0,2) verwendet. Man erhält 1,712 g 2-Azido-1,2',6·,2"-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxyfortimicin A. /1*7J:³ + 34° (c = 1,05; Methanol);

NMR-Spektrum (CDCl-) /i,17 (d, Cg₁-CH Jg_r „, = 6,0 Hz),

2,78 (s, C₄-NCH₃), 3,34 (s, C₃-OCH₃), 7,34 (m, Cbz-aromatisch).

C44H58N8O13: ber. :	C 60	,86	6	H ,05	1	N 1	,59
gef. :	60	,55	6	,21	1	1	,49

- 31 -

130016/0783

■rf-

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130016/0703

3703

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- 33 -

130016/0763

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Beispiel 28

1,2',6',2"-Tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A (Verbindung 27)

12,0 g (17 mMol) rohes Fortimicin A-sulfat werden in 40 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 8,1 g Triäthylamin (8OmMoI) und dann mit 200 ml Acetonitril behandelt. Unter gründlichem Rühren werden anschliessend 25 g (100 mMol) N-Benzyloxycarbonylsuccinimid zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen Sirup, der in 150 ml Methylenchlorid gelöst und 2 mal mit je 50 ml 5-prozentiger Natriumcarbonatlösung und mit 50 ml Wasser behandelt und sodann über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein klares, schaumartiges Produkt, das an Kieselgel chromatographiert wird, wobei man einen Stufengradienten aus Äthylendichlorid und Äthanol (100/0 bis 95/5) verwendet. Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen erhält man 15,3 g (16,2 mMol, 95,5 Prozent d.TJru) 1,2»,6^! ₅2"-Tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A.
IR-Spektrum (CDCl₃) 3460-3250, 2940, 1705, I63O, 1500, 1220,

1040 und 1015 cm"¹;

NMR-Spektrum (C₅D₅M, 100°)/i,12 (d, J = 6,5 Hz, Cg₁-CH₃),

1,30-2,02 (m, C₃,H₂ - C₄₅H₂), 2,99 (s, N-CH₃), 3_?16 (s, OCH₃), 4,98-5,10 (m, Benzyl- -CH₂) und 7,04-7,33 (m, aromatisches CH);

CMR-Spektrura (CD₃SOCD₃₅ 100°) 17,36, 23,81, 26,67, 30,99, 42,74,

49,81, 50,17, 52,86, 55,59, 65,31-65,78 (4 Kohlenstoffatome), 68,45, 70,44, 71,72, 73,37, 76,47 , 96,63, 127,44-128,20 (mehrere Kohlenstoffatome), 136,97-137,43 (4 Kohlenstoffatome), 155,14-156,03 (4 Kohlenstoffatome) und 169,35 ppm.

C₂₁₉H₅₉N₅O₁₄: C Η' Ν

ber.,: 62,48 6,31 7,43 gef.: 62,30 6,34 7,48

- 34 -

130016/0783

Beispiel 29

1 ,2' ,6* ,2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-0-methansulfonylfortimicin A (Verbindung 5)

Eine Lösung von 7,0 g (7,7 mMol) 1,2',6^r,2"-Tetra-N-benzyloxycarbonylfortimicin A in 60 ml wasserfreiem Pyridin wird auf 0 bis 5°C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 7 Minuten mit 1,41 g (12,3 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 5-stündigem Rühren bei 0 bis 5°C wird das Reaktionsgemisch mit einer weiteren Menge Methansulfonylchlorid (160 mg, 1,4 mMol) behandelt und weitere 2 Stunden gerührt. Sodann wird die Reaktion mit einem Stück Eis gestoppt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen Sirup, der in 80 ml Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander 2 mal mit je 20 ml 5-prozentiger wässriger Salzsäure, 2 mal mit je 20 ml 5-prozentiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt» Man erhält 2-0-Methansulfonat, das mit 10 bis 15 Prozent 1,2',6»,2'^r-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2,5-0-dimethansulfonylfortimicin A verunreinigt ist. Das rohe Methansulfonat wird saulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Toluol/Isopropanol (98/2 bis 97/3) chromatographiert. Reines 1,2·,6',2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimiein A weist folgende Eigenschaften auf:
IR-Spektrum (CDCl₃) 3475-3300, 2952, 1717, 1640, 1502₃ 1365₃

1222, 1175 und 1042 cm"¹; NMR-Spektrum (C₅D₅N, 110°)/ 1,27 (d, J = 6,6 Hz, C₅₁-CH-),

1,40-2,20 (m, C₃,H₃-C₄,H₃), 3,13 (s, N-CH₃), 3,18 (s, O₂S-CH₃), 3,40 Cs, OCH₃), 5,12-5,26 (m, Benzyl-CHp) und 7,16-7,48 (m, aromatisches CH) ;

CMR-Soektrum (CD₃SOCD₃, 100°) ip6, 23,62, 26,71, 31,51, 37,53,

38,35, 42,73, 49,80, 50,15, 52,84, 53,66, 56,87, 65,36-66,17 (4 Kohlenstoffatome),

- 35 -

130016/0763

3703

70,56, 71,19, 72,01, 75,57, 77,61, 96,57 , 126,9-128,78 (mehrere Kohlenstoffatome), 136,67-137,41 (4 Kohlenstoffatome), 155,08-156,01 (4 Kohlenstoffatome und 169,52 ppm).

^C50^H61^N5⁰16^{S: C H N} . ^S

ber.: 58,87 6,03 . 6,86 3,14

gef.: 58,85 6,19 6,86 2,85

Beispiel 30

2-Azido-1,2',6',2"-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxyfortimicin A (Verbindung 18)

5,0 g (4,9 mMol) 1,2',6^f,2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-0-methansulfonylfortimicin A werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst und auf 93 C erwärmt. Sodann werden unter gründlichem Rühren 5,0 g(76,9 mMol) Natriumazid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 93°C gerührt. Nach Kühlen auf 25°C wird die Suspension mit 250 ml Diäthyläther behandelt, um überschüssiges Natriumazid auszufällen. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man eine halbfeste Masse, die in 80 ml Methylenchlorid aufgenommen wird. Sodann wird 3 mal mit je 20 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen unter vermindertem Druck erhält man einen teilweise erstarrten Sirup, der an Kieselgel unter Verwendung eines Stufengradienten aus Toluol und Isopropanol (98/2 bis 97/3) chromatographiert wird. Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen erhält man 2,96 g (3,06 mMol, 62 Prozent d.Th.) 'reines 2-Azido-1,2',6',2"-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxyfortimicin A. IR-Spektrum (CDCl₃) 3480-3170, 2955, 2112, 1715, 1640, 1502,

1222 und 1040 cm""¹;

NMR-Spektrum (C₅D₅N, 110°) S 1,27 (d, J = 7 Hz, C₆₁-CH₃), 1,40-

2,20 (m, C₃^₂-C₄₁H₂), 3,12 (s, N-CH₃), 3,35 (s, OCH₃), 5,18-5,30 (b, Benzyl-CH₂) und 7,18-7,48 (m, aromatisches C-H);

- 36 -

130016/0763

CMR-Spektrum (CD SOCD , 100°) 17,20, 23,69, 26·,48, 31,70,

42,79, 49,75, 50,27, 53,03, 53,67, 56,61, 60,58, 65,36-66,00 (4 Kohlenstoffatome), 70,51, 71,16, 74,13, 76,41, 96,57 , 127,45-128,78 (mehrere Kohlenstoffatome), 136,80-137,37 (4 Kohlenstoffatome), 155,15-156,02 (4 Kohlenstoffatome) und 169,52 ppm.

^C49^H58^N8°13^{: C H N}

ber.: 60,86 6,05 11,59

gef.: 61,14 6,32 11,62 .

Beispiel 31

2-Amino-2-desoxyfortimicin A-sulfat

Eine Lösung von 2,54 g (2,63 mMol) 2-Azido-1,2',6',2"-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxyfortimicin A in 263 ml 0,2 η methanolischer Salzsäure wird 5 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 at über 2,54 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Die restliche Salzsäure wird durch wiederholte Destillation mit Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1,6 g 2-Amino-2-desoxyfortimicin A-pentahydrochlorid in Form eines Hydrats. Eine wässrige Lösung des Hydrochlorids wird über eine mit AG 1X2 (Sulfat)-Ionenaustauscherharz gepackte Säule gegeben und dabei in die Sulfatform übergeführt. Man erhält 2-Amino-2-desoxyfortimicin A-sulfat.

IR-Spektrum (KBr) 3660-3330, 2950, 2650, 1635, 1524 und

1120-960 cm"¹;

NMR-Spektrum (D₂0)/i,47· (d, J = 6,5 Hz) (Cg₁-CH₃), 1,56-2,31 (m, C₃,H₂-C₄,H₅), 3,27 (s, NCH₃), 3,68 (s, OCH ) und 5,48 Cd, J = 3 Hz,

- 37 -

130018/0713

CMR-Spektrum (D₂O) 14,85, 21,45, 26,.?C, 31,74, 41,33, 49,35

(2 Kohlenstoffatome), 51,26 (2 Kohlenstoffatome), 51,85, 58,28, 69,97, 70,80, 71,14, 73,55,96,27 und 166,94 ppm;

Massenspektrum, freie Base, (m/e) 404 (M+°), 245, 143;

UkJ + 69° (c = 1,02; Wasser).

C₁₇H₃₆N₆O₅.5/2 H₂SO₄.3/2 H₅O:

ber. :

O-pf ·

C	ι -	6	H	N	42	1	S	,85
30,	97	6	,55	12,	33	1	1	,44
29,		,45	12,		1

- 38 -

0018/0783 ^BAD

3703

ί3 -

tsi

ISI

■η

cn'

LTi

	OO	(	D^
			O ·
	B		D =O OO
OO
rsi
w>
Es

OO

- 39 -

3703 "τ3 ·

Die antibiotische in vitro-Aktivität wird durch eine Zweifach-Agar-Verdünnungsmethode unter Verwendung von 10 ml Mueller-Hinton-Agar pro Petri-Schale bestimmt. Der Agar wird mit 1 Öse (0,001 ml-Öse) einer 1 : 10-Verdünnung einer 24-stündigen Nährbrühenkultur des angegebenen Testorganismus beimpft und 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Aktivitäten sind in nachstehender Tabelle aufgeführt. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wird in ;ug/ml angegeben.

Mikroorganismus Staph. aureus Smith

Strep, faecalls 10541

Ente'robacter aerogenes 13048

JL ^colL- ^Juhl

^E. coli BL 3676 (Res)

ο Kleb, pneumoniae 10031 \ ^leb. pneumoniae KY 4262

■~4 Provideacia 1577

"-** Pseudo, aeruginosa BMH //10 Pseudo, aeruginosa KY 8512 Pseudo, aeruginosa KY 8516 Pseudo, aeruginosa 209 Pseudo, aeruginosa 27853 SaI. typhimurium Ed. //9 ι

	Fort. A · HCl	j6	7	von Verbindungen der Erfindung	25	J9	24	1	L-)	2	K
	1,56	25'	25	Verbindungen der Erfindung	3,1	1,56	3,1	50	—J O	,56
	50	>1OO	>100	S	100	100	>100	12	LO
	6,2	>1OO	>100	12,5	25	6,2	12,5	25	,5
Antibiotische in vitro-Aktivität	6,2	100	100	>100	25	12,5	50	25
Vergleichsverbindg.	25	>1OO	>100	100	50	50	100	50		OJ O OJ
Fort. A so,	.3,1	>1OO	>100	100	50	3,1	6,2	50		OO Cn ι
0,'78	6,2	>1OO	>100	>100	100	12,5	25	25
50	3,1	>1OO	>100	100	50	6,2	25	1
3,1	1,56	25	25	>100	3,1	1,56	3,1	100	,56
6,75	25	>1OO	>100	100	100	50	100	>ioo
25	100	>1OO	>100	12,5	>100	100	>100	>100
1,56		>1OO	>100	>100	>1OO	>1OO	>100	>100
6,2	3,1	>1OO 100	>100 100	>100	100 6,2	50 6,2	50 25		,5
■1,56				>100
0,78				>100 50
12,5
1,56

Serratia marcescens 4003 Shigella sonnei 9290 Proteus rettgeri U6333 Proteus vulgaris JJ Proteus mirabilis Fin //9

1,56 12,5 12,5

6,2

6,2

>1OO	>100	50
100	100	100
>100	>100	>100
100	100	100
100	50	>100

12,5

V	12,5
12,5	25
25	>1OO
6,2	25
12,5	50

6,2 12,5 50 25 50

Cu

O
O

O
Ui

CD

αφ

Dd

CD CO O

CD

O CO CD

OO

cn

Claims (1)

1. DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte

   München. 25. September 1980 PostanBChrlft / Postal Address Postfach 8Θ010Θ, 8OOO München

   Pienzenauerstraße 28 Telefon Θ8 32 22

   Telegramme: Chemindus München Telex: CO) 5 23992

   3703

   Pat entansprüche

   , 11 Verbindungen der allgemeinen Formel

   0

   in der

   R Wasserstoff, Glycyl, ß-Alanyl, Acetyl oder ß-Amino-nieder-

   alkyl,

   R₁ Wasserstoff, Amino, Azido, Halogen, Glyeylamido, ß-Alanyl-

   amido oder 2-0-Methansulfonyl und

   R„ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,

   sowie pharmakologisch verträgliche Salze.dieser Verbindungen.

   130016/0*7^3

   2„ Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder Glycyl, R„ Wasserstoff, Amino, Azido, Chlor, Glyeylamido oder 2-0-Methansulfonyl und R„ Wasserstoff oder Chlor bedeutet.

   3- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Glycyl, R₁ Glyeylamido und R₂ Wasserstoff bedeutet.

   h. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Glycyl, R₁ Amino und R„ Wasserstoff bedeutet.

   5. Verbindung nach Anspruch 2, 'dadurch gekennzeichnet, dass R Glycyl, R₁ Wasserstoff und R₂ Chlor bedeutet.

   6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Glycyl, R₁ Azido und R_? Wasserstoff bedeutet.

   7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, R₁ Azido und R₂ Wasserstoff bedeutet. .

   8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Glycyl, R₁ Chlor und R₂ Wasserstoff bedeutet.

   9. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, R₁ Chlor und R₂ Wasserstoff bedeutet.

   10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Glycyl, R₁ 2-0-Methansulfonyl und R₂ Wasserstoff bedeutet.

   11. Arzneimittel, gektennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

   13öO1ß/ö76-3