KR880001237B1 - 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트의 용매화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트의 디-이소프로필에테르 용매화합물의 제조방법에 관한 것이다.
이러한 신규의 용매화합물들은 미립자형태이든 미립자형태가 아니든간에 사실상 안정한 원료(벌크-스테이블, Bulk stable)이다.
특히, 미립자 형태는 안정한 에어로졸제제의 제조에 이용된다.
천식치료에 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트를 사용할 수 있다는 것이 Morrow Brown등 (British Medical Journall, 1, 585-90 (1972))에 의해서 알려져온 이래로,안정한 에어로졸을 제조하는 것이 매우 중요시 되어 왔다.
영국특허 제 1,429,184호 및 영국 특허출원 제 2,076,422호에 할로겐화된 하이드로 카본류의 사용이 최초로 기재되어 있으나, 여기에서 제조된 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트를 함유하는 할로겐화된 하이드로 카본 용매화합물은 벌크 스테이블하지 않음이 밝혀졌다.
그 이후로, 유럽 특허 명세서 제 39,369호의 하이드로 카본 용매화합물, 독일특허 제 3,018,550호의 에틸아세테이트 용매화합물, 영국 특허출원 제 2,107,715호의 모노하이드레이트 용매화합물같은 여러 용매화합물들에 관한 것들이 발표되었다.
영국 특허 제 1,429,184호는 기관지계로 흡입되기에 적당한 스테로이드입자의 크기는 2-5μ라고 기재하고 있으나 에어로졸 제제에 있어서 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트결정은 결정성장과 또는 결정응집 현상을 일으키는 경향이 있어 입자크기가 20μ이상인 결정을 형성하므로 에어로졸 주입 밸브(metering valve)의 막힘을 일으킬 수 있으며 또한 흡입되기에는 입자가 너무 커서 기관지계로 충분히 침투되지 않는다고 기개하고 있다.
본 발명은 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트를 유기용매에 용해시킨 다음, 디-이소프로필에테르를 가해 침전시키는 것을 특징으로 하는 신규의 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트의 디-이소프로필에테르 용매화합물의 제조방법과 그에의해 제조된 신규의 용매화합물에 관한 것으로, 이 용매화합물은 실제로 용매화합물 자체가 벌크 스테이블한 것이다.
한편, 이러한 신규의 용매화합물들은 유체에너지 밀(fluid enerqy mill)과 같은 통상적인 방법에 의해 미립자화 될 수 있으며, 미립자화된 이들 용매화합물들은 실제로 안정함을 놀라웁게도 알았으며, 나아가 에어로졸 제제로 사용될때 어떠한 결정성장 또는 결정응집 현상도 나타내지 않았다.
본 발명은 디-이소프로필 에테르와 유기용매로된 혼합용매계(a mixed solvent system)를 사용하여 실시하는데 유기용매는 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트를 용해시키면서 디-이소프로필 에테르와는 혼화되거나 또는 용해될 수 있는 것이어야 한다.
유기용매는 바람직하게는 클로로포롬 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 하이드로 카본류 그리고 테트라하이드로 푸란 및 디옥신과 같은 에테르류중에서 선택된다.
베클로메타손 17,21-디프로피오네이트를 실온과 유기용매의 환류온도 사이에서 유기용매에 용해시킨 후, 교반을 계속하면서 결정화가 완료될때까지 충분한 디-이소프로필 에테르를 가하거나 또는, 단지 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트를 용해시키기에 충분한 유기용매를 가한 후 혼합물이 약간 혼탁해질때까지 디-이소프로필 에테르를 가한다. 약 0℃로 천천히 냉각시키면 용매화합물이 혼합물로부터 결정화 된다.
목적하는 결정질 고체는 여과, 디-이소프로필 에테르로 세척후의 건조와 같은 통상적인 방법에 의해 얻을수 있으며 건조된 고체는 유체에너지밀 또는 보올 밀(ball milling)과 같은 공지의 방법으로 미립자화 한다.
바람직한 입자의 크기는 2-5μ범위로 이는 미립자화 방법에 의해 직접 얻어지거나 또는 사분(Seiving)에 의해서 얻어진다.
이렇게하여 얻어진 용매화합물은 여러방법으로 분석된다.
즉, 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트와 디-이소프로필 에테르 용매화합물의 적외선 스펙트럼간에는 3200-3500㎝-1영역에서 중요한 차이를 나타내는데, 이는 용매화합물화된 결정은 용매화합물 분자(solvating molecules)의 존재로 인해 수소결합이 제거되므로 비용매화합물화된 결정의 3280㎝-1에서의 넓은 밴드(broad band)가 용매화합물화된 결정에서는 3500㎝-1로 이동된다는 것에 기인한 것이다.
다른 차이점들이 전체스펙트럼의 여러다른 영역에서 나타나는데 예를들면 약 1720㎝-1에서의 카르보닐 신축빈도에 있어서의 차이가 나타난다.
용매화합물의 정확한 존재량을 확인하기 위해서는 진공하, 105℃에서의 건조감량을 실시하는 것이 편리하며, 건조감량은 대략 10%w/w정도이다.
가스크로마토그라피 분석에 의해서 디-이소프로필 에테르와 결정화 혼합물에 사용된 유기용매가 모두 용매화합물의 결정구조내에서 합체되어 있음을 알 수 있다.
이와같이, 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트는 실제로 용매와 분자의 쌍으로 용매화가 이루어지며 이들 용매화 분자는 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트 1몰당 1몰 내지 6몰의 몰비율 범위를 갖는다.
본 발명은 상기의 방법에 의해서 제조된 용매화합물로된 안정한 에어로졸 제제에 의해 더 발명적인 특성을 갖는다.
분무제와 실제 에어로졸 카니스터(canister) 그리고 밸브는 본 분야에서 잘 알려져 있는 것을 사용하며, 바람직한 분무제로는 트리클로로플루오로 메탄(프레온 11R)과 디클로로 디플루오로메탄(프레온 12R)이 있다.
대표적인 에어로졸은 활성성분 50μg의 측정된 투여량을 공급하는 것이며 대개 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트의 일일 최대 투여량은 약 600μg이다.
결정혼합물에 사용된 유기용매에 가해진 디-이소프로필 에테르의 약 10%(w/w)정도의 존재는 어떤 독성 효과도 나타내지 않으므로 고려할 사항은 아니다.
다음의 실시예는 본 발명을 실시하는데 도움을 주고자하는 것이며 그들 범위로 제한을 하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
베클로메타손 17,21-디프로피오네이트 디-이소프로필에테르 용매화합물의 제조
방법 A :
클로로포름(1)에 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트(100.0g ; 0.192몰)를 용해시킨 후 여과한 용액을 계속 교반해주면서 디-이소프로필 에테르(4)를 가해준 다음 교반을 한시간 이상 지속한다.
고형물이 형성되면 여과하여 소량의 디-이소프로필 에테르로 세척한 다음, 35℃에서 건조시킨다.
이렇게하여 용매화합물 104.9g을 얻었으며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
3.0%(클로로로름)
방법 B :
클로로포름(500ml)에 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트(50.0g ; 0.096몰)를 용해시킨 후, 여과한 용액을 계속 교반해 주면서 물(2)로 포화시킨 디-이소프로필 에테르를 가해준 다음, 교반을 한시간 이상 지속한다. 침전물을 여과하여 디-이소프로필 에테르로 세척한 다음, 35℃에서 건조시킨다.
이렇게 하여 베클로메타손 17,21-디르로피오네이트 디-이소프로필 에테르 용매화합물 47.7g을 얻었으며 이를 분석한 결과는 다음과 같다.
4.5%(클로로포름)
방법 C :
베클로메타손 17,21-디프로피오네이트(100.0g, 0.192몰)에 디옥산(500ml)을 가한 후 그 혼합물을 가온하여 고형물질을 용해시킨 후, 여과한 용액을 교반을 계속해 주면서 디-이소프로필 에테르(5)를 가한다.
침전이 완료되면 혼합물을 빙욕(Ice bath)에서 냉각시킨 후, 고형물을 여과하여 디-이소프로필 에테르를 세척하고 35℃에서 건조시킨다.
이렇게하여 디옥산/디-이소프로필 에테르 용매화합물 110.0g을 얻었으며 미립자화 한후의 제품을 분석한 결과는 다음과 같다.
7.2%(디옥산)
방법 D :
약간 가온화 테트라하이드로푸란(500ml)에 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트(100.0g ; 0.192몰)을 용해시킨 후 여과한 용액을 계속 교반해주면서 디-이소프로필 에테르(5)를 가해준 다음 그 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하여 소량의 디-이소프로필 에테르로 세척하고 35℃에서 건조시킨다.
이렇게하여 용매화합물 109.1g을 얻었으며, 미립자화한 후의 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트 테트라 하이드로 푸란/디-이소프로필 에테르 용매화합물을 분석한 결과는 다음과 같다.
4.5%(테트라하이드로 푸란)
[실시예 2]
경구흡입 스프레이 제제
베클로메타손 17,21-디프로피오네이트의 디-이소프로필 에테르 용매화합물의 스프레이제제는 다음과 같이 제조된다.
베클로메타손 17,21-디프로피오네이트
디-이소프로필 에테르 용매 화합물 10.0mg
리놀산 10.0mg
트리클로로플루오로 메탄 9.99mg
디클로로플루오로 메탄 15.00g
리놀산을 냉각된(cold) 트리클로로 플루오로 메탄과 충분히 혼화시킨 다음, 미립자화된 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트 디-이소프로필 에테르 용매화합물을 가한다. 완전 균일한 혼합물이 얻어질때까지 계속 혼합한다.
이때 증발에 의해트리클로로 플루오로 메탄이 약간 손실되므로 보충한다.
각 흡입기에 밸브를 부착한 후 상기의 혼합물을 요구량 만큼 넣은 후 디클로로디플루오로메탄의 요구량을 펌프로 주입한다.
Claims (6)
- 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트를 유기용매에 용해시킨 후 디-이소프로필 에테르를 가해 침전시킴을 특징으로 하는 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트의 디-이소프로필에테르 용매화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 유기용매는 할로겐화된 하이드로카본류와 에테르류에서 선택함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 할로겐화된 하이드로 카본은 클로로포름 또는 디클로로메탄을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 에테르는 테트라 하이드로 푸란 또는 디옥산을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 용매화합물은 약 10% 증량부의 용매화 물질(Solvating Substance)을 포함토록 함을 특징으로 하는 제조방법.
- 분무가스로 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로 디플루오로메탄을 사용하고 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트의 디-이소프로필 에테르 용매화합물을 에어로졸 흡입기나 카니스터에 포함시킴을 특징으로 하는 안정한 에어로졸의 제조방법.
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